技术领域本发明涉及一种嘧啶并饱和脂肪环二胺类化合物及其用途，属于药物化学和药物治疗学领域。
背景技术：
类风湿关节炎(Rheumatoidarthritis,RA)是一种系统性、异质性、慢性的自身免疫疾病，其主要临床表现为对称性的关节性炎症。该疾病影响着全球0.5％-1％的人群，且往往反复发作，累及全身，患者需要承受长期疾病的痛楚，因此RA也被人们认为是一种“不治之症”，“不死的癌症”，是难治性的风湿病。流行病学统计，RA疾病的发生跟患者的性别与年龄，种族，遗传易感性，致病原，激素，饮食，吸烟，社会经济等因素相关。另有资料表明，RA的发生率地域差异性很大，印度的发生率达5.3％-6.8％，而中国和日本发生率相对较低，仅为0.2％-0.3％。目前，RA患者在全球五大主要药品市场上(欧盟、美国、日本、中国、印度)的总人数超过700万，并且这一数字预计到2023年将突破850万。近20年来，对于RA治疗的目标发生了很大变化，现阶段的治疗方法有很多，但是这些治疗方案尚不能彻底治愈这种疾病。医者普遍认可，RA患者一经诊断就需要开始急性的治疗，根据疾病的进程逐渐加强治疗方案，以期得到临床症状的缓解。现行的治疗手段包括：药物治疗、外科手术、免疫净化、体育锻炼，其中以药物治疗最为重要。根据药物的性能，治疗RA的药物又可以分为三类，即非甾体抗炎药(Non-steroidalanti-inflammatorydrugs,NSAID)、改变病情抗风湿药(Diseasemodifyingantirheumaticdrug,DMARD)和糖皮质激素(Glucocorticoid,GC)。对于RA的治疗领域有两个里程碑式的事件，1980年甲氨蝶呤(MTX)的使用以及2000年第一次将TNF-α靶向生物治疗归入RA的治疗方案。生物制剂主要用于传统DMARDs疗效不佳的顽固性RA患者，患者使用1到2周之后病情就有改善，能够取得显著的临床疗效，控制炎症反应，减轻患者关节的损伤，提高生活质量，具有药效快，药力强的优点。不过，由于生物制剂是外源性蛋白，这类药物具有潜在的免疫原性等问题。此外，生物制剂的运输和贮存都需要严格的条件，所以生产成本很高，购买价格更高，无法大规模地在临床上使用。再者，生物制剂的治疗方式是全身给药，这一类的蛋白制剂往往都是大分子化合物，不能口服，只能静脉注射或者皮下注射，往往需要反复注射。因此，开发通过阻断细胞内活性信号转导的小分子，如激酶抑制剂，或许能够弥补生物制剂的不足。激酶抑制剂分子量比较小，容易合成，可以口服给药，患者服用方便灵活，提高了患者的生活质量。2016年，Janus激酶(JAK)抑制剂XeljanzXR(Tofacitinib，托法替尼)，它是FDA批准的首个每日一次的治疗RA的酪氨酸激酶抑制剂，或许拉开了RA治疗的第三个里程碑。蛋白激酶(ProteinKinase，PK)调控细胞的各种活动，包括细胞增殖，存活，凋亡，代谢，分化，信号转导以及一系列其他的细胞过程。不断有药理和病理的实验证明，PK是很有潜力的治疗靶点，可以作为很多疾病治疗的靶点，其中包括肿瘤，炎症疾病，神经性障碍，心血管疾病以及糖尿病并发症。随着人们对激酶信号网和疾病病理的进一步认识，通过设计小分子激酶抑制剂(Proteinkinasesinhibitors，PKi)，让它结合到激酶蛋白上的ATP口袋，抑制激酶的活性，使其介导的下游反应减弱或者中止，从而减缓或者停止疾病的进程。资料显示，受体酪氨酸激酶，干细胞受体c-Kit和血小板衍生生长因子受体(Platelet-derivedgrowthfactorreceptor-α,PDGFR-α)；非受体酪氨酸激酶，脾酪氨酸激酶(Spleentyrosinekinase,Syk)在RA疾病的发展过程中发挥着重要的作用。可以通过设计小分子抑制剂来阻断Syk的信号通路，可以阻断滑膜细胞的肿瘤样增殖；通过设计小分子抑制剂来阻断c-Kit和PDGFR-α的信号通路，可以诱导肥大细胞的凋亡，从而起到缓解RA疾病病程发展的作用。由于RA疾病的发病机制复杂，疾病的发展过程中涉及多细胞，多因子以及多条通路。通过多靶点激酶抑制剂的设计，同时抑制RA疾病进程中多个通路的信号转导，可能更有助于RA的治疗。同时抑制多个靶点的活性，比起抑制单个激酶的活性呈现更好的药效。所以，未来多靶点抑制剂的开发是治疗RA的一个新方向。
技术实现要素：
本发明的发明人设计并合成了一种结构新颖的嘧啶并饱和脂肪环二胺类化合物，其经过对Syk，c-Kit和PDGFR-α抑制活性的测试，测试结果表明：其对Syk，c-Kit和PDGFR-α有抑制活性(且部分化合物同时含有三个靶点的抑制活性)。在炎症相关的滑膜细胞和肥大细胞增殖活性抑制实验中，部分化合物也表现出较好的抑制活性，并且能有效地抑制相应细胞中炎症相关因子IL-6、MMP-3和TNF-α的分泌，显示出较好的抗类风湿性关节炎(Rheumatoidarthritis，RA)药效。为今后进一步设计研发多靶点抑制剂RA治疗药物奠定了结构基础。本发明一个目的在于，公开上述结构新颖的嘧啶并饱和脂肪环二胺类化合物。本发明所述的嘧啶并饱和脂肪环二胺类化合物，其为式I所示化合物、或其立体异构体或在药学上可接受的盐：式I中，R1为C1～C7链状或环状的烷基，由C1～C3烷氧基取代的C1～C7链状烷基，或取代苯基；A为由羧基(-COOH)或酯基(-COOR2)取代的5～6元的环烷基、芳环基或芳杂环基；X为CH2，O或S；其中，所述取代苯基的取代基选自：C1～C3烷基，C1～C3烷氧基或中一种或两种以上(含两种)，取代基个数为1～4；R2为C1～C3烷基；所述芳杂环基的杂原子选自：氮(N)，氧(O)或硫(S)中一种或两种以上(含两种)；曲线标记位为取代位(下同)。本发明另一个目的在于，提供一种药物组合物，所述的药物组合物包含式Ⅰ所示化合物、或其立体异构体或在药学上可接受的盐，及药学上可接受的载体和/或添加剂(如药学上可接受的稀释剂、粘合剂及填充剂等)。本发明还有一个目的在于，揭示上述嘧啶并饱和脂肪环二胺类化合物和药物组合物的一种用途，即：式Ⅰ所示化合物、或其立体异构体或在药学上可接受的盐和上述药物组合物在制备脾酪氨酸激酶(Syk)、干细胞受体c-Kit和/或血小板衍生生长因子受体(PDGFR-α)抑制剂中的应用；或者说，式Ⅰ所示化合物、或其立体异构体或在药学上可接受的盐和上述药物组合物在制备治疗类风湿性关节炎(RA)的药物中的应用。附图说明图1.为嘧啶并饱和脂肪环二胺类化合物(IC11和IC14)对RAFLS上清液中IL-6和MMP-3的抑制活性数据柱状图；其中，A—IL-6，B—MMP-3。图2.为嘧啶并饱和脂肪环二胺类化合物(IC11和IC15)对mBMMC上清液中TNF-α的抑制活性数据柱状图。具体实施方式在本发明一个优选的技术方案中，R1为C3～C7直链或支链烷基，由甲氧基或乙氧基取代的C3～C7直链或支链烷基，环己基，或取代苯基；其中，所述取代苯基的取代基选自：甲基，乙基，甲氧基或中一种，取代基个数为1～3。在进一步优选的技术方案中，R1为下列基团中一种：正戊基，正己基，正庚基，环己基，在本发明另一个优选技术方案中，A为羧基(-COOH)或甲酯基(-COOCH3)取代的苯基，噻吩基，呋喃基，环己基或吡啶基。在进一步优选的技术方案中，A为下列基团中一种：此外，本发明还提供一种制备式I所示化合物的方法，其合成策略及包括的步骤如下：IA的合成：式中，R1的含义与前文所述相同。1)将2-氧代环戊烷甲酸甲酯加入到厚壁的反应试管中作为溶剂，加入尿素，将试管放置于家用的微波炉中，450瓦微波间断照射10分钟，得到黄色的混合物溶液。该混合物通过硅胶柱层析分离，得到中间体6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-2,4-二醇(中间体II)。2)将中间体II溶解于苯膦酰二氯，于135℃反应过夜。反应结束后，将反应液缓慢导入到冰水混合物中，缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液中和多余的苯膦酰二氯，加入二氯甲烷分离萃取，有机层用饱和的食盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化，得到中间体2,4-二氯-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶(中间体III)。3)将中间体III溶解于二甲基亚砜，加入R1-胺和N，N-二异丙基乙胺，于60℃反应过夜。反应结束后加入水和乙酸乙酯分离萃取，有机层用饱和的食盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化，得到灰色固体2-氯-N-R1-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-胺(中间体IV)。4)将中间体IV放入微波反应器专用的厚壁试管中，加入溶剂N-甲基吡咯烷酮溶解，吡咯烷-2-基氨基甲酸叔丁酯和N,N-二异丙基乙胺，设置反应温度为140℃，80瓦，反应时间为1小时。反应结束后将反应液转移到茄型瓶中，直接加硅胶上样，经硅胶柱层析分离纯化，得到棕色固体2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-R1-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-胺(中间体V)。