一种9-去甲基-(+)-α-二氢丁苯那嗪的合成方法技术领域本发明属于药物化学领域，具体涉及一种9-去甲基-(+)-α-二氢丁苯那嗪的合成方法。
背景技术：
Ⅱ型囊泡单胺转运体(VMAT2)是一种位于神经元胞质内囊泡膜上的膜蛋白，在单胺类递质的重摄取过程中起着关键作用。分子克隆技术鉴定表明，VMAT2主要分布于人类及哺乳动物的中枢神经系统与胰脏组织内。VMAT2的变化与多种疾病有关，如帕金森病(PD)、阿尔茨海默病(AD)、亨廷顿病(HD)、糖尿病等。近年来，以VMAT2为靶标进行放射性示踪显像，对相关疾病进行早期诊断、分级、鉴别诊断、疗效监测研究，成为核医学研究的热点之一。到目前为止，国内外已成功应用于临床的VMAT2显像剂，都是用于正电子发射计算机断层(PET)成像的正电子示踪药物，如：11C-(+)-α-DTBZ、18F-FP-(+)-α-DTBZ(AV-133)等。化合物9-去甲基-(+)-α-二氢丁苯那嗪(9-DM-(+)-α-DTBZ)既是显像药物11C-(+)-α-DTBZ的标记前体，同时又是制备VMAT2显像药物18F-FP-(+)-α-DTBZ的重要中间体化合物。目前，已报道的9-DM-(+)-α-DTBZ制备方法有两种：(1)通过手性高效液相色谱拆分消旋化合物9-去甲基-(±)-α-二氢丁苯那嗪获得单一构型的9-DM-(+)-α-DTBZ(Chirality,1997,9:59–62)；(2)化合物9-苄氧基-(+)-α-二氢丁苯那嗪在10％钯碳的作用下加压氢解6h得到光学纯的化合物9-DM-(+)-α-DTBZ(OrganicPreparationsandProceduresInternational,2008,40:379–384)。然而，上述第一种方法由于使用手性高效液相色谱，使得制备成本较高，不利于大规模工业化生产；第二种方法由于在氢气加压条件下反应，反应条件较为苛刻，反应时间较长，反应操作比较复杂，不利于大规模工业化生产。因此，研究新型的制备成本较低、反应条件较温和、反应时间较短、反应操作较简便、反应产率较高的9-去甲基-(+)-α-二氢丁苯那嗪的合成方法具有重要的意义。
技术实现要素：
为此，本发明提出一种制备成本较低、反应条件较温和、反应时间较短、反应操作较简便、反应产率较高的9-去甲基-(+)-α-二氢丁苯那嗪的合成方法。为解决上述技术问题，本发明是通过以下技术方案来实现的：本发明提供一种9-去甲基-(+)-α-二氢丁苯那嗪的合成方法，反应方程式如下所示：包括如下步骤：以9-苄氧基-(+)-α-二氢丁苯那嗪为原料，在氢溴酸的催化下，室温下在极性质子性溶剂中反应至少10min，即得9-去甲基-(+)-α-二氢丁苯那嗪粗品的反应液；所述极性质子性溶剂选自C1-C10的一元醇中的至少一种。优选地，本发明上述9-去甲基-(+)-α-二氢丁苯那嗪的合成方法中，反应时间为至少20min。进一步优选地，本发明上述9-去甲基-(+)-α-二氢丁苯那嗪的合成方法中，反应时间为至少0.5h。进一步优选地，本发明上述9-去甲基-(+)-α-二氢丁苯那嗪的合成方法中，9-苄氧基-(+)-α-二氢丁苯那嗪与氢溴酸的摩尔比为1:(1.5～55)。进一步优选地，本发明上述9-去甲基-(+)-α-二氢丁苯那嗪的合成方法中，9-苄氧基-(+)-α-二氢丁苯那嗪与氢溴酸的摩尔比为1:(2～50)。进一步优选地，本发明上述9-去甲基-(+)-α-二氢丁苯那嗪的合成方法中，所述极性质子性溶剂选自C1-C4的一元醇中的至少一种。进一步优选地，本发明上述9-去甲基-(+)-α-二氢丁苯那嗪的合成方法，包括如下步骤：将1摩尔份9-苄氧基-(+)-α-二氢丁苯那嗪溶解于4～6体积份极性质子性溶剂中，搅拌下滴加2～50摩尔份氢溴酸，室温下反应至少0.5h，即得9-去甲基-(+)-α-二氢丁苯那嗪粗品的反应液；所述摩尔份与体积份的关系为mol/L。