一种2‑甲基‑1,2,3,9‑四氢苯并[b]吡咯[1,4]‑噻嗪‑1,3‑二酮类化合物的制备方法与流程

本发明属于药物中间体及其制备领域，特别涉及一种2-甲基-1,2,3,9-四氢苯并[b]吡咯[1,4]-噻嗪-1,3-二酮类化合物的制备方法。

背景技术：

2-甲基-1,2,3,9-四氢苯并[b]吡咯[1,4]-噻嗪-1,3-二酮(I)及其衍生物是重要的药物合成中间体，同时具有十分广泛的抗菌活性，特别是对革兰氏阴性菌具有一定的抑制活性(Igarashi,Y.；Watanabe,S.Preparation of 1,4-benzothiazine-2,3-dicarboximides via intramolecular cyclization of N-substituted 2-[(2-acylaminophenyl)thio]maleimides and investigation of their antibacterial activity.Nippon.Kagaku Kaishi.1992,11,1392-1396.)。

文献报道1,2,3,9-四氢苯并[b]吡咯[1,4]-噻嗪-1,3-二酮类化合物的合成方法主要包括三种：

方法一以邻氨基苯硫酚和N-苯基-3,4-二氯马来酰亚胺为原料在无水乙醇中回流15h制得2-苯基-1,2,3,9-四氢苯并[b]吡咯[1,4]-噻嗪-1,3-二酮，产率为77％。(Katritzky,A.R.；Fan,W.Q.；Li,Q.L.；Bayyuk,S.Novel chromophoric heterocycles based on maleimide and naphthoquinone.J.Heterocyclic.Chem.1989,26,885-892.)。

方法二以N-甲基-3-(2-乙酰氨基苯硫基)马来酰亚胺为原料，依次经过分子内环化反应、亲和取代反应、消除和水解反应等步骤，最终制得2-甲基-1,2,3,9-四氢苯并[b]吡咯[1,4]-噻嗪-1,3-二酮并且进行了抗菌活性研究。(Igarashi,Y.；Watanabe,S.Preparation of1,4-benzothiazine-2,3-dicarbox-imides via intramolecular cyclization of N-substituted2-[(2-acylaminophenyl)thio]maleimides and investigation of their antibacterial activity.Nippon.Kagaku Kaishi.1992,11,1392-1396.)。

方法三以邻氨基苯硫酚和3-溴-N-苯基马来酰亚胺为原料在乙醇中回流1～2小时制得2-苯基-1,2,3,9-四氢苯并[b]吡咯[1,4]-噻嗪-1,3-二酮，产率为50～55％。(Zornikov,I.P.；Shikhaliev,Kh.S.；Kovygin,Yu.A.；Sabynin,A.L.；Zorina,A.V.Two directions of reaction betweenaminothiophenol and 3-bromoarylmaleimides.Russ.J.Org.Chem.2008,44(11),1736-1737.)；上述三种方法中，方法一和方法三的原料不易获取，均需通过实验制备，方法二实验步骤较长、产率低，且三废问题严重。

综上所述，上述方法存在反应路线长、收率低和原料不易获取等缺点，在大规模生产中成本相对较高。

技术实现要素：

本发明所要解决的技术问题是提供一种2-甲基-1,2,3,9-四氢苯并[b]吡咯[1,4]-噻嗪-1,3-二酮类化合物及其制备方法，以邻氨基苯硫酚和N-甲基马来酰亚胺为起始原料，以DMF为溶剂，以CuI为催化剂，在100～110℃条件下加热反应12小时，而后加水搅拌10min，乙酸乙酯萃取，减压蒸去溶剂，用乙醇重结晶得到2-甲基-1,2,3,9-四氢苯并[b]吡咯[1,4]-噻嗪-1,3-二酮类化合物，收率可高达80％。该方法工艺简单、反应时间短、成本低、环境友好、纯度和收率高、适合工业化生产。

本发明的一种2-甲基-1,2,3,9-四氢苯并[b]吡咯[1,4]-噻嗪-1,3-二酮类化合物，所述化合物的结构式为：

本发明的一种2-甲基-1,2,3,9-四氢苯并[b]吡咯[1,4]-噻嗪-1,3-二酮类化合物的制备方法，包括：将邻氨基苯硫酚、N-甲基马来酰亚胺和催化剂加入溶剂中，通入氧气作为氧化剂，然后加热至25℃～160℃反应4～24小时，提纯，即得；其中邻氨基苯硫酚、N-甲基马来酰亚胺和催化剂的摩尔比为1.0:1.0～1:5:0.1～1.0。

所述催化剂为碘化亚铜、氯化铜、醋酸铜中的一种或几种。

邻氨基苯硫酚、N-甲基马来酰亚胺与碘化亚铜的摩尔比为1.0:1.0～1:5:0.1～1.0。

所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺DMF、N,N-二甲基乙酰胺DMA和二甲基亚砜DMSO中的

一种或几种。

所述邻氨基苯硫酚与反应溶剂的重量体积比为1克:1毫升～100毫升。

通入一个大气压的氧气。

所述提纯为：加水搅拌3-5min，乙酸乙酯萃取，有机相干燥、减压蒸去溶剂，进行重结晶得到。

N-苯基马来酰亚胺与水和乙酸乙酯的重量体积比为1克：4毫升～100毫升：4毫升～100毫升。

重结晶所用溶剂为95％乙醇。

具体的制备反应式如下：

Scheme 1 2-甲基-1,2,3,9-四氢苯并[b]吡咯[1,4]-噻嗪-1,3-二酮的合成路线

2-甲基-1,2,3,9-四氢苯并[b]吡咯[1,4]-噻嗪-1,3-二酮的结构式：

熔点：约237～239℃；

性状：黄色固体；

2-甲基-1,2,3,9-四氢苯并[b]吡咯[1,4]-噻嗪-1,3-二酮的核磁氢谱数据如下：

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ:3.27(s,3H),6.62(s,1H),7.39(t,J＝7.3Hz,1H),7.49(t,J＝7.2Hz,1H),7.71–7.73(m,2H).