5)中间体V溶解于N,N-二甲基甲酰胺，加入对苯二甲酸单甲酯，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和N,N-二异丙基乙胺，反应2小时后，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和4-二甲氨基吡啶。于室温下反应24小时。反应结束后，往体系中加水和乙酸乙酯分离萃取，有机层用饱和的食盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化，得到白色固体4-((1-(4-R1-胺-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲酰)苯甲酸甲酯(IA)。IB的合成：式中，A和R1的含义与前文所述相同。1)将羧基-A-甲酸溶解于甲醇，缓慢滴加三乙胺，搅拌过夜。蒸干溶剂，得到白色的固体，将其溶解于二甲基亚砜，缓慢滴加溴苄，于100℃反应两小时。反应结束后，加入盐酸调节PH至3-5，加入乙酸乙酯分离萃取，有机层用饱和的食盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化，得到白色固体羧基-A-甲酸苄酯(中间体VI)。2)中间体V溶解于N，N-二甲基甲酰胺，加入中间体VI，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和N，N-二异丙基乙胺，反应2小时后，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和4-二甲氨基吡啶。于室温下反应24小时。反应结束后，往体系中加水和乙酸乙酯分离萃取，有机层用饱和的食盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化，得到白色固体((1-(4-R1-胺-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲酰)-A-甲酸苄酯(中间体VII)。3)将中间体VII溶解于甲醇中，加入质量分数为20％的钯炭，通入氢气，反应过夜。反应结束后，抽滤除去钯炭，滤液旋蒸得到白色固体((1-(4-R1-胺-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲酰)-A-甲酸(IB)。IC的合成：式中，R1和A的含义与前文所述相同。1)将2,4-二氯-5,7-二氢呋喃并嘧啶溶解于二甲基亚砜，加入R1-胺和N，N-二异丙基乙胺，于60℃反应过夜。反应结束后加入水和乙酸乙酯分离萃取，有机层用饱和的食盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化，得到灰色固体2-氯-N-R1-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-4-胺(中间体VIII)。2)将中间体VIII放入微波反应器专用的厚壁试管中，加入溶剂N-甲基吡咯烷酮，吡咯烷-2-基氨基甲酸叔丁酯和N,N-二异丙基乙胺，设置反应温度为140℃，80瓦，反应时间为1小时。反应结束后将反应液转移到茄型瓶中，直接加硅胶上样，经硅胶柱层析分离纯化，得到棕色固体2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-R1-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-4-胺(中间体IX)。3)中间体IX溶解于N，N-二甲基甲酰胺，加入中间体VI，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和N，N-二异丙基乙胺，反应2小时后，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和4-二甲氨基吡啶。于室温下反应24小时。反应结束后，往体系中加水和乙酸乙酯分离萃取，有机层用饱和的食盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化，得到白色固体4-((1-(4-R1-胺-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲酰)-A-甲酸苄酯(中间体X)。4)将中间体X溶解于甲醇中，加入质量分数为20％的钯炭，通入氢气，反应过夜。反应结束后，抽滤除去钯炭，滤液旋蒸得到白色固体((1-(4-R1-胺-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲酰)-A-甲酸(IC)。根据上述制备方法的教导，本领域普通技术人员无需创造性劳动，即可获得式IA-IC所包含的所有化合物。在以下的实施例中将进一步举例说明本发明。这些实施例仅用于说明本发明，但不以任何方式限制本发明的保护范围。实施例中的所有参数以及其余的说明，除另有说明外，都是以质量(克)为单位。实施例16,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-2,4-二醇(中间体II)的制备：将0.5毫升的2-氧代环戊烷甲酸甲酯加入到厚壁的反应试管中作为溶剂，加入0.5克的尿素，将试管放置于家用的微波炉中，450瓦微波间断照射10分钟，得到黄色的混合物溶液。该混合物通过硅胶柱层析分离，得到标题化合物，245毫克白色固体，收率为40％。1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.04(s,1H),10.73(s,1H),2.63(t,J＝7.6Hz,2H),2.47–2.37(m,2H),1.95(dt,J＝14.9,7.6Hz,2H)。实施例22,4-二氯-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶(中间体III)的制备：将1克的中间体II溶解于3毫升的苯膦酰二氯，于135℃反应过夜。反应结束后，将反应液缓慢导入到冰水混合物中，缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液中和多余的苯膦酰二氯，加入二氯甲烷分离萃取，有机层用饱和的食盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化，得到标题化合物，660毫克淡黄色固体，收率为53％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.09(t,J＝7.9Hz,2H),2.99(dd,J＝10.1,5.2Hz,2H),2.29–2.15(m,2H)。实施例32-氯-N-(3,4-二甲氧基苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-胺(中间体IV)的制备：将378毫克的中间体III溶解于5毫升的二甲基亚砜，加入306毫克的3,4-二甲氧基苯胺和661微升的N，N-二异丙基乙胺，于60℃反应过夜。反应结束后加入水和乙酸乙酯分离萃取，有机层用饱和的食盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化，得到标题化合物，428毫克灰色固体，收率为70％。1HNMR(400MHz,Acetone)δ8.18(s,1H),7.43(t,J＝3.1Hz,1H),7.21(dt,J＝8.7,3.1Hz,1H),6.91(d,J＝8.7Hz,1H),3.80(d,J＝2.9Hz,6H),2.80(dd,J＝15.7,8.1Hz,4H),2.17–2.07(m,2H)。实施例42-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-胺(中间体V)的制备：将306毫克的中间体IV放入微波反应器专用的厚壁试管中，加入1毫升的N-甲基吡咯烷酮溶解，加入242毫克的吡咯烷-2-基氨基甲酸叔丁酯和331微升的N,N-二异丙基乙胺，设置反应温度为140℃，80瓦，反应时间为1小时。反应结束后将反应液转移到茄型瓶中，直接加硅胶上样，经硅胶柱层析分离纯化，得到标题化合物，196毫克棕色固体，收率为55％。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.16(s,1H),7.67(d,J＝2.4Hz,1H),7.31(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),6.86(d,J＝8.8Hz,1H),3.71(t,J＝18.0Hz,6H),3.66–3.55(m,3H),3.49(dd,J＝18.4,13.5Hz,2H),2.67(dt,J＝15.4,7.4Hz,4H),2.08(dd,J＝12.2,5.7Hz,1H),2.01–1.92(m,2H),1.76(d,J＝5.6Hz,1H)。