本发明涉及一种制备n-杂环化合物的方法，具体涉及一种含有七元氮杂环的化合物及其中间体的制备方法，使用制药技术领域。
背景技术：
suvorexant(商品名belsomra)，是一种orexin(食欲素)受体拮抗剂，可影响orexin通路的信号传导，临床用于治疗失眠等疾病；其结构如下式(1)所示：
suvorexant结构中含有一个七元二氮杂环和手性碳，在其制备过程中，需要成环和构建手性碳或拆分以得到单一构型的目标化合物；现有技术中的制备方法较为复杂，需要研究一种简化的适于工业化的制备方法。
技术实现要素：
发明概述
本发明提供了一种制备n-杂环化合物的方法，其通过使用4-氯-2-丁酮等试剂反应，使工艺简化，可用于工业化生产。
发明详述
本发明提供了一种制备n-杂环化合物如化合物(1)的方法。
一种制备式(1)所示化合物(1)的方法，包括：式(01)所示化合物(01)与式(02)所示化合物(02)在酸存在下在有机溶剂中进行缩合反应，经过后处理，得到化合物(1)，其反应式如下所示：
所述酸为甲酸，乙酸，磷酸，三氟乙酸，硝酸，或其混合物。所述酸与化合物(01)的投料摩尔比为0.1:1-2:1。所述化合物(01)与化合物(02)的投料摩尔比为1:0.9-1:1.5。
化合物(01)与化合物(02)在酸存在下进行缩合反应，在所述缩合反应中，所述有机溶剂为甲苯，正己烷，乙腈，丙酮，二氯甲烷，乙酸乙酯，乙醇，二甲基亚砜(dmso)，或其混合物。在一些实施方式中，所述有机溶剂为甲苯。每一克化合物(01)，所述有机溶剂的用量为8ml-32ml。在一些实施方式中，每一克化合物(01)，所述有机溶剂的用量为10ml-30ml。每一克化合物(01)，所述有机溶剂的用量为10ml-20ml。
化合物(01)与化合物(02)在酸存在下进行缩合反应的反应温度为35℃-130℃。在一些实施方式中，化合物(01)与化合物(02)在酸存在下进行缩合反应的反应温度为40℃-100℃。在一些实施方式中，化合物(01)与化合物(02)在酸存在下进行缩合反应的反应温度为65℃-100℃。一些实施方式中，化合物(01)与化合物(02)在酸存在下进行缩合反应的反应温度为65℃-75℃。一些实施方式中，化合物(01)与化合物(02)在酸存在下进行缩合反应的反应温度为50℃-90℃。
在一些实施方式中，化合物(01)与化合物(02)在酸存在下反应2小时-24小时，反应结束，进行后处理。
所述后处理包括：调节反应体系的ph值至10-14，然后分离得到有机相，除去溶剂得到化合物(1)或其粗品。所得化合物(1)或其粗品可进一步纯化，如进行洗涤，打浆，结晶，多次结晶等操作使产品质量提高。在一些实施方式中，所述后处理包括：将化合物(1)或其粗品在乙酸乙酯中用活性炭脱色，除去溶剂，得到化合物(1)产物。在一些实施方式中，所述后处理包括：将化合物(1)用乙酸乙酯溶解，然后加入环己烷，降温，析晶，分离固体，除去溶剂，得到化合物(1)产物。在一些实施方式中，所述后处理包括：将化合物(1)或其粗品在乙酸乙酯中用活性炭脱色，除去溶剂，得到固体，然后将固体用乙酸乙酯溶解，然后加入环己烷，降温，析晶，分离固体，除去溶剂，得到化合物(1)产物。
所述化合物(01)可由式(03)所示的化合物(03)进行脱保护基反应制备得到：
在一些实施方式中，化合物(03)在催化剂如pd/c(钯/碳)，pd(oh)2/c(氢氧化钯/碳)，pdcl2(氯化钯)，或其组合试剂存在下，在有机溶剂如甲醇，乙醇，乙酸乙酯，丙酮，乙腈，四氢呋喃或其组合溶剂中，经过氢气或甲酸铵在30℃-60℃进脱保护基反应2小时-24小时，然后后处理，制得化合物(01)。所述催化剂的用量为化合物(03)质量的10％-20％。
所述化合物(03)可由式(04)所示的化合物(04)或其盐和式(05)所示的化合物(05)进行酰胺化反应制备得 到：
化合物(04)可以制备成盐酸盐后再与化合物(05)反应。化合物(04)或其盐酸盐在加入碱条件下在有机溶剂如二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、甲苯、n,n-二甲基甲酰胺或其组合溶剂中与化合物(05)在-5℃-35℃进行酰胺化反应，然后经过后处理，得到化合物(03)。酰胺化反应过程中，所述碱为氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钾，三乙胺，二异丙基乙基胺或其组合，所述碱与化合物(04)或其盐的投料摩尔比为1.5:1-2.5:1。每一克化合物(04)或其盐，所述有机溶剂用量为10ml-30ml。在一些实施方式中，所述酰胺化反应的反应温度为-5℃-15℃。在一些实施方式中，所述酰胺化反应的反应温度为0℃-10℃。在一些实施方式中，化合物(04)的盐酸盐经过氢氧化钠或氢氧化钾游离，得到化合物(04)或其溶液，然后在有机溶剂如二氯甲烷、乙酸乙酯、不同、乙腈、甲苯、n,n-二甲基甲酰胺或其组合溶剂中与化合物(05)在-5℃-30℃反应1小时-3小时，然后经过后处理，制得化合物(03)。
