本发明涉及医药领域，具体地，涉及一种噁唑烷酮化合物的制备方法。
背景技术：
噁唑烷酮类抗菌药物是上世纪八十年代逐步发展起来的一类新型的全合成抗菌素。该类药物在化学结构上具有噁唑烷酮母核，拥有全新的抗菌机制，对革兰氏阳性球菌，特别是多重耐药的革兰氏阳性球菌，具有较强的抗菌活性，与其他抗菌药物不存在交叉耐药现象。
噁唑烷酮类化合物主要合成路线有以下几种：
路线一(利奈唑胺合成)：
路线二(利奈唑胺合成)：
路线一和路线二都用了试剂叠氮钠进行叠氮反应，危险系数高，操作难度大，不利于工业放大。
路线三(利奈唑胺合成)：
路线三中起始原料3-氟苯基异氰酸酯本身毒性很大且带有残留的光气，成环收率低，不适合工艺放大。
路线四((s)-[n-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基]甲基乙酰胺的合成，cn01144613.7)：
路线四中部分试剂的选择效果不甚理想，中间体后处理操作不利于工艺放大。
技术实现要素：
为了解决上述技术问题，本发明提供一种噁唑烷酮化合物：(s)-[n-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基]甲基乙酰胺新的制备方法，可操作性强，反应时间显著缩短，后处理更加简单，收率明显提高。
一种新的(s)-[n-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基]甲基乙酰胺的制备方法，包括以下步骤：
1)苯基哌嗪和3，4-二氟硝基苯为原料，反应得到3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)硝基苯；
2)3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)硝基苯还原得到3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯胺；
3)3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯胺与氯甲酸苄酯为原料，反应得到n-苄氧羰基-3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯胺；
4)n-苄氧羰基-3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯胺与
5)(r)-[n-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基]甲醇和甲烷磺酰氯为原料，反应得到(r)-[n-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基]甲醇甲磺酰酯；
6)(r)-[n-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基]甲醇甲磺酰酯与邻苯二甲酰亚胺钾为原料，反应得到(s)-[n-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基]甲基邻苯二甲酰亚胺；
7)(s)-[n-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基]甲基邻苯二甲酰亚胺在液氨或甲胺水溶液存在下得到(s)-[n-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基]甲基胺；
8)(s)-[n-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基]甲基胺酸化成盐，得到(s)-[n-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基]甲基胺的盐；
9)(s)-[n-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基]甲基胺盐酸盐为原料，酰化得到(s)-[n-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基]甲基乙酰胺。
例如，反应方程式如下：
具体的：
步骤一：中间体lt-1的制备工艺
cn01144613.7工艺：
本发明工艺：
cn01144613.7工艺以二异丙基乙基胺做缚酸剂，合成反应时间105小时。反应完成后，丙酮和水重结晶得产物，最高收率82.32％。
本发明将缚酸剂改变为三乙胺，产物在乙酸乙酯溶剂中呈固体，直接过滤水洗即得产物，同时反应时间缩短至约72小时，收率提高到92-95％左右。
步骤二：中间体lt-2的制备工艺
cn01144613.7工艺：
cn01144613.7工艺以无水乙醇为溶剂，铁粉还原。该反应中，铁粉及其氧化物在反应液中不易去除，反应效率低，最高收率85.54％。
本发明两种改进工艺：