实施例54-((1-(4-((3,4-二甲氧基苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲酰)苯甲酸甲酯(IA-1)的制备：将178毫克的中间体V溶解于10毫升的N，N-二甲基甲酰胺中，加入90毫克的对苯二甲酸单甲酯，247毫克的2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和248微升的N，N-二异丙基乙胺，反应2小时后，加入96毫克1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和61毫克的4-二甲氨基吡啶。于室温下反应24小时。反应结束后，往体系中加水和乙酸乙酯分离萃取，有机层用饱和的食盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离(洗脱剂：乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物，200毫克白色固体，收率为77％。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.87(d,J＝6.3Hz,1H),8.21(s,1H),8.01(t,J＝5.3Hz,4H),7.74(s,1H),7.30(s,1H),6.85(d,J＝8.8Hz,1H),4.54(d,J＝5.4Hz,1H),3.88(s,3H),3.85–3.78(m,1H),3.74(s,3H),3.70(s,4H),3.52(d,J＝10.9Hz,2H),2.75–2.61(m,4H),2.24–2.17(m,1H),2.11–2.03(m,1H),2.00–1.93(m,2H)；HRMS(EI)m/zcalcdC28H31N5O5(M+)517.2325,found517.2327。实施例64-((1-(4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲酰)苯甲酸甲酯(IA-2)的制备：除了将3,4-二甲氧基苯胺换成3,4,5-三甲氧基苯胺，其余所需的原料、试剂和制备方法同实施例3-5，得到标题化合物，126毫克白色固体，收率为41％。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.80(d,J＝6.1Hz,1H),8.06(s,1H),8.03(d,J＝8.5Hz,2H),7.97(d,J＝8.5Hz,2H),7.34(s,2H),4.51(s,1H),3.88(d,J＝4.7Hz,4H),3.75(s,7H),3.60(s,3H),3.57–3.48(m,2H),2.69(d,J＝22.7Hz,4H),2.22(s,2H),2.00(s,2H)；HRMS(EI)m/zcalcdC29H33N5O6(M+)547.2431,found547.2430。实施例74-((苄氧基)羰基)苯甲酸(中间体Ⅵ)的制备：1.6克对二苯甲酸溶解于50毫升的甲醇中，缓慢滴加1.4毫升的三乙胺，搅拌过夜。蒸干溶剂，得到白色的固体，将其溶解于30毫升的二甲基亚砜中，缓慢滴加1.2毫升的溴苄，于100℃反应两小时。反应结束后，加入盐酸调节PH至3-5，加入乙酸乙酯分离萃取，有机层用饱和的食盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化，得到标题化合物，1.3克白色固体，收率为49％。1HNMR(400MHz,Acetone)δ8.22–8.12(m,4H),7.53(d,J＝7.2Hz,2H),7.39(ddd,J＝21.3,14.3,6.9Hz,3H),5.42(s,2H)。实施例84-((1-(4-((3,4-二甲氧基苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲酰)苯甲酸苄酯(中间体Ⅶ)的制备：除了将对苯二甲酸单甲酯换成中间体Ⅵ，其余所需的原料、试剂和制备方法同实施例5，得到标题化合物，132毫克白色固体，直接投下一步反应，收率为43％。实施例94-((1-(4-((3,4-二甲氧基苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲酰)苯甲酸(IB-1)的制备：将中间体Ⅶ将其溶解于甲醇中，加入质量分数为20％的钯炭，通入氢气，反应过夜。反应结束后，抽滤除去钯炭，滤液旋蒸得到标题化合物，45毫克白色固体，收率为35％。1HNMR(400MHz,DMSO)δ13.30–13.05(m,1H),8.75(d,J＝6.9Hz,1H),8.17(s,1H),7.97(dd,J＝22.9,8.4Hz,4H),7.72(s,1H),7.27(s,1H),6.86(d,J＝8.8Hz,1H),4.59–4.49(m,1H),3.82(s,1H),3.72(d,J＝15.9Hz,6H),3.58–3.45(m,2H),3.17(d,J＝4.6Hz,1H),2.68(dt,J＝15.0,7.2Hz,4H),2.24–2.18(m,1H),2.08–2.02(m,1H),1.98(dd,J＝15.0,7.4Hz,2H)；HRMS(EI)m/zcalcdC27H29N5O5(M+)503.2169,found503.2170.实施例103-((1-(4-((3,4-二甲氧基苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲酰)苯甲酸(IB-2)的制备：除了将对二苯甲酸换成间二苯甲酸，其余所需的原料、试剂和制备方法同实施例7-9，得到标题化合物，30毫克白色固体，收率为27％。1HNMR(400MHz,DMSO)δ13.20(s,1H),8.84(d,J＝6.2Hz,1H),8.43(s,1H),8.09(t,J＝8.8Hz,2H),7.65(s,1H),7.60(t,J＝7.7Hz,1H),7.29(s,1H),6.90(s,1H),4.57(s,1H),3.84(s,1H),3.73(d,J＝12.7Hz,6H),3.56(s,2H),3.40(s,1H),2.70(d,J＝23.4Hz,4H),2.23(s,1H),2.02(s,3H)；HRMS(ESI)m/zcalcdC27H30N5O5[M+H]+504.2247,found504.2244.。实施例112-((1-(4-((3,4-二甲氧基苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲酰)苯甲酸(IB-3)的制备：除了将对二苯甲酸换成邻二苯甲酸，其余所需的原料、试剂和制备方法同实施例7-9，得到标题化合物，32毫克白色固体，收率为28％。1HNMR(400MHz,DMSO)δ13.13–12.58(m,1H),8.57(d,J＝6.7Hz,1H),8.51–8.28(m,1H),7.79(d,J＝7.6Hz,1H),7.67(d,J＝23.0Hz,1H),7.57(t,J＝7.4Hz,1H),7.50(q,J＝7.2Hz,1H),7.39(d,J＝7.4Hz,1H),7.28(s,1H),6.88(d,J＝8.8Hz,1H),4.47(d,J＝5.0Hz,1H),3.84–3.65(m,7H),3.58(s,2H),3.51(s,1H),2.77–2.65(m,4H),2.16(dd,J＝12.5,6.1Hz,1H),2.08–1.93(m,3H)；HRMS(ESI)m/zcalcdC27H30N5O5[M+H]+504.2247,found504.2244.实施例125-((1-(4-((3,4-二甲氧基苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲酰)噻吩-2-羧酸(IB-4)的制备：除了将对二苯甲酸换成2,5-噻吩二羧酸，其余所需的原料、试剂和制备方法同实施例7-9，得到标题化合物，25毫克白色固体，收率为23％。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.79(d,J＝6.1Hz,1H),8.21(d,J＝9.9Hz,1H),7.82(d,J＝3.6Hz,1H),7.72(s,1H),7.50(s,1H),7.31(s,1H),6.86(d,J＝8.8Hz,1H),4.48(d,J＝5.5Hz,1H),3.72(d,J＝13.0Hz,7H),3.50(dd,J＝11.3,5.1Hz,3H),2.68(dt,J＝15.3,7.3Hz,4H),2.24–2.15(m,1H),2.10–2.02(m,1H),2.02–1.93(m,2H)；HRMS(ESI)m/zcalcdC25H28N5O5S[M+H]+510.1811,found510.1811。实施例135-((1-(4-((3,4-二甲氧基苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲酰)呋喃-2-羧酸(IB-5)的制备：除了将对二苯甲酸换成2,5-呋喃二羧酸，其余所需的原料、试剂和制备方法同实施例7-9，得到标题化合物，17毫克白色固体，收率为24％。