所述化合物(04)可由式(06)所示的化合物(06)在金属催化剂作用下与氢源进行还原反应制备得到：
在一些实施方式中，化合物(06)在金属催化剂作用下，在有机溶剂如二氯甲烷，甲苯，乙腈，四氢呋喃，异丙醇或其组合溶剂中，在加入碱试剂如碳酸钾，碳酸氢钠，氢氧化钠，叔丁醇钠，三乙胺，二异丙基乙基胺或其组合条件下，经过氢源如氢气，甲酸，甲酸铵或其组合在-10℃-10℃还原反应10小时-24小时，然后经过后处理，制得化合物(04)。所述金属催化剂为钌金属催化剂，铑金属催化剂或铱金属催化剂。
所述金属催化剂为化合物(06)质量的1％-5％。所述碱试剂与化合物(06)的投料摩尔比为1:1-3:1。所述氢源与化合物(06)的投料摩尔比为2:1-4:1。每一克化合物(06)，所述有机溶剂的用量为5ml-20ml。
化合物(04)可与含氯化氢的气体或液体在有机溶剂中在-5℃-40℃反应，然后后处理，制备得到化合物(04)的盐酸盐；其中，每一克化合物(04)，有机溶剂的用量为4ml-12ml。在一些实施方式中，每一克化合物(04)，有机溶剂的用量为5ml-10ml。在一些实施方式中，化合物(04)与氯化氢气体、饱和浓盐酸、盐酸丙酮溶液、盐酸甲醇溶液或其组合溶液在丙酮、异丙醇、甲醇、乙酸乙酯、甲苯、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或其组合溶剂中，在-5℃-30℃反应0.1小时-1.5小时，然后析晶，分离，得到化合物 (04)的盐酸盐。在一些实施方式中，化合物(04)与氯化氢气体、饱和浓盐酸、盐酸丙酮溶液、盐酸甲醇溶液或其组合溶液在丙酮、异丙醇、甲醇、乙酸乙酯或其组合溶剂中，在-5℃-30℃反应0.3小时-1小时，然后析晶，分离，得到化合物(04)的盐酸盐。
所述化合物(06)可由式(07)所示的化合物(07)经过酸脱保护基后环合反应制备得到：
化合物(07)经过酸脱保护基后在加入碱试剂条件下在-5℃-40℃进行环合反应，反应12小时-36小时，再经过后处理，可制备得到化合物(06)。所述酸可为盐酸，三氟乙酸，甲磺酸，对甲苯磺酸或其组合等可使氨基的保护基如叔丁氧羰基离去的酸。所述碱试剂为氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钾，三乙胺，二异丙基乙基胺，吡啶，或其组合试剂。所述环合反应的反应溶剂可为二氯甲烷，乙酸乙酯，甲苯，乙腈，丙酮，n,n-二甲基甲酰胺，c1-c6的醇如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇，或其组合。每一克化合物(07)，所述反应溶剂用量为5ml-15ml。
所述化合物(07)可由式(08)所示的化合物(08)与4-氯-2-丁酮在反应溶剂中，在碱存在下取代反应制备得到：
所述取代反应中，所述反应溶剂为二氯甲烷，n,n-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，甲苯，二甲基亚砜，乙腈，丙酮，乙酸乙酯或其组合。每一克化合物(08)，反应溶剂的用量为5ml-20ml。所述碱为氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钾，吡啶，三乙胺，二异丙基乙基胺或其组合。所述碱与化合物(08)的投料摩尔比为1.05:1-2.2:1。化合物(08)与4-氯-2-丁酮的投料摩尔比为1:1.05-1:2。
化合物(08)与4-氯-2-丁酮反应的反应温度为0℃-90℃。化合物(08)与4-氯-2-丁酮在反应溶剂中，在碱存在下反应3小时-24小时，可制备得到化合物(07)。
在一些实施方式中，化合物(08)与4-氯-2-丁酮在二氯甲烷中，在20℃-30℃反应12小时-18小时，然后加入水，有机相除去溶剂得到化合物(07)。
所述化合物(08)可由对甲氧基苯甲醛与n-叔丁氧羰基乙二胺在乙醇中在加入硼氢化钠条件下，然后经过后处理而制备得到。
本发明提供的方法，其反应物料易得，反应条件温和。操作简便，可以用于工业化生产。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，boc表示叔丁氧羰基，et指乙基，g表示克，ml表示毫升，mol/l指摩尔/升。
实施例1制备n-叔丁氧羰基-n'-(4-甲氧苄基)乙二胺