2-甲基-1,2,3,9-四氢苯并[b]吡咯[1,4]-噻嗪-1,3-二酮的核磁碳谱数据如下：

¹³C NMR(101MHz,DMSO)δ:25.53,110.71,119.36,126.67,127.14,128.29,131.08,132.40,138.15,148.75,168.77.

有益效果

本发明在制备2-甲基-1,2,3,9-四氢苯并[b]吡咯[1,4]-噻嗪-1,3-二酮的过程中，以碘化酮等路铜盐为催化剂，缩短了反应时间，降低了三废问题，并且收率较高。该制备方法起始原料易得，成本低，反应操作简单，反应路线短，易于工业化生产。

附图说明

图1为化合物2-甲基-1,2,3,9-四氢苯并[b]吡咯[1,4]-噻嗪-1,3-二酮的核磁共振氢谱；

图2为化合物2-甲基-1,2,3,9-四氢苯并[b]吡咯[1,4]-噻嗪-1,3-二酮的核磁共振碳谱。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

实施例1

取邻氨基苯硫酚1.3g(0.01mol)、N-甲基马来酰亚胺1.1g(0.01mol)、碘化亚铜0.19g(0.001mol)、加入至100mL圆底烧瓶中，通入氧气，然后加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)10mL，保持120℃反应8h，反应毕，加水30mL，搅拌5分钟，乙酸乙酯50mL×3萃取，有机相干燥，95％乙醇重结晶得黄色固体2-甲基-1,2,3,9-四氢苯并[b]吡咯[1,4]-噻嗪-1,3-二酮1.22g，收率52.6％，mp:236～238℃。

实施例2

取邻氨基苯硫酚5.0g(0.04mol)、N-甲基马来酰亚胺8.9g(0.08mol)、碘化亚铜7.6g(0.04mol)、加入至100mL圆底烧瓶中，通入氧气，然后加入N,N-二甲基乙酰胺(DMA)60mL，保持120℃反应12h，反应毕，加水100mL，搅拌5分钟，乙酸乙酯100mL×3萃取，有机相干燥，95％乙醇重结晶得黄色固体2-甲基-1,2,3,9-四氢苯并[b]吡咯[1,4]-噻嗪-1,3-二酮7.8g，收率85.3％，mp:237～240℃。

实施例3

取邻氨基苯硫酚5.0g(0.04mol)、N-甲基马来酰亚胺4.4g(0.04mol)、碘化亚铜3.8g(0.02mol)、加入至100mL圆底烧瓶中，通入氧气，然后加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)50mL，保持120℃反应10h，反应毕，加水50mL，搅拌5分钟，乙酸乙酯100mL×3萃取，有机相干燥，95％乙醇重结晶得黄色固体2-甲基-1,2,3,9-四氢苯并[b]吡咯[1,4]-噻嗪-1,3-二酮7.4g，收率80.5％，mp:237～239℃。

实施例4

取邻氨基苯硫酚1.25g(0.01mol)、N-甲基马来酰亚胺1.3g(0.012mol)、碘化亚铜0.38g(0.002mol)、加入至100mL圆底烧瓶中，通入氧气，然后加入二甲亚砜(DMSO)20mL，保持120℃反应12h，反应毕，加水50mL，搅拌5分钟，乙酸乙酯50mL×3萃取，有机相干燥，95％乙醇重结晶得黄色固体2-甲基-1,2,3,9-四氢苯并[b]吡咯[1,4]-噻嗪-1,3-二酮1.7g，收率73.5％，mp:235～237℃。

实施例5

取邻氨基苯硫酚10.0g(0.08mol)、N-甲基马来酰亚胺8.9g(0.08mol)、氯化亚铜2.0g(0.02mol)、加入至100mL圆底烧瓶中，通入氧气，然后加入二甲亚砜(DMSO)60mL，保持120℃反应12h，反应毕，加水50mL，搅拌5分钟，乙酸乙酯100mL×3萃取，有机相干燥，95％乙醇重结晶得黄色固体2-甲基-1,2,3,9-四氢苯并[b]吡咯[1,4]-噻嗪-1,3-二酮11.9g，收率64.5％，mp:235～237℃。

实施例6

取邻氨基苯硫酚5.0g(0.04mol)、N-甲基马来酰亚胺5.0g(0.045mol)、溴化亚铜1.43g(0.01mol)、加入至100mL圆底烧瓶中，通入氧气，然后加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)50mL，保持120℃反应10h，反应毕，加水50mL，搅拌5分钟，乙酸乙酯80mL×3萃取，有机相干燥，95％乙醇重结晶得黄色固体2-甲基-1,2,3,9-四氢苯并[b]吡咯[1,4]-噻嗪-1,3-二酮6.0g，收率65.5％，mp:236～238℃。

实施例7

取邻氨基苯硫酚10.0g(0.08mol)、N-甲基马来酰亚胺8.9g(0.08mol)、氯化亚铜2.0g(0.02mol)、加入至100mL圆底烧瓶中，通入氧气，然后加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)60mL，保持100℃反应12h，反应毕，加水50mL，搅拌5分钟，乙酸乙酯100mL×3萃取，有机相干燥，95％乙醇重结晶得黄色固体2-甲基-1,2,3,9-四氢苯并[b]吡咯[1,4]-噻嗪-1,3-二酮10.3g，收率56.1％，mp:235～237℃。