1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.43(s,1H),7.22(d,J＝8.1Hz,1H),7.08(d,J＝3.3Hz,1H),6.94(d,J＝8.8Hz,2H),4.64(s,1H),3.91(s,1H),3.82(d,J＝4.5Hz,7H),3.75–3.60(m,2H),2.95(t,J＝7.5Hz,2H),2.80(s,2H),2.39(s,1H),2.28–2.14(m,3H)；HRMS(ESI)m/zcalcdC25H28N5O6[M+H]+494.2040,found494.2043。实施例14(1r,4r)-4-((1-(4-((3,4-二甲氧基苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲酰)环己烷羧酸(IB-6)的制备：除了将对二苯甲酸换成反式-1,4-环己二羧酸，其余所需的原料、试剂和制备方法同实施例7-9，得到标题化合物，30毫克白色固体，收率为34％。1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.04(s,1H),8.18(s,1H),8.00(d,J＝6.6Hz,1H),7.72(s,1H),7.25(s,1H),6.86(d,J＝8.7Hz,1H),4.25(d,J＝5.1Hz,1H),4.10(dd,J＝10.3,5.1Hz,1H),3.72(d,J＝9.7Hz,6H),3.57(s,1H),3.50(s,1H),3.28(s,1H),2.78–2.59(m,4H),2.22–2.03(m,3H),2.02–1.86(m,4H),1.81(dd,J＝16.3,11.0Hz,1H),1.71(d,J＝11.3Hz,2H),1.45–1.25(m,4H)；HRMS(ESI)m/zcalcdC27H36N5O5[M+H]+510.2716,found510.2747。实施例156-((1-(4-((3,4-二甲氧基苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲酰)吡啶羧酸(化合物IB-7)的制备：除了将对二苯甲酸换成吡啶-2,6-二甲酸，其余所需的原料、试剂和制备方法同实施例7-9，得到标题化合物，28毫克白色固体，收率为26％。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.22(s,1H),8.40–8.14(m,4H),7.68(s,1H),7.31(s,1H),6.87(s,1H),4.61(s,1H),4.12(s,1H),3.89(s,1H),3.72(d,J＝12.7Hz,6H),3.59(s,1H),3.54–3.48(m,1H),2.67(d,J＝8.1Hz,4H),2.29(s,1H),2.09(s,1H),1.98(s,2H)；HRMS(ESI)m/zcalcdC26H29N6O5[M+H]+505.2199,found505.2195。实施例165-((1-(4-((3,4-二甲氧基苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲酰)吡啶羧酸(化合物IB-8)的制备：除了将对二苯甲酸换成吡啶-3,5-二甲酸，其余所需的原料、试剂和制备方法同实施例7-9，得到标题化合物，29毫克白色固体，收率为27％。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.13(d,J＝8.6Hz,2H),8.98(d,J＝6.4Hz,1H),8.66(s,1H),8.17(s,1H),7.71(s,1H),7.30(s,1H),6.86(d,J＝8.8Hz,1H),4.56(d,J＝5.4Hz,1H),3.82(s,1H),3.72(d,J＝17.5Hz,6H),3.69–3.63(m,1H),3.62–3.48(m,2H),2.77–2.59(m,4H),2.23(dd,J＝12.8,6.5Hz,1H),2.01(ddd,J＝21.9,13.4,6.7Hz,3H)；HRMS(ESI)m/zcalcdC26H29N6O5[M+H]+505.2199,found505.2198。实施例176-((1-(4-((3,4-二甲氧基苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲酰)烟酸(IB-9)的制备：除了将对二苯甲酸换成2,5-二吡啶羧酸，其余所需的原料、试剂和制备方法同实施例7-9，得到标题化合物，25毫克白色固体，收率为24％。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.13(s,1H),8.94(d,J＝6.2Hz,1H),8.34(d,J＝6.8Hz,1H),8.19(s,1H),8.08(d,J＝7.9Hz,1H),7.72(s,1H),7.30(s,1H),6.86(d,J＝8.7Hz,1H),4.56(d,J＝5.5Hz,1H),3.83(s,1H),3.73(d,J＝17.9Hz,7H),3.55(s,2H),2.67(dd,J＝16.8,8.7Hz,4H),2.23(s,1H),2.04(d,J＝4.9Hz,1H),1.98(d,J＝6.6Hz,2H)；HRMS(ESI)m/zcalcdC26H29N6O5[M+H]+505.2199,found505.2233。实施例185-((1-(4-((3,4-二甲氧基苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲酰)烟酸(IB-10)的制备：除了将对二苯甲酸换成2,5-二吡啶羧酸，其余所需的原料、试剂和制备方法同实施例7-9，得到标题化合物，24毫克白色固体，收率为23％。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.08(s,1H),8.99(d,J＝7.1Hz,1H),8.42(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),8.18(s,1H),8.12(d,J＝8.1Hz,1H),7.70(s,1H),7.28(s,1H),6.85(d,J＝8.8Hz,1H),4.57(dd,J＝12.7,6.3Hz,1H),3.82(s,1H),3.72(dd,J＝14.2,7.9Hz,7H),3.58–3.49(m,2H),2.68(dt,J＝15.5,7.3Hz,4H),2.27–2.10(m,2H),1.98(dd,J＝14.8,7.1Hz,2H)；HRMS(ESI)m/zcalcdC26H29N6O5[M+H]+505.2199,found505.2231。实施例194-((1-(4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲酰)苯甲酸(IB-11)的制备：除了将3,4-二甲氧基苯胺换成3,4,5-三甲氧基苯胺，其余所需的原料、试剂和制备方法同实施例3-4，7-9，得到标题化合物，41毫克白色固体，收率为33％。1HNMR(400MHz,DMSO)δ13.32–13.02(m,1H),8.73(d,J＝5.1Hz,1H),8.20(s,1H),8.00(d,J＝8.2Hz,2H),7.92(d,J＝8.2Hz,2H),7.39(d,J＝14.0Hz,2H),4.52(d,J＝5.6Hz,1H),4.11(s,2H),3.86(s,1H),3.76(s,6H),3.60(s,3H),3.55–3.49(m,1H),2.69(dt,J＝15.1,7.3Hz,4H),2.25–2.15(m,1H),2.07(s,1H),2.03–1.92(m,2H)；HRMS(ESI)m/zcalcdC28H32N5O6[M+H]+534.2353,found534.2353。实施例203-((1-(4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲酰)苯甲酸(IB-12)的制备：除了将3,4-二甲氧基苯胺换成3,4,5-三甲氧基苯胺，对二苯甲酸换成间二苯甲酸，其余所需的原料、试剂和制备方法同实施例3-4，7-9，得到标题化合物，38毫克白色固体，收率为31％。1HNMR(400MHz,MeOD)δ8.32(s,1H),8.03(d,J＝7.6Hz,1H),7.84(d,J＝7.8Hz,1H),7.40(t,J＝7.7Hz,1H),7.14(s,2H),4.60–4.51(m,1H),3.91(d,J＝3.4Hz,1H),3.73(s,7H),3.67–3.56(m,4H),3.52(dd,J＝11.5,5.1Hz,1H),2.73(dt,J＝14.3,7.4Hz,4H),2.28(dd,J＝12.5,6.4Hz,1H),2.17–1.98(m,3H)；HRMS(ESI)m/zcalcdC28H32N5O6[M+H]+534.2353,found534.2357。实施例212-((1-(4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲酰)苯甲酸(IB-13)的制备：除了将3,4-二甲氧基苯胺换成3,4,5-三甲氧基苯胺，对二苯甲酸换成邻二苯甲酸，其余所需的原料、试剂和制备方法同实施例3-4，7-9，得到标题化合物，40毫克白色固体，收率为33％。