第一种改进工艺中，以丙酮为溶剂，钯碳催化，在30-50℃、甲酸铵下进行还原反应。反应完成后，过滤，滤液浓缩至干，得到中间体lt-2，其收率约95％。
第二种改进采用pd/c-h2体系替代原还原体系，在室温下进行反应，收率约95％。
改进后，过滤得到的lt-2固体进行下一步反应，或未过滤的lt-2丙酮母液直接进行下一步反应，形成一个连续反应体系，极大简化实验操作，可操作性强。
本发明的改进工艺解决了铁粉及其氧化物不容易除去，须用大量乙酸乙酯萃取的问题。收率由cn01144613.7工艺的约80.41％～85.54％提高到95％左右。
步骤三：中间体lt-3的制备工艺
cn01144613.7工艺：
cn01144613.7工艺是在二氯甲烷中，加入中间体lt-2，滴加n，n-二异丙基乙基胺和氯甲酸苄酯，搅拌反应。反应后固体用丙酮和水重结晶，得中间体lt-3，最高收率73.29％。
本发明两种改进工艺：
第一种改进工艺，当使用lt-2固体为原料时，以丙酮为溶剂(或以lt-2丙酮母液为原料)，用碳酸氢钠水溶液替代二异丙基乙胺。反应完成后，直接过滤，乙醇-水溶液洗涤，得到中间体lt-3。
第二种改进工艺用氢氧化钠水溶液替代第一种改进工艺中的碳酸氢钠水溶液，后处理一致。
改进后，产物后处理更简单，由原操作需萃取、无水mgso4干燥、减压蒸馏变为直接用乙醇-水溶液洗涤，抽滤得中间体lt-3。收率由原工艺的约69.61％～73.29％提高到81％左右。
步骤四：中间体lt-4的制备工艺
制备路线及试剂与cn01144613.7工艺相比无变化：
本发明简化了后处理操作：反应完毕后，由原工艺的柱层析变为加入乙酸乙酯萃取，水洗，有机层浓缩抽滤得到中间体lt-4，收率由原工艺的61.18％～66.02％提高到90％左右。
步骤五：中间体lt-5的制备工艺
制备路线及试剂与cn01144613.7工艺相比无变化：
本发明简化了后处理操作：反应结束后，由原工艺需萃取、无水mgso4干燥、减压蒸馏变为直接过滤水洗，得到白色固体lt-5，母液回收，收率由原工艺的约63.86％～70.23％提高到84％左右。
步骤六：中间体lt-6的制备工艺
制备路线及试剂与cn01144613.7工艺相比无变化：
本发明简化了后处理方法：反应完成后，由原工艺需萃取、无水mgso4干燥、减压蒸馏变为过滤，蒸馏浓缩，冷却析晶，过滤、水洗得到粗品lt-6，可直接用于下一步反应，或经进一步精制用于下一步反应。精制中间体lt-6的过程中，可以使纯度提高，精制后收率由原工艺的54.84％～57.47％变为50％左右。
终产物(s)-[n-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基]甲基乙酰胺制备工艺
cn01144613.7工艺中，(s)-[n-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基]甲基乙酰胺的合成是由中间体lt-6经“一锅法”制备，在此反应过程中，部分杂质被引入至(s)-[n-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基]甲基乙酰胺中，不易去除。
为控制中间体质量，本发明将此“一锅法”进行拆分调整。拆分后分3步反应完成，并对中间体重新编号，拆分第1步中间体编为lt-7，拆分第2步反应得到的中间体编为lt-8，第3步反应得到终产物(s)-[n-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基]甲基乙酰胺，其他编号不变。
拆分后制备工艺如下：
步骤七：中间体lt-7的制备工艺
cn01144613.7工艺：
cn01144613.7工艺以无水乙醇做溶剂，加入25％甲胺水溶液反应，反应完成后直接连续投料，进入下一步反应。
本发明改进工艺：
改进工艺将此步独立，反应直接得到中间体lt-7。
第一种改进以无水乙醇做溶剂，导入40％甲胺水溶液蒸汽搅拌反应。反应完成后冷却析晶，过滤得白色固体。
第二种改进用液氨(钢瓶装)替代第一种改进工艺中的40％甲胺水溶液通入反应，取得与第一种改进工艺一致的效果。
本发明改进后，反应独立进行，完成反应后抽滤出物理杂质，滤液冷却析晶，抽滤固体，直接真空干燥得到中间体lt-7。
同时第二种改进方式采用液氨通入方式，有利于放大生产。
步骤八：中间体lt-8的制备工艺
cn01144613.7工艺为中间体lt-7的酸化成盐，现将此反应单元独立。
本发明在乙醇中，搅拌加入中间体lt-7，滴加过量稀盐酸溶液。反应完成后，加入活性炭脱色，抽滤后滤液倒入乙醇中搅拌析出固体。过滤、干燥得中间体lt-8。
该步反应通过成盐的方式，可以去除中间体lt-7中大部分不能成盐的有机杂质。
步骤九：(s)-[n-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基]甲基乙酰胺制备工艺
cn01144613.7工艺：