进一步优选地，本发明上述9-去甲基-(+)-α-二氢丁苯那嗪的合成方法，包括如下步骤：将1摩尔份9-苄氧基-(+)-α-二氢丁苯那嗪溶解于5体积份极性质子性溶剂中，搅拌下滴加2摩尔份氢溴酸，室温下反应至少0.5h，即得9-去甲基-(+)-α-二氢丁苯那嗪粗品的反应液；或者将1摩尔份9-苄氧基-(+)-α-二氢丁苯那嗪溶解于5体积份极性质子性溶剂中，搅拌下滴加5摩尔份氢溴酸，室温下反应至少0.5h，即得9-去甲基-(+)-α-二氢丁苯那嗪粗品的反应液；或者将1摩尔份9-苄氧基-(+)-α-二氢丁苯那嗪溶解于5体积份极性质子性溶剂中，搅拌下滴加20摩尔份氢溴酸，室温下反应至少0.5h，即得9-去甲基-(+)-α-二氢丁苯那嗪粗品的反应液；或者将1摩尔份9-苄氧基-(+)-α-二氢丁苯那嗪溶解于5体积份极性质子性溶剂中，搅拌下滴加50摩尔份氢溴酸，室温下反应至少0.5h，即得9-去甲基-(+)-α-二氢丁苯那嗪粗品的反应液。进一步优选地，本发明上述9-去甲基-(+)-α-二氢丁苯那嗪的合成方法，还包括如下分离纯化的步骤：所述分离纯化的步骤选自洗涤、过滤、萃取、重结晶、蒸馏、柱层析、薄层色谱、冷冻干燥中的至少一种。进一步优选地，本发明上述9-去甲基-(+)-α-二氢丁苯那嗪的合成方法，还包括如下分离纯化处理的步骤：先重结晶、再萃取。进一步优选地，本发明上述9-去甲基-(+)-α-二氢丁苯那嗪的合成方法，还包括如下分离纯化处理的步骤：(1)将所述9-去甲基-(+)-α-二氢丁苯那嗪粗品的反应液浓缩，得浓缩物；(2)将所述浓缩物溶解于二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇的混合溶剂中，静置、结晶，得晶体；(3)将所述晶体溶解于水中，用碱或碱的水溶液调节pH值为7～9，以醚类溶剂进行萃取，有机相浓缩，即得9-去甲基-(+)-α-二氢丁苯那嗪。进一步优选地，本发明上述9-去甲基-(+)-α-二氢丁苯那嗪的合成方法中，二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇的体积比为(0.8～1.2)：(0.8～1.2)：(0.04～0.06)；所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氧化钠、氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、氨水中的至少一种；所述醚类溶剂选自C1-C10的醚中的至少一种。进一步优选地，本发明上述9-去甲基-(+)-α-二氢丁苯那嗪的合成方法中，二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇的体积比为1：1：0.05；所述醚类溶剂为乙醚。与现有技术相比，本发明的上述技术方案具有以下优点：本发明9-去甲基-(+)-α-二氢丁苯那嗪的合成方法，以9-苄氧基-(+)-α-二氢丁苯那嗪为原料，在氢溴酸的催化下，室温下在极性质子性溶剂中反应至少10min，即得9-去甲基-(+)-α-二氢丁苯那嗪粗品的反应液；进一步通过先重结晶、再萃取进行分离纯化处理的操作，即可以>95％的纯度、以>55％的产率制备得到9-去甲基-(+)-α-二氢丁苯那嗪，该合成方法制备成本较低、反应条件较温和、反应时间较短、反应操作较简便、反应产率较高，有利于9-去甲基-(+)-α-二氢丁苯那嗪的大规模工业化生产，为显像药物11C-(+)-α-DTBZ和显像药物18F-FP-(+)-α-DTBZ的大规模工业化生产奠定了基础。