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.18(s,1H),7.75(d,J＝7.0Hz,1H),7.47(d,J＝7.1Hz,2H),7.41(d,J＝6.8Hz,1H),7.37(s,2H),4.44(s,1H),3.76(s,7H),3.70–3.48(m,6H),2.69(dt,J＝15.7,7.3Hz,4H),2.16(s,1H),2.03–1.93(m,3H)；HRMS(ESI)m/zcalcdC28H32N5O6[M+H]+534.2353,found534.2390。实施例225-((1-(4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲酰)噻吩-2-羧酸(IB-14)的制备：除了将3,4-二甲氧基苯胺换成3,4,5-三甲氧基苯胺，对二苯甲酸换成2,5-噻吩二羧酸，其余所需的原料、试剂和制备方法同实施例3-4，7-9，得到标题化合物，32毫克白色固体，收率为25％。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.62(d,J＝5.8Hz,1H),8.21(s,1H),7.72(d,J＝3.5Hz,1H),7.38(d,J＝9.2Hz,3H),4.46(d,J＝6.4Hz,1H),3.75(s,8H),3.60(s,3H),3.52(s,2H),2.69(dt,J＝22.6,7.3Hz,4H),2.24–2.16(m,1H),1.99(dd,J＝19.5,12.1Hz,3H)；HRMS(ESI)m/zcalcdC26H30N5O6S[M+H]+540.1917,found540.1913。实施例235-((1-(4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲酰)呋喃-2-羧酸(IB-15)的制备：除了将3,4-二甲氧基苯胺换成3,4,5-三甲氧基苯胺，对二苯甲酸换成2,5-呋喃二羧酸，其余所需的原料、试剂和制备方法同实施例3-4，7-9，得到标题化合物，30毫克白色固体，收率为24％。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.55(s,1H),8.20(s,1H),7.36(s,2H),7.16(d,J＝3.3Hz,1H),6.94(s,1H),4.47(d,J＝5.9Hz,1H),3.69(d,J＝52.0Hz,8H),3.60(s,3H),3.52(s,2H),2.69(dt,J＝21.8,7.3Hz,4H),2.22–2.13(m,1H),2.06(s,1H),2.01–1.92(m,2H)；HRMS(ESI)m/zcalcdC26H30N5O7[M+H]+524.2145,found524.2151。实施例24(1r,4r)-4-((1-(4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲酰)环己烷羧酸(IB-16)的制备：除了将3,4-二甲氧基苯胺换成3,4,5-三甲氧基苯胺，对二苯甲酸换成反式-1,4-环己二羧酸，其余所需的原料、试剂和制备方法同实施例3-4，7-9，得到标题化合物，40毫克白色固体，收率为34％。1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.03(s,1H),8.23(s,1H),8.00(d,J＝6.6Hz,1H),7.34(s,2H),4.24(d,J＝4.9Hz,1H),3.75(s,6H),3.61(s,4H),3.51(s,1H),3.32–3.25(m,2H),2.71(dd,J＝15.8,8.2Hz,4H),2.01(dddd,J＝37.9,26.6,18.4,9.3Hz,8H),1.71(d,J＝12.7Hz,2H),1.44–1.27(m,4H)；HRMS(ESI)m/zcalcdC28H38N5O6[M+H]+540.2822,found540.2863。实施例256-((1-(4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲酰)吡啶羧酸(化合物IB-17)的制备：除了将3,4-二甲氧基苯胺换成3,4,5-三甲氧基苯胺，对二苯甲酸换成吡啶-2,6-二甲酸，其余所需的原料、试剂和制备方法同实施例3-4，7-9，得到标题化合物，31毫克白色固体，收率为28％。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.24(s,1H),8.25(d,J＝21.3Hz,4H),7.36(s,2H),4.60(s,1H),4.13(s,3H),3.93(s,1H),3.75(s,6H),3.60(s,3H),2.70(d,J＝18.0Hz,4H),2.30(s,1H),2.11(s,1H),1.98(s,2H)；HRMS(ESI)m/zcalcdC27H31N6O6[M+H]+535.2305,found535.2338。实施例265-((1-(4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲酰)吡啶羧酸(化合物IB-18)的制备：除了将3,4-二甲氧基苯胺换成3,4,5-三甲氧基苯胺，对二苯甲酸换成吡啶-3,5-二甲酸，其余所需的原料、试剂和制备方法同实施例3-4，7-9，得到标题化合物，30毫克白色固体，收率为27％。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.15(s,1H),9.09(s,1H),8.97(d,J＝6.3Hz,1H),8.66(s,1H),8.20(s,1H),7.37(s,2H),4.54(dd,J＝11.4,5.8Hz,1H),3.87(s,1H),3.76(s,7H),3.60(s,3H),3.58(s,2H),2.69(dt,J＝15.2,7.3Hz,4H),2.23(dd,J＝12.6,6.3Hz,1H),2.07(dd,J＝12.3,6.5Hz,1H),2.03–1.93(m,2H)；HRMS(ESI)m/zcalcdC27H31N6O6[M+H]+535.2305,found535.2305。实施例276-((1-(4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲酰)烟酸(IB-19)的制备：除了将3,4-二甲氧基苯胺换成3,4,5-三甲氧基苯胺，对二苯甲酸换成2,5-二吡啶羧酸，其余所需的原料、试剂和制备方法同实施例3-4，7-9，得到标题化合物，27毫克白色固体，收率为25％。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.11(s,1H),8.94(d,J＝6.0Hz,1H),8.35(d,J＝7.9Hz,1H),8.20(s,1H),8.09(d,J＝8.1Hz,1H),7.36(s,2H),4.54(s,1H),4.11(s,1H),3.76(s,8H),3.60(s,4H),2.69(dd,J＝12.6,7.6Hz,4H),2.23(s,1H),2.11–1.89(m,3H)；HRMS(ESI)m/zcalcdC27H31N6O6[M+H]+535.2305,found535.2337。实施例285-((1-(4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲酰)烟酸(IB-20)的制备：除了将3,4-二甲氧基苯胺换成3,4,5-三甲氧基苯胺，对二苯甲酸换成2,5-二吡啶羧酸，其余所需的原料、试剂和制备方法同实施例3-4，7-9，得到标题化合物，25毫克白色固体，收率为23％。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.05(d,J＝10.6Hz,1H),8.98(d,J＝6.8Hz,1H),8.41(d,J＝8.2Hz,1H),8.19(s,1H),8.10(d,J＝8.1Hz,1H),7.35(s,2H),4.60–4.48(m,1H),3.88(d,J＝15.4Hz,1H),3.74(s,7H),3.59(s,3H),3.57–3.49(m,2H),2.69(dt,J＝15.0,7.3Hz,4H),2.23–2.14(m,2H),2.02–1.92(m,2H)；HRMS(ESI)m/zcalcdC27H31N6O6[M+H]+535.2305,found535.2340。实施例292-氯-N-(3,4-二甲氧基苯基)-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-4-胺(中间体VIII)的制备：除了将中间体III换成商业化试剂2,4-二氯-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶，其余所需的原料、试剂和制备方法同实施例3，得到标题化合物，178毫克灰色固体，收率为65％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.90–6.81(m,3H),4.88(s,2H),4.42(s,2H),3.92(s,3H),3.89(s,3H)。