一种手性磷酸酯的制备方法与流程

本申请属于药物合成领域，具体而言，涉及一种手性磷酸酯的制备方法。

背景技术：

吉利德在收购法莫赛特后，开发并上市了索非布韦(sofosbuvir，psi-7977，gs-7977，)。2013年，fda批准索非布韦与利巴韦林(rbv)联用，用于hcv基因2型和3型病人的口服治疗；并批准与注射用乙二醇干扰素(pegifn)和利巴韦林(rbv)联合用药，用于治疗hcv基因1和4型的初次患者。索非布韦的治疗周期较长，通常需要12周-24周的疗程，治疗费用极其昂贵，目前全球仅有极少数患者能够承受该治疗并获益。

式i-s所示化合物可以作为制备索非布韦的中间体，其与式ⅱ化合物反应得到索非布韦：

现有的式i-s所示化合物的制备方法中，所得产物包含非对映异构体杂质式i-r所示化合物wo2011123645公开了一种将式i-r所示化合物转化为式i-s所示化合物的方法，但该方法操作繁琐，所得产物收率需要进一步提高。并且，产物中较多残留式i-r所示化合物，式i-r所示化合物性质与式i-s所示化合物接近，难以除去，影响后续反应所得目标产物索非布韦的手性纯度。

技术实现要素：

一方面，本申请提供一种在溶液中将式i-r所示化合物转化为式i-s所示化合物的方法，包括将式i-r所示化合物在亲核性碱、溶剂存在的条件下，转化为式i-s所示化合物：

所述亲核性碱选自甲醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙酸钠、乙酸钾、丙酸钠、丙酸钾或五氟苯酚钠。

在本申请的部分实施方式中，在溶液中将式i-r所示化合物转化为式i-s所示化合物的方法中，所述亲核性碱优选自甲醇钠。

在本申请的部分实施方式中，在溶液中将式i-r所示化合物转化为式i-s所示化合物的方法中，所述亲核性碱的投料量选自0.02～0.50当量，优选自0.02、0.05、0.08、0.10、0.12、0.15、0.18、0.20、0.22、0.25、0.28、0.30、0.32、0.35、0.38、0.40、0.42、0.45、0.48或0.50当量。

在本申请的部分实施方式中，在溶液中将式i-r所示化合物转化为式i-s所示化合物的方法中，所述溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醚、乙二醇二甲醚、正庚烷、正己烷或任意两种以上的混合溶剂，优选自乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醚、乙二醇二甲醚、正庚烷、正己烷、环己烷或任意两种以上的混合溶剂，更优选自甲基叔丁基醚、异丙醚、乙酸乙酯与正己烷的混合溶剂、乙酸乙酯与甲基叔丁基醚的混合溶剂、乙酸乙酯与异丙醚的混合溶剂。

在本申请的部分实施方式中，在溶液中将式i-r所示化合物转化为式i-s所示化合物的方法中，所述溶剂用量选自1～10倍体积，优选自1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍体积。

在本申请的部分实施方式中，在溶液中将式i-r所示化合物转化为式i-s所示化合物的方法中，当溶剂选自两种溶剂的混合溶剂时，高极性溶剂与低极性溶剂的体积比选自1:1～1:10，优选自1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9或1:10。

另一方面，本申请提供一种置于加热环境将式i-r所示化合物转化为式i-s所示化合物的方法，包括在碱试剂存在下，采用加热烘干的方式将式i-r所示化合物转化成i-s所示化合物，其中加热烘干前式i-r所示的组合物呈固体形式，所得i-s所示化合物呈固体形式：

在本申请的部分实施方式中，所述置于加热环境将式i-r所示化合物转化为式i-s所示化合物的方法中，所述碱试剂选自碳酸钠、甲醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸氢钠、乙酸钠、乙酸钾、丙酸钠、丙酸钾或五氟苯酚钠，优选自碳酸钠、甲醇钠或丙酸钾。

在本申请的部分实施方式中，所述置于加热环境将式i-r所示化合物转化为式i-s所示化合物的方法中，所述加热烘干选自常压加热烘干或减压加热烘干。

在本申请的部分实施方式中，所述置于加热环境将式i-r所示化合物转化为式i-s所示化合物的方法中，所述加热环境的温度选自30～120℃，优选自30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃、110℃或120℃。