cn01144613.7工艺将中间体lt-7的盐酸溶液用氢氧化钠调节至弱碱性，加入乙酸酐，反应完成后，乙酸乙酯萃取，蒸干，柱层析，重结晶得(s)-[n-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基]甲基乙酰胺。
本发明改进工艺：
本发明改进工艺以四氢呋喃做溶剂，乙酸酐为酰化物。反应完成后滤液倒入水中，搅拌析出固体，抽滤，水洗，乙醇打浆，过滤得到白色(s)-[n-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基]甲基乙酰胺固体。
本发明通过改进，去除了(s)-[n-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基]甲基乙酰胺后处理过程通过柱层析纯化的工艺操作步骤，直接水洗，乙醇打浆得到产品(s)-[n-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基]甲基乙酰胺。后三步收率由“一锅法”的收率20.22％～26.70％提高到了67％左右。
本发明通过对(s)-[n-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基]甲基乙酰胺制备方法各个步骤的改进，收率显著提高，工艺更加稳定，实验设计和操作更加合理。
具体实施方式
实施例1
(s)-[n-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基]甲基乙酰胺制备方法
1、中间体lt-13-氟-4-(4-苯基哌嗪基)硝基苯制备
反应式：
室温下，300ml玻璃反应瓶中，加入180ml乙酸乙酯，开启搅拌，加入19.58g苯基哌嗪和12.72g三乙胺，溶液淡黄色。搅拌10分钟，加入16.00g3，4-二氟硝基苯，继续搅拌反应，hplc检测终点(约72小时)。
反应结束，抽滤，将固体加入至反应瓶中，加入200ml纯化水，快速搅拌洗涤30分钟，洗涤3次，抽滤，固体入盘，60℃热风干燥18小时，得到黄色lt-1固体粉末，收率：95.19％。
核磁数据如下：
1h-nmr(400mhz，dmso-d6)：δ8.03-8.06(2h，m)，7.21-7.27(3h，m)，7.00(2h，d，j＝8.0hz)，6.83(1h，t，j＝7.2hz)，3.44-3.46(4h，m)，3.29-3.32(4h，m)；
13c-nmr(100mhz，dmso-d6)：δ153.8，151.3，151.2，145.7，140.0，129.5，121.8，119.8，118.5，116.1，112.9，112.6，49.5，48.6.
2、中间体lt-23-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯胺的制备
反应式：
1l玻璃反应瓶中，加入450g丙酮，搅拌，加入28.80g中间体lt-1和6.00g钯炭，n2置换0.5小时，通入氢气，室温反应，hplc检测终点。
反应结束，n2置换0.5小时，直接用于下一步反应；或抽滤，得到23.95g中间体lt-2。
核磁数据如下：
1h-nmr(400mhz，dmso-d6)：δ7.23(2h，dd，j1＝7.6hz，j2＝8.4hz)，6.97(2h，d，j＝8.0hz)，6.78-6.84(2h，m)，6.32-6.40(2h，m)，5.02(2h，s)，3.23-3.25(4h，m)，2.96-2.99(4h，m)；
13c-nmr(100mhz，dmso-d6)：δ158.0，155.6，151.5，146.0，145.9，129.4，121.1，119.4，116.0，110.0，102.5，102.2，51.7，49.1.
3、中间体lt-3n-苄氧羰基-3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯胺的制备
反应式：
反应结束，加入200ml纯化水，搅拌2小时，抽滤，滤饼转入反应瓶中，加入10％乙醇水溶液搅拌洗涤3次(500g/次)，抽滤，80℃热风干燥，得白色lt-3固体，收率：81.32％。
核磁数据如下：
1h-nmr(400mhz，dmso-d6)：δ9.84(1h，s)，7.35-7.44(6h，m)，7.18-7.26(3h，m)，6.97-7.05(3h，m)，6.81(1h，t，j＝7.2hz)，5.16(2h，s)，3.27(4h，t，j1＝4.0hz，j2＝5.2hz)，3.08(4h，t，j1＝4.4hz，j2＝4.8hz)；
13c-nmr(100mhz，dmso-d6)：δ156.5，154.1，153.8，151.4，136.9，135.1，135.0，129.4，128.9，128.6，120.0，119.6，116.1，114.6，106.8，66.3，50.9，48.9.