实施例302-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-4-胺(中间体IX)的制备：除了将中间体IV换成中间体VIII，其余所需的原料、试剂和制备方法同实施例4，得到标题化合物，140毫克棕色固体，收率为49％。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.53(s,1H),7.41–7.34(m,1H),7.30(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.91(t,J＝7.6Hz,1H),4.24(q,J＝7.0Hz,2H),3.72(t,J＝11.1Hz,6H),2.71(dd,J＝14.2,7.1Hz,4H),2.08–1.96(m,2H),1.27(dd,J＝9.0,5.2Hz,3H)。实施例314-((1-(4-((3,4-二甲氧基苯基)氨基)-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-3-基)甲酰)苯甲酸苄酯(中间体X)的制备：除了将对苯二甲酸单甲酯换成中间体Ⅵ，其余所需的原料、试剂和制备方法同实施例5，得到标题化合物，132毫克白色固体，直接投下一步反应，收率为43％。实施例324-((1-(4-((3,4-二甲氧基苯基)氨基)-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-3-基)甲酰)苯甲酸(IC-1)的制备：除了将中间体Ⅶ换成中间体X之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例9，得到标题化合物，35毫克白色固体，收率是24％。1HNMR(400MHz,DMSO)δ13.21(s,1H),8.76(d,J＝5.0Hz,1H),8.58(s,1H),7.97(dd,J＝22.6,8.1Hz,4H),7.65(s,1H),7.21(s,1H),6.88(d,J＝8.8Hz,1H),4.89(s,2H),4.69(s,2H),4.55(d,J＝6.0Hz,1H),4.10(s,1H),3.84(d,J＝31.4Hz,1H),3.73(d,J＝15.5Hz,6H),3.55(s,2H),2.23(d,J＝6.1Hz,1H),2.05(d,J＝6.2Hz,1H)；HRMS(ESI)m/zcalcdC26H28N5O6[M+H]+506.2040,found506.2042。实施例335-((1-(4-((3,4-二甲氧基苯基)氨基)-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-3-基)甲酰)噻吩-2-羧酸(IC-2)的制备：除了将对二苯甲酸换成2,5-噻吩二羧酸，其余所需的原料、试剂和制备方法同实施例7，29-32，得到标题化合物，27毫克白色固体，收率为25％。1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.69(d,J＝3.4Hz,1H),7.61(d,J＝11.7Hz,2H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),6.93(d,J＝8.9Hz,1H),4.94(s,2H),4.82(s,2H),4.72–4.60(m,1H),4.01(s,1H),3.87(t,J＝16.1Hz,6H),3.76–3.56(m,3H),2.44–2.34(m,1H),2.22–2.13(m,1H)；HRMS(ESI)m/zcalcdC24H26N5O6S[M+H]+512.1604,found512.1605。实施例346-((1-(4-((3,4-二甲氧基苯基)氨基)-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-3-基)甲酰)烟酸(IC-3)的制备：除了将对二苯甲酸换成2,5-二吡啶羧酸之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例7，29-32，得标题化合物，23毫克白色固体，收率是20％。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.15(s,1H),8.94(s,1H),8.59(s,1H),8.42(s,1H),8.09(s,1H),7.62(s,1H),7.21(s,1H),6.89(s,1H),4.89(s,2H),4.68(s,2H),4.51(s,1H),4.37(s,1H),3.71(s,6H),3.41(d,J＝20.6Hz,2H),2.87(d,J＝64.1Hz,1H),2.20(s,1H),1.99(s,1H)；HRMS(ESI)m/zcalcdC25H27N6O6[M+H]+507.1992,found507.1992。实施例354-((1-(4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-3-基)甲酰)苯甲酸(IC-4)的制备：除了将3,4-二甲氧基苯胺换成3,4,5-三甲氧基苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例7，29-32，得标题化合物，35毫克白色固体，收率是24％。1HNMR(400MHz,MeOD)δ8.11(d,J＝8.2Hz,2H),7.91(d,J＝8.2Hz,2H),7.27(s,2H),5.00(s,2H),4.82(s,2H),4.73–4.67(m,1H),4.07(s,1H),3.86(s,6H),3.76(d,J＝5.7Hz,4H),3.68–3.60(m,1H),2.40(dd,J＝13.1,6.5Hz,1H),2.20(dd,J＝12.9,6.3Hz,1H)；HRMS(ESI)m/zcalcdC27H30N5O7[M+H]+536.2145,found536.2147。实施例365-((1-(4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-3-基)甲酰)噻吩-2-羧酸(IC-5)的制备：除了将3,4-二甲氧基苯胺换成3,4,5-三甲氧基苯胺，对二苯甲酸换成2,5-噻吩二羧酸之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施7，29-32，得标题化合物，32毫克白色固体，收率是22％。1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.66(d,J＝3.8Hz,1H),7.56(d,J＝3.8Hz,1H),7.27(s,2H),4.99(s,2H),4.81(s,2H),4.69–4.60(m,1H),4.04(s,1H),3.85(s,7H),3.75(s,3H),3.68(s,1H),3.59(dd,J＝11.1,5.6Hz,1H),2.37(dd,J＝12.7,6.4Hz,1H),2.22–2.12(m,1H)；HRMS(ESI)m/zcalcdC25H28N5O7S[M+H]+542.1709,found542.1709。实施例376-((1-(4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-3-基)甲酰)烟酸(IC-6)的制备：除了将3,4-二甲氧基苯胺换成3,4,5-三甲氧基苯胺，对二苯甲酸换成2,5-二吡啶羧酸之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例7，29-32，得标题化合物，31毫克白色固体，收率是22％。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.95(s,1H),8.59(d,J＝14.8Hz,2H),8.43(s,1H),8.10(s,1H),7.28(s,2H),4.92(s,2H),4.70(s,2H),4.50(s,1H),3.75(d,J＝7.8Hz,7H),3.60(s,5H),3.48–3.40(m,1H),2.20(s,1H),2.02(s,1H)；HRMS(ESI)m/zcalcdC26H29N6O7[M+H]+537.2098,found537.2101。实施例386-((1-(4-((4-甲氧基苯基)氨基)-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-3-基)甲酰)烟酸(IC-7)的制备：除了将3,4-二甲氧基苯胺换成对甲氧基苯胺，对二苯甲酸换成2,5-二吡啶羧酸之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例7，29-32，得标题化合物，19毫克白色固体，收率是28％。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.00(s,1H),8.62(d,J＝32.9Hz,2H),8.40(d,J＝32.9Hz,1H),8.10(s,1H),7.69(s,2H),6.88(d,J＝7.7Hz,2H),4.86(s,2H),4.67(s,2H),4.53(s,1H),3.72(s,4H),3.58(s,1H),3.55(s,2H),2.18(s,1H),1.99(s,1H)；HRMS(ESI)m/zcalcdC24H25N6O5[M+H]+477.1886,found477.1887。