往反应瓶中依次加入对甲氧基苯甲醛(13.6g，100mmol)和乙醇(272ml)，n-boc乙二胺(16g，100mmol)室温下搅拌24小时，体系降温至0℃，然后分别分4批加入硼氢化钠(5.67g，150mmol)，30分钟加完，加完后保温搅拌30分钟，然后升温至室温搅拌2小时。将体系在室温下加入6mol/l盐酸淬灭至体系成酸性(ph＝2-6)，搅拌30分钟后，加入氢氧化钠调节体系至碱性，然后在60℃下减压浓缩除去乙醇，补加水和二氯甲烷各200ml，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取一次，合并的有机相在40℃下减压浓缩至干得到n-叔丁氧羰基-n'-(4-甲氧苄基)乙二胺即化合物(08)：淡黄色油状液体25.0g，质谱检测ms：m/z(m+h)＝281。
实施例2制备化合物(07)
反应瓶中瓶，依次加入n-叔丁氧羰基-n'-(4-甲氧苄基)乙二胺(24g，85.7mmol)和二氯甲烷(240ml)，10mol/l的氢氧化钠(21.3ml)，室温下搅拌。然后缓慢滴加4-氯-2-丁酮(11.8g，111.4mmol)，在室温下搅拌，体系由澄清变橙黄色。14小时后向反应体系中补加4-氯-2-丁酮(4.5g，42.8mmol)，继续搅拌反应4小时。然后向反应体系加入240ml水，分出有机相，水相用二氯甲烷180ml萃取一次，合并的有机相在50℃下减压浓缩得到[2-((4-甲氧苄基)(3-氧代丁基)氨基)乙基]甲酸叔丁基酯即化合物(07)：红褐色油状物30g，hplc纯度99％。
实施例3制备化合物(06)
向反应瓶中依次加入[2-((4-甲氧苄基)(3-氧代丁基)氨基)乙基]甲酸叔丁基酯(29.7g，85mmol)和二氯甲烷(300ml)，室温下搅拌，缓慢滴加浓盐酸(28ml，340mmol)，体系室温28℃下搅拌24小时。往体系中加入200ml水，搅拌20分钟后，分出水相。水相加入200ml二氯甲烷，将水相用6mol/l氢氧化钠调节体系ph至12，分出有机相，水相再用100ml二氯甲烷萃取一次；合并的有机相在40℃下减压浓缩，得到1-(4-甲氧苄基)-5-甲基-2,3,6,7-四氢-1h-1,4-二氮杂环庚烷即化合物(06)：红褐色油状物19.7g，质谱ms：m/z(m+h)＝233。
实施例4制备化合物(04)
反应瓶中加入1-(4-甲氧苄基)-5-甲基-2,3,6,7-四氢-1h-1,4-二氮杂环庚烷(19.7g，85mmol)，(s,s)-n-(对甲苯磺酰)-1,2-二苯乙烷二胺(对异丙基苯)氯化钌(ii)1.35g，三乙胺(15.45g，153mmol)，体系降温至-5℃，补加二氯甲烷(200ml)。甲酸(11.7g，255mmol)逐滴加入到反应体系中，维持内温0℃以下。滴加完全后，体系控温为0℃反应16小时。然后维持体系温度10℃以下，将体系用氢氧化钠调节ph至大于12。然后将体系升温至室温，分出有机相，有机相在30℃下减压浓缩得到1-(4-甲氧苄基)-(5r)-甲基-1,4-二氮杂环庚烷即化合物(04)：暗红色油状物11.8g，质谱ms：m/z(m+h)＝235。
反应瓶中加入1-(4-甲氧苄基)-(5r)-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(11.0g，47mmol)，二甲基乙酰胺(44ml)，将体系在30℃下搅拌，然后逐滴加入浓盐酸(4.3ml，47.8mmol)，搅拌30分钟，接着往体系中加入丙酮(88ml)，将体系降温至-10℃，搅拌15小时。然后减压抽滤，滤饼用丙酮淋洗，所得固体在40℃下干燥至干，得到1-(4-甲氧苄基)-(5r)-甲基-1,4-二氮杂环庚烷盐酸盐：橙红色固体6.0g。
实施例5制备化合物(03)
反应瓶中依次加入5-甲基-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(4.65g，22.89mmol)，n,n-二甲基甲酰胺(3滴)，二氯甲烷(52ml)，二氯亚砜(2.79ml，34.33mmol)，体系在室温下搅拌反应2小时。然后，将反应体系在40℃下减压浓缩，得到5-甲基-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰氯黄色油状物5.06g。