具体实施方式实施例1本实施例9-去甲基-(+)-α-二氢丁苯那嗪的合成方法，包括如下步骤：将1mmol9-苄氧基-(+)-α-二氢丁苯那嗪溶解于5mL甲醇中，搅拌下滴加2mmol氢溴酸，室温下反应0.5h，即得9-去甲基-(+)-α-二氢丁苯那嗪粗品的反应液；还包括如下分离纯化处理的步骤：(1)将9-去甲基-(+)-α-二氢丁苯那嗪粗品的反应液减压浓缩，得固体；(2)将固体溶解于二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇(体积比为1：1：0.05)的混合溶剂中，静置、结晶，得晶体；(3)将晶体溶解于水中，用氢氧化钠水溶液调节pH值为7～9，以乙醚进行萃取，有机相减压浓缩，即得9-去甲基-(+)-α-二氢丁苯那嗪，纯度>95％，产率为56.5％。对上述制备得到的产物进行结构表征，数据如下：MS：found：m/z306[M+H]+；328[M+Na]+.IR(KBr，cm-1)：3139(νOH)；2926(νCH3)；2698(νCH2)；1616(νC＝CAr)；1532(νC＝CAr)；1450(νC＝CAr).1HNMR(CD3OD，400MHz)，δ：6.85(1H，s)，6.68(1H，s)，4.46(1H，br.d，J＝10.97Hz)，3.87(3H，s)，3.74(1H，br.s)，3.69～3.61(2H，m)，3.37(1H，s)，3.34～3.32(2H，m)，3.00(2H，m)，1.98～1.89(1H，m)，1.83～1.71(3H，m)，1.19～1.14(1H，m)，1.01(3H，d，J＝6.09Hz)，0.98(3H，d，J＝5.98Hz).实施例2本实施例9-去甲基-(+)-α-二氢丁苯那嗪的合成方法，包括如下步骤：将1mmol9-苄氧基-(+)-α-二氢丁苯那嗪溶解于5mL乙醇中，搅拌下滴加5mmol氢溴酸，室温下反应1h，即得9-去甲基-(+)-α-二氢丁苯那嗪粗品的反应液；还包括如下分离纯化处理的步骤：(1)将9-去甲基-(+)-α-二氢丁苯那嗪粗品的反应液减压浓缩，得固体；(2)将固体溶解于二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇(体积比为0.8：1.2：0.04)的混合溶剂中，静置、结晶，得晶体；(3)将晶体溶解于水中，用氢氧化钾水溶液调节pH值为7～9，以乙醚进行萃取，有机相减压浓缩，即得9-去甲基-(+)-α-二氢丁苯那嗪，纯度>95％，产率为57.8％。对上述制备得到的产物进行结构表征，数据如下：MS：found：m/z306[M+H]+；328[M+Na]+.IR(KBr，cm-1)：3139(νOH)；2926(νCH3)；2698(νCH2)；1616(νC＝CAr)；1532(νC＝CAr)；1450(νC＝CAr).1HNMR(CD3OD，400MHz)，δ：6.85(1H，s)，6.68(1H，s)，4.46(1H，br.d，J＝10.97Hz)，3.87(3H，s)，3.74(1H，br.s)，3.69～3.61(2H，m)，3.37(1H，s)，3.34～3.32(2H，m)，3.00(2H，m)，1.98～1.89(1H，m)，1.83～1.71(3H，m)，1.19～1.14(1H，m)，1.01(3H，d，J＝6.09Hz)，0.98(3H，d，J＝5.98Hz).实施例3本实施例9-去甲基-(+)-α-二氢丁苯那嗪的合成方法，包括如下步骤：将1mmol9-苄氧基-(+)-α-二氢丁苯那嗪溶解于5mL甲醇中，搅拌下滴加20mmol氢溴酸，室温下反应1.5h，即得9-去甲基-(+)-α-二氢丁苯那嗪粗品的反应液；还包括如下分离纯化处理的步骤：(1)将9-去甲基-(+)-α-二氢丁苯那嗪粗品的反应液减压浓缩，得固体；(2)将固体溶解于二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇(体积比为1.2：0.8：0.06)的混合溶剂中，静置、结晶，得晶体；(3)将晶体溶解于水中，用碳酸钠水溶液调节pH值为7～9，以乙醚进行萃取，有机相减压浓缩，即得9-去甲基-(+)-α-二氢丁苯那嗪，纯度>95％，产率为62.3％。