实施例396-((1-(4-(对-甲苯基氨基)-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酰基)烟酸(IC-8)的制备：除了将3,4-二甲氧基苯胺换成对甲苯胺，对二苯甲酸换成2,5-二吡啶羧酸之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例7，29-32，得标题化合物，18毫克白色固体，收率是28％。1HNMR(400MHz,MeOD)δ8.97(s,1H),8.43(s,1H),8.21(s,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,2H),7.11(d,J＝8.0Hz,2H),4.91(s,2H),4.76(s,2H),4.67(s,1H),3.90(s,1H),3.74(s,1H),3.63(s,2H),2.34(s,1H),2.29(s,3H),2.15(s,1H)；HRMS(ESI)m/zcalcdC24H25N6O4[M+H]+461.1937,found461.1940。实施例406-((1-(4-((4-乙基苯基)氨基)-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酰基)烟酸(IC-9)的制备：除了将3,4-二甲氧基苯胺换成对乙基苯胺，对二苯甲酸换成2,5-二吡啶羧酸之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例7，29-32，得标题化合物，19毫克白色固体，收率是30％。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.26(s,1H),8.94(s,1H),8.68(s,1H),8.50–8.29(m,1H),8.16–7.97(m,1H),7.71(s,2H),7.13(d,J＝7.8Hz,2H),4.89(s,2H),4.68(s,2H),4.59(s,1H),3.79(s,1H),3.57(s,3H),2.55(d,J＝6.1Hz,2H),2.22(s,1H),2.05(s,1H),1.16(dd,J＝8.6,5.8Hz,3H)；HRMS(ESI)m/zcalcdC25H27N6O4[M+H]+475.2094,found475.2094。实施例416-((1-(4-((3,4-二甲基苯基)氨基)-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酰基)烟酸(IC-10)的制备：除了将3,4-二甲氧基苯胺换成3,4-二甲基苯胺，对二苯甲酸换成2,5-二吡啶羧酸之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例7，29-32，得标题化合物，17毫克灰白色固体，收率是25％。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.96(s,1H),8.60(d,J＝18.9Hz,2H),8.39(d,J＝24.9Hz,1H),8.09(d,J＝8.2Hz,1H),7.66(s,1H),7.50(s,1H),7.04(s,1H),4.88(s,2H),4.68(s,2H),4.52(s,1H),3.77(s,1H),3.57(s,3H),2.28–2.11(m,7H),1.99(s,1H)；HRMS(ESI)m/zcalcdC25H27N6O4[M+H]+475.2094,found475.2094。实施例426-((1-(4-((3,5-二甲氧基苯基)氨基)-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酰基)烟酸(IC-11)的制备：除了将3,4-二甲氧基苯胺换成3,5-二甲氧基苯胺，对二苯甲酸换成2,5-二吡啶羧酸之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例7，29-32，得标题化合物，17毫克白色固体，收率21％。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.96(s,1H),8.89(s,1H),8.68(s,1H),8.24(d,J＝7.5Hz,1H),7.98(s,1H),7.19(s,2H),6.12(s,1H),4.90(d,J＝25.4Hz,2H),4.71(s,2H),4.56(s,1H),3.74(d,J＝18.9Hz,8H),3.57(s,2H),2.24(s,1H),2.07(s,1H)；HRMS(ESI)m/zcalcdC25H27N6O4[M+H]+507.1992,found507.1997。实施例436-((1-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)氨基)-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酰基)烟酸(IC-12)的制备：除了将3,4-二甲氧基苯胺换成6-氨基-1,4-苯并二氧杂环，对二苯甲酸换成2,5-二吡啶羧酸之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例7，29-32，得标题化合物，21毫克白色固体，收率30％。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.94(s,1H),8.88(s,1H),8.59(s,1H),8.23(d,J＝7.3Hz,1H),7.97(d,J＝8.1Hz,1H),7.61–7.47(m,1H),7.15(d,J＝8.8Hz,1H),6.77(d,J＝8.6Hz,1H),4.87(s,2H),4.68(s,2H),4.58(s,1H),4.20(d,J＝6.5Hz,4H),3.73(d,J＝32.8Hz,2H),3.54(s,2H),2.25(s,1H),2.04(s,1H)；HRMS(ESI)m/zcalcdC25H25N6O4[M+H]+505.1836,found505.1839。实施例446-((1-(4-(环己基氨基)-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酰基)烟酸(IC-13)的制备：除了将3,4-二甲氧基苯胺换成环己胺，对二苯甲酸换成2,5-二吡啶羧酸之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例7，29-32，得到标题化合物，19毫克固体，收率是29％。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.24(s,1H),8.93(s,1H),8.65–8.36(m,1H),8.08(d,J＝10.4Hz,1H),6.58(t,J＝11.2Hz,1H),4.76(s,2H),4.59(s,2H),4.56–4.44(m,1H),3.86(s,1H),3.74(s,1H),3.55(d,J＝20.0Hz,2H),3.47(d,J＝13.6Hz,1H),2.19(s,1H),1.96(s,1H),1.90(s,3H),1.70(s,3H),1.59(d,J＝11.7Hz,2H),1.18–1.05(m,2H)；HRMS(ESI)m/zcalcdC23H29N6O4[M+H]+453.2250,found453.2252。实施例456-((1-(4-(己基氨基)-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酰基)烟酸(IC-14)的制备：除了将3,4-二甲氧基苯胺换成己胺，对二苯甲酸换成2,5-二吡啶羧酸之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例7，29-32，得到标题化合物，18毫克白色固体，收率是25％。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.91(s,1H),8.86(d,J＝6.4Hz,1H),8.23(d,J＝7.7Hz,1H),7.97(d,J＝8.1Hz,1H),6.86(s,1H),4.76(s,2H),4.61(s,2H),4.53(d,J＝6.3Hz,1H),3.76(s,1H),3.62(s,1H),3.50(s,1H),3.47–3.42(m,1H),3.32–3.25(m,2H),2.18(dd,J＝11.3,7.1Hz,1H),2.01(dd,J＝11.2,5.6Hz,1H),1.53(s,2H),1.30(d,J＝26.1Hz,6H),0.84(d,J＝6.6Hz,3H)；HRMS(ESI)m/zcalcdC23H31N6O4[M+H]+455.2407,found455.2406。