反应瓶中，加入1-(4-甲氧苄基)-(5r)-甲基-1,4-二氮杂环庚烷盐酸盐(7.0g)，二氯甲烷(50ml)，水(50ml)，体系在室温28℃搅拌，用6mol/l的氢氧化钠调节ph至12，分出有机相，有机相在40℃下减压浓缩得到褐色油状物5.7g。向所得油状物中加入二氯甲烷(114ml)，所得溶液转入到前述5-甲基-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰氯黄色油状物中，搅拌，将体系降温至10℃；然后往体系中逐滴加入三乙胺(7.39g，73.2mmol)，滴加完全后，将体系升温至室温(28℃)搅拌2小时。往体系中加入水(114ml)，使用6mol/l的氢氧化钠调节体系的ph至12，然后将体系在室温下搅拌10分钟，分出有机相；有机相中加入水(114ml)，然后使用4mol/l的盐酸调节体系ph至2，然后将体系在室温下搅拌10分钟，分出的有机相在40℃下减压浓缩，得到1-[4-(4-甲氧基苄基)-(7r)-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]-1-[5-甲基-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮即化合物(03)：粉红色固体12.0g，质谱ms：m/z(m+h)＝420。
实施例6制备化合物(01)
反应瓶中，加入1-[4-(4-甲氧基苄基)-(7r)-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]-1-[5-甲基-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮(6.0g，14.3mmol)，钯/碳(10％，1.2g)，甲醇(120ml)，甲酸铵(4.96g，78.8mmol)，形成的反应体系在50℃搅拌，5小时时取样检测，原料未反应完全，补加甲酸铵(1.5g)继续反应13小时。然后将体系降温至室温，减压抽滤，滤液在50℃下减压浓缩得到白色固体。向所得的白色固体中加入水(120ml)，二氯甲烷(120ml)，体系在室温(28℃)搅拌，用6mol/l的氢氧化钠调节ph至12，分出有机相，有机相中加入水120ml，4mol/l的盐酸调节ph至2，搅拌10分钟后，分出水相，水相中加入二氯甲烷(120ml)，用6mol/l的氢氧化钠调节ph至12，分出有机相，水相用二氯甲烷(100ml)萃取一次，合并的有机相在 40℃下减压浓缩得到1-(7(r)-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-1-[5-甲基-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮即化合物(01)：透明油状物3.4g，质谱ms：m/z(m+h)＝300。
实施例7
反应瓶中加入2-氨基-4-氯苯酚(57.6g，400mmol)，原碳酸四乙酯(84.4g，438mmol)和磷酸(0.48g，4.9mmol)，搅拌，升温到70℃搅拌2小时。然后降至室温(30℃)，有桔黄色固体析出；向体系中加入水600ml，搅拌2小时；过滤，滤饼用自来水洗涤三次；所得滤饼在40℃真空干燥至干，得2-乙氧基-5-氯苯并恶唑：桔黄色固体75.4g，hplc纯度99.43％。
向装有1-[4-(4-甲氧基苄基)-(7r)-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]-1-[5-甲基-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮(3.4g，11.4mmol)的反应瓶中加入2-乙氧基-5-氯苯并恶唑(2.35g，11.9mmol)，甲酸(0.68g，11.4mmol)，甲苯(68ml)，反应体系在85℃下搅拌16小时。向反应体系中加入水(68ml)，然后用6mol/l的氢氧化钠调节ph至12，搅拌10分钟，分出有机相，有机相用水洗涤一次后在70℃减压浓缩得到褐色油状物4.7g，质谱ms：m/z(m+h)＝451。
向前述所得的褐色油状物(4.7g，10.4mmol)中加入活性炭(0.47g)，乙酸乙酯(47ml)，将体系在70℃搅拌回流2小时，趁热过滤，滤饼用热的乙酸乙酯淋洗，滤液在50℃减压浓缩除去溶剂得到淡黄色固体；向所得的淡黄色固体中加入乙酸乙酯(14ml)，在70℃搅拌溶解，然后缓慢滴加环己烷169ml，加完后体系缓慢降温至10℃搅拌2小时，然后减压抽滤，所得滤饼在70℃真空干燥至干，得到1-[4-(5-氯苯并恶唑-2-基)-7(r)-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]-1-[5-甲基-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮：类白色固体3g，hplc纯度99.34％，单杂低于0.07％。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。