对上述制备得到的产物进行结构表征，数据如下：MS：found：m/z306[M+H]+；328[M+Na]+.IR(KBr，cm-1)：3139(νOH)；1616(νC＝CAr)；1532(νC＝CAr)；1450(νC＝CAr).1HNMR(CD3OD，400MHz)，δ：6.85(1H，s)，6.68(1H，s)，4.46(1H，br.d，J＝10.97Hz)，3.87(3H，s)，3.74(1H，br.s)，3.69～3.61(2H，m)，3.37(1H，s)，3.34～3.32(2H，m)，3.00(2H，m)，1.98～1.89(1H，m)，1.83～1.71(3H，m)，1.19～1.14(1H，m)，1.01(3H，d，J＝6.09Hz)，0.98(3H，d，J＝5.98Hz).实施例4本实施例9-去甲基-(+)-α-二氢丁苯那嗪的合成方法，包括如下步骤：将1mmol9-苄氧基-(+)-α-二氢丁苯那嗪溶解于5mL乙醇中，搅拌下滴加50mmol氢溴酸，室温下反应2h，即得9-去甲基-(+)-α-二氢丁苯那嗪粗品的反应液；还包括如下分离纯化处理的步骤：(1)将9-去甲基-(+)-α-二氢丁苯那嗪粗品的反应液减压浓缩，得固体；(2)将固体溶解于二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇(体积比为0.9：1.1：0.05)的混合溶剂中，静置、结晶，得晶体；(3)将晶体溶解于水中，用磷酸氢二钾水溶液调节pH值为7～9，以乙醚进行萃取，有机相减压浓缩，即得9-去甲基-(+)-α-二氢丁苯那嗪，纯度>95％，产率为59.4％。对上述制备得到的产物进行结构表征，数据如下：MS：found：m/z306[M+H]+；328[M+Na]+.IR(KBr，cm-1)：3139(νOH)；1616(νC＝CAr)；1532(νC＝CAr)；1450(νC＝CAr).1HNMR(CD3OD，400MHz)，δ：6.85(1H，s)，6.68(1H，s)，4.46(1H，br.d，J＝10.97Hz)，3.87(3H，s)，3.74(1H，br.s)，3.69～3.61(2H，m)，3.37(1H，s)，3.34～3.32(2H，m)，3.00(2H，m)，1.98～1.89(1H，m)，1.83～1.71(3H，m)，1.19～1.14(1H，m)，1.01(3H，d，J＝6.09Hz)，0.98(3H，d，J＝5.98Hz).对比例1本对比例以为原料，其余反应条件和实验操作与实施例1相同。结果表明，原料化学结构中的苄基并未被脱除。对比例2本对比例以为原料，其余反应条件和实验操作与实施例3相同。结果表明，原料化学结构中的苄基并未被脱除。综上，本发明9-去甲基-(+)-α-二氢丁苯那嗪的合成方法，以9-苄氧基-(+)-α-二氢丁苯那嗪为原料，在氢溴酸的催化下，室温下在极性质子性溶剂中反应至少10min，即得9-去甲基-(+)-α-二氢丁苯那嗪粗品的反应液；进一步通过先重结晶、再萃取进行分离纯化处理的操作，即可以>95％的纯度、以>55％的产率制备得到9-去甲基-(+)-α-二氢丁苯那嗪，该合成方法制备成本较低、反应条件较温和、反应时间较短、反应操作较简便、反应产率较高，有利于9-去甲基-(+)-α-二氢丁苯那嗪的大规模工业化生产，为显像药物11C-(+)-α-DTBZ和显像药物18F-FP-(+)-α-DTBZ的大规模工业化生产奠定了基础。显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。