实施例466-((1-(4-(戊基氨基)-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酰基)烟酸(IC-15)的制备：除了将3,4-二甲氧基苯胺换成戊胺，对二苯甲酸换成2,5-二吡啶羧酸之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例7，29-32，得到标题化合物，20毫克固体，收率是29％。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.04(s,1H),8.92(d,J＝6.2Hz,1H),8.31(d,J＝8.0Hz,1H),8.05(d,J＝8.1Hz,1H),6.83(d,J＝5.2Hz,1H),4.76(s,2H),4.61(s,2H),4.54(d,J＝5.2Hz,1H),3.77(s,1H),3.62(s,1H),3.46(dd,J＝11.4,4.5Hz,2H),3.33(s,2H),2.21(dd,J＝13.0,7.0Hz,1H),2.05–1.99(m,1H),1.54(d,J＝6.5Hz,2H),1.28(d,J＝13.2Hz,4H),0.86(s,3H)；HRMS(ESI)m/zcalcdC22H29N6O4[M+H]+441.2250,found441.2248。实施例476-((1-(4-(庚基氨基)-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酰基)烟酸(IC-16)的制备：除了将3,4-二甲氧基苯胺换成庚胺，对二苯甲酸换成2,5-二吡啶羧酸之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例7，29-32，得到标题化合物，20毫克固体，收率是31％。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.05(s,1H),8.93(d,J＝6.6Hz,1H),8.33(d,J＝7.5Hz,1H),8.06(d,J＝8.1Hz,1H),6.84(s,1H),4.76(s,2H),4.61(s,2H),4.54(d,J＝6.5Hz,1H),3.87(d,J＝23.0Hz,1H),3.78(s,1H),3.62(s,1H),3.53(s,1H),3.46(dd,J＝11.5,4.5Hz,2H),2.21(dd,J＝12.4,6.5Hz,1H),2.04–1.97(m,1H),1.53(s,2H),1.26(d,J＝18.4Hz,8H),0.82(s,3H)；HRMS(ESI)m/zcalcdC24H33N6O4[M+H]+469.2563,found469.2563。实施例486-((1-(4-(3-甲氧基丙基)氨基-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酰基)烟酸(IC-17)的制备：除了将3,4-二甲氧基苯胺换成3-甲氧基丙胺，对二苯甲酸换成2,5-二吡啶羧酸之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例7，29-32，得到标题化合物，17毫克白色固体，收率是20％。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.06(s,1H),8.95(d,J＝6.4Hz,1H),8.34(d,J＝8.0Hz,1H),8.08(d,J＝8.1Hz,1H),6.86(s,1H),4.77(s,2H),4.61(s,2H),4.54(d,J＝5.8Hz,1H),3.79(s,1H),3.62(s,1H),3.53(s,1H),3.49–3.45(m,1H),3.36(t,J＝5.9Hz,4H),3.22(s,3H),2.21(dd,J＝12.7,6.4Hz,1H),2.05–2.00(m,1H),1.79(dd,J＝13.1,6.5Hz,2H)；HRMS(ESI)m/zcalcdC21H27N6O5[M+H]+443.2043,found443.2040。实施例496-((1-(4-(3-乙氧基丙基)氨基-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酰基)烟酸(IC-18)的制备：除了将3,4-二甲氧基苯胺换成3-乙氧基丙胺，对二苯甲酸换成2,5-二吡啶羧酸之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例7，29-32，得到标题化合物，21毫克固体，收率是32％。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.08(s,1H),8.96(d,J＝6.5Hz,1H),8.36(d,J＝8.1Hz,1H),8.10(d,J＝8.1Hz,1H),6.85(t,J＝5.3Hz,1H),4.77(s,2H),4.61(s,2H),4.55(d,J＝6.1Hz,1H),3.80(d,J＝16.7Hz,1H),3.63(s,1H),3.52(s,1H),3.47(dd,J＝11.4,4.8Hz,1H),3.39(dd,J＝13.1,6.5Hz,6H),2.21(dd,J＝12.7,6.5Hz,1H),2.02(dd,J＝13.4,7.4Hz,1H),1.84–1.70(m,2H),1.08(t,J＝6.9Hz,3H)；HRMS(ESI)m/zcalcdC22H29N6O5[M+H]+457.2199,found457.2199。实施例50利用MobilityShiftAssay的方法，在KmATP的浓度情况下，选取Syk，PDGFR-α和c-Kit三个靶点进行嘧啶并饱和脂肪环二胺类化合物体外激酶抑制活性的筛选，并且采用化合物staurosporine作为标准对照，每个化合物先在50μM浓度下进行复孔粗筛，化合物的百分抑制率大于50％时，再将其从50μM浓度起，5倍稀释设置8个浓度点进行复孔检测。活性数据如表1(嘧啶并饱和脂肪环二胺类化合物对Syk的抑制活性数据(IC50，nM))，表2(嘧啶并饱和脂肪环二胺类化合物对Syk，c-Kit，PDGFR-α三个靶点的抑制活性数据(IC50，nM))所示。对于所有化合物都进行了Syk靶点抑制活性的测试；部分化合物进行另外两个靶点PDGFR-α和c-Kit抑制活性的测试。结果显示对于Syk靶点，IC50<10μM的化合物有1个，10μM<IC50<25μM的化合物有11个。有三个化合物在抑制Syk活性的同时，抑制PDGFR-α的活性；有四个化合物在抑制Syk活性的同时，抑制c-Kit的活性。值得注意的是，有两个化合物同时拥有三个靶点的抑制活性。表1.表2.续表2实施例51根据Syk靶点的抑制活性结果，并综合PDGFR-α靶点的抑制活性结果，选取了8个(IB-19，IC-6，IC-9，IC-10，IC-11，IC-13，IC-14和IC-15)化合物进行滑膜细胞增殖抑制的测试实验，细胞为RA患者的成纤维样滑膜细胞(Fibroblast-likesynoviocytes，FLS)。通过MTT比色法分析滑膜细胞的增殖情况。采用化合物R406(Fostamatinib的前药)作为标准对照。根据滑膜细胞增殖抑制实验的结果，其中化合物IC-11，IC-14表现较强的细胞抑制活性。通过酶联免疫吸附试验法(ELISA)检测化合物对RAFLS上清液中IL-6和MMP-3释放情况的影响。活性数据如表3(嘧啶并饱和脂肪环二胺类化合物对RAFLS的抑制活性数据(IC50，μM))，图1(嘧啶并饱和脂肪环二胺类化合物对RAFLS上清液中IL-6和MMP-3的抑制活性数据：IL-6(ng/L)；MMP-3(ng/mL))所示。表3.实施例52综合PDGFR-α和c-Kit两个靶点的抑制活性，选取其中有较强抑制活性三个化合物(IC-6，IC-11和IC-14)进行肥大细胞增殖抑制的测试实验，细胞为小鼠骨髓的肥大细胞(mousebonemarrow-derivedmastcells，mBMMC)。通过MTT比色法分析mBMMC的增殖情况。采用化合物AB1010(马赛替尼)作为标准对照。根据肥大细胞增殖抑制实验的结果，其中化合物IC-11和IC-14表现较强的细胞抑制活性。通过酶联免疫吸附试验法(ELISA)检测化合物对肥大细胞培养上清液中TNF-α释放情况的影响。活性数据如表4(嘧啶并饱和脂肪环二胺类化合物对mBMMC的抑制活性数据(IC50，μM))，图2(嘧啶并饱和脂肪环二胺类化合物对mBMMC上清液中TNF-α的抑制活性数据(ng/L))所示。表4.由表1-4，图1-2可以看出，本发明的具有结构通式I的嘧啶并饱和脂肪环二胺类化合物具有Syk，c-Kit和PDGFR-α三个靶点的抑制活性，说明本发明的化合物可以发展为Syk，c-Kit和PDGFR-α三靶点抑制剂的类风湿性关节炎治疗药。其中，化合物IC-11表现出较好的细胞抑制活性，滑膜细胞的IC50为3.21μM，肥大细胞的IC50为2.03μM，并且该化合物能有效地抑制相应细胞中分泌因子的分泌，显示出较好的细胞活性。本发明的嘧啶并饱和脂肪环二胺类化合物分子结构较为简单，制备工艺简洁，生产成本低，在与类风湿性关节炎密切相关的三个靶点(Syk，c-Kit和PDGFR-α)抑制实验中均显示出较强的抑制活性，因此有望开发成特效得治疗类风湿性关节炎药物。