4、中间体lt-4(r)-[n-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基]甲醇的制备
反应式：
2l玻璃反应瓶加装回流装置，加入700g四氢呋喃，n2置换，搅拌加入3g四氢锂铝，升温回流1小时，95℃蒸馏收集中段四氢呋喃馏份。
2l反应瓶n2置换，加入中段四氢呋喃馏份，搅拌，加入29.05g中间体lt-3。打开低温冷却槽导入冷却液，使反应瓶内温降温至-60(±1)℃，滴加20.66g2.5m正丁基锂/正己烷溶液，控制反应瓶内温≤-58℃。滴毕，保温搅拌下滴加11.36g(r)-丁酸缩水甘油酯，控制反应瓶内温≤-58℃。滴毕保温搅拌1小时。关闭低温冷却槽，升温至室温反应，hplc检测终点。
反应结束，向瓶内加入500g乙酸乙酯，搅拌，加入纯化水洗涤3次(300g/次)，收集有机层，浓缩，冷冻，抽滤，得固体，60℃热风干燥，得白色lt-4固体，收率：90.86％。
核磁数据如下：
1h-nmr(400mhz，dmso-d6)：δ7.54(1h，d，j＝1.2hz)，7.22-7.27(3h，m)，7.08-7.13(1h，m)，6.99(2h，d，j＝8.4hz)，6.82(1h，t，j＝7.2hz)，5.23-5.26(1h，m)，4.67-4.72(1h，m)，4.05(1h，t，j＝8.8hz)，3.79-3.83(1h，m)，3.67(1h，m)，3.55-3.59(1h，m)，3.27-3.28(4h，m)，3.11-3.14(4h，m)；
13c-nmr(100mhz，dmso-d6)：δ156.3，154.9，153.9，151.4，135.8，134.2，129.4，119.6，116.1，114.2，106.9，106.7，73.6，62.1，50.8，48.9，46.5.
5、中间体lt-5(r)-[n-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基]甲醇甲磺酰酯的制备
反应式：
1l玻璃反应瓶中，加入650g二氯甲烷，搅拌，加入24.10g中间体lt-4。导入冷却液降温，内温降至0℃左右，滴加17.07g三乙胺和9.63g甲烷磺酰氯，控制内温不高于0℃。滴毕保温2小时后升至室温搅拌反应，hplc检测终点。
反应结束，抽滤，得到白色固体，将固体加入至反应瓶中，加入纯化水搅拌洗涤3次(500g/次)，抽干入盘，80℃热风干燥18小时，得到lt-5固体，收率：84.27％。
核磁数据如下：
1h-nmr(400mhz，dmso-d6)：δ7.53(1h，dd，j1＝2.4hz，j2＝12.4hz)，7.22-7.27(3h，m)，7.14(1h，t，j＝9.2hz)，7.00(2h，d，j＝8hz)，6.82(1h，t，j1＝7.2hz，j2＝7.6hz)，4.99-5.04(1h，m)，4.44-4.54(1h，m)，4.17(1h，t，j＝9.2hz)，3.82(1h，dd，j1＝2.8hz，j2＝9.2hz)，3.28-3.31(4h，m)，3.26(2h，s)，3.12-3.15(4h，m)；
13c-nmr(100mhz，dmso-d6)：δ156.3，154.2，153.9，151.4，136.2，133.7，129.5，119.6，116.1，114.7，107.3，107.1，70.4，70.2，50.8，48.9，46.4.
6、中间体lt-6(s)-[n-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基]甲基邻苯二甲酰亚胺的制备
反应式：
120℃热风干燥邻苯二甲酰亚胺钾和碳酸钾(4小时)。
1l玻璃反应瓶中，加入470gn，n-二甲基甲酰胺，搅拌加入24.50g中间体lt-5。固体物完全溶解后开始升温，釜内温度80℃时，加入15.14g邻苯二甲酰亚胺钾和18.83g碳酸钾，搅拌反应，hplc检测终点。
反应结束，抽滤，少量dmf淋洗滤饼，母液蒸馏浓缩至固体析出止，冷却，抽滤得到淡黄色固体。少量纯化水搅拌洗涤固体2次，抽干入盘，80℃热风干燥至干。
将干燥固体(19.00g)加入至1l反应瓶中，加入200gn，n-二甲基甲酰胺，搅拌升温至120℃，固体完全溶清后搅拌约2小时，抽滤，滤液冷冻析晶，抽滤，少量纯化水洗涤固体2次，抽干入盘，80℃热风干燥，得淡黄色lt-6固体粉末，收率：50.18％。
核磁数据如下：
1h-nmr(400mhz，dmso-d6)：δ7.87-7.89(3h，m)，7.45(1h，d，j＝2.4hz)，7.12-7.27(5h，m)，7.00(2h，d，j＝8.0hz)，6.82(1h，t，j＝7.2hz)，4.91-4.98(1h，m)，4.15-4.21(1h，m)，3.98-4.08(1h，m)，3.88-3.94(2h，m)，3.28-3.30(4h，m)，3.12-3.14(4h，m)；
13c-nmr(100mhz，dmso-d6)：δ168.3，156.3，154.2，153.8，151.4，136.1，135.1，132.0，129.5，123.7，119.6，116.1，114.7，107.3，107.1，70.5，50.8，48.9，48.3.
7、中间体lt-7(s)-[n-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基]甲基胺的制备
反应式：
2l玻璃夹套反应瓶中，加入11.20g无水乙醇，搅拌加入13.60g中间体lt-6，通入干燥后的液氨气体，控制气流速度。升温回流反应，反应结束，抽滤，母液重新加入反应瓶中，降温至30℃后，夹套导入冷却液，降温至0℃以下，缓慢搅拌液体，析出固体，抽滤，30℃真空干燥得白色lt-7固体，收率：96.81％。
核磁数据如下：
1h-nmr(400mhz，dmso-d6)：δ7.54(1h，d，j＝14.8hz)，7.20-7.25(3h，m)，7.09(1h，t，j＝8.8hz)，6.98(2h，d，j＝7.6hz)，6.81(1h，t，j＝6.8hz)，4.60(1h，s)，4.02(1h，t，j＝8.8hz)，3.84(1h，t，j＝7.2hz)，3.28(4h，s)，3.13(6h，s)，2.80-2.89(2h，m)；
13c-nmr(100mhz，dmso-d6)：δ156.4，154.8，153.9，151.4，135.8，134.2，134.1，129.4，119.6，116.1，114.3，107.1，106.8，74.4，50.8，49.0，47.5，44.7.
8、中间体lt-8(s)-[n-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基]甲基胺盐酸盐的制备
反应式：
1l反应瓶中，加入160g无水乙醇，搅拌加入10.00g中间体lt-7，搅拌下加入36.00g3m盐酸溶液，控制温度低于30℃，继续搅拌反应。
反应结束，加入300g无水乙醇，降温至0℃搅拌，固体析出，抽滤，30℃真空干燥得白色lt-8固体，收率：73.86％。
核磁数据如下：
1h-nmr(400mhz，dmso-d6)：δ8.48(3h，s)，7.54(1h，d，j＝2.0hz)，7.12-7.51(4h，m)，7.00(2h，d，j＝8.0hz)，6.82(1h，t，j＝7.2hz)，4.94-4.99(1h，m)，4.15-4.20(1h，m)，3.87-3.91(1h，m)，3.28-3.30(4h，m)，3.22-3.24(2h，m)，3.12-3.19(4h，m)；
13c-nmr(100mhz，dmso-d6)：δ156.3，154.0，153.8，151.4，136.3，133.7，133.6，129.5，120.0，119.6，116.1，114.8，107.5，107.2，70.0，50.8，48.9，47.8，41.9.
9、(s)-[n-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基]甲基乙酰胺的制备
反应式：
2l玻璃反应瓶中加入纯化水1kg，反应结束，将反应液加入纯化水中，搅拌析出固体，抽滤，水洗，固体用乙醇打浆，抽滤，40℃真空干燥，得白色(s)-[n-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基]甲基乙酰胺固体，收率95.42％。
核磁数据如下：
1h-nmr(400mhz，dmso-d6)：δ8.24(1h，t，j＝8.2hz)，7.51(1h，dd，j1＝2.4hz，j2＝14.8hz)，7.18-7.26(3h，m)，7.11(1h，t，j1＝8.8hz，j2＝9.6hz)，6.99(2h，d，j＝8.4hz)，6.81(1h，t，j＝7.2hz)，4.70(1h，m)，4.08(1h，t，j＝8.8hz)，3.71(1h，dd，j1＝6.4hz，j2＝9.2hz)，3.41(2h，t，j＝5.6hz)，3.27-3.29(4h，m)，3.11-3.12(4h，m)，1.84(3h，s)；
13c-nmr(100mhz，dmso-d6)：δ170.5，156.3，154.5，153.9，151.4，136.0，134.0，133.9，129.4，116.1，114.6，114.5，107.2，107.0，72.0，50.8，48.9，47.8，41.9，22.9。