在本申请的部分实施方式中，所述置于加热环境将式i-r所示化合物转化为式i-s所示化合物的方法中，初始式i-r所示化合物的含量为0.05％～5.00％，优选0.05％、0.10％、0.15％、0.20％、0.25％、0.30％、0.35％、0.40％、0.45％、0.50％、0.60％、0.70％、0.80％、0.90％、1.00％、1.20％、1.40％、1.60％、1.80％、2.00％、2.20％、2.40％、2.60％、2.80％、3.00％、3.20％、3.40％、3.60％、3.80％、4.00％、4.20％、4.40％、4.60％、4.80％、5.00％。

在本申请的部分实施方式中，所述置于加热环境将式i-r所示化合物转化为式i-s所示化合物的方法中，所述置于加热环境的时间可以依据终产物中式i-r所示化合物的含量确定，例如，当式i-r所示化合物的含量小于0.4％时，所述置于加热环境的步骤结束。优选地，当式i-r所示化合物的含量小于0.35％、0.30％、0.25％、0.20％、0.15％、0.10％、0.08％、0.06％、0.04％、0.02％或0.01％时，所述置于加热环境的步骤结束。

在本申请的部分实施方式中，所述置于加热环境将式i-r所示化合物转化为式i-s所示化合物的方法中，置于加热环境的时间选自1h～48h，优选自1h、3h、6h、9h、12h、15h、18h、21h、24h、27h、30h、33h、36h、39h、42h、45h或48h。

另一方面，本申请提供一种将式i-r所示化合物转化为式i-s所示化合物的方法，包括：1)将式i-r所示化合物在亲核性碱、溶剂存在的条件下，转化为式i-s所示化合物；和2)在亲核性碱存在下，采用加热烘干的方式将步骤1)中剩余的式i-r所示化合物进一步转化为式i-s所示化合物，其中所述亲核性碱选自甲醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙酸钠、乙酸钾、丙酸钠、丙酸钾或五氟苯酚钠。

在本申请的部分实施方式中，将式i-r所示化合物转化为式i-s所示化合物的方法中，所述亲核性碱优选自甲醇钠。

在本申请的部分实施方式中，将式i-r所示化合物转化为式i-s所示化合物的方法中，其中步骤1)中亲核性碱的投料量选自0.02～0.50当量，优选自0.02、0.05、0.08、0.10、0.12、0.15、0.18、0.20、0.22、0.25、0.28、0.30、0.32、0.35、0.38、0.40、0.42、0.45、0.48或0.50当量。

在本申请的部分实施方式中，将式i-r所示化合物转化为式i-s所示化合物的方法中，所述步骤1)中溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醚、乙二醇二甲醚、正庚烷、正己烷或任意两种以上的混合溶剂，优选自乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醚、乙二醇二甲醚、正庚烷、正己烷、环己烷或任意两种以上的混合溶剂，更优选自甲基叔丁基醚、异丙醚、乙酸乙酯与正己烷的混合溶剂、乙酸乙酯与甲基叔丁基醚的混合溶剂、乙酸乙酯与异丙醚的混合溶剂。

在本申请的部分实施方式中，将式i-r所示化合物转化为式i-s所示化合物的方法中，所述步骤1)中溶剂用量选自1～10倍体积，优选自1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍体积。

在本申请的部分实施方式中，将式i-r所示化合物转化为式i-s所示化合物的方法中，所述步骤1)中，当溶剂选自两种溶剂的混合溶剂时，高极性溶剂与低极性溶剂的体积比选自1:1～1:10，优选自1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9或1:10。

在本申请的部分实施方式中，将式i-r所示化合物转化为式i-s所示化合物的方法中，所述步骤2)中的亲核性碱来自于步骤1)中未反应完全的亲核性碱。

在本申请的部分实施方式中，将式i-r所示化合物转化为式i-s所示化合物的方法中，所述步骤2)中的加热烘干选自常压加热烘干或减压加热烘干。

在本申请的部分实施方式中，将式i-r所示化合物转化为式i-s所示化合物的方法中，所述步骤2)中的加热温度选自30～120℃，优选自30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃、110℃或120℃。

在本申请的部分实施方式中，将式i-r所示化合物转化为式i-s所示化合物的方法中，所述步骤2)中的初始式i-r所示化合物(即步骤1中剩余的式i-r所示化合物)的含量为0.05％～5.00％，优选0.05％、0.10％、0.15％、0.20％、0.25％、0.30％、0.35％、0.40％、0.45％、0.50％、0.60％、0.70％、0.80％、0.90％、1.00％、1.20％、1.40％、1.60％、1.80％、2.00％、2.20％、2.40％、2.60％、2.80％、3.00％、3.20％、3.40％、3.60％、3.80％、4.00％、4.20％、4.40％、4.60％、4.80％、5.00％。

在本申请的部分实施方式中，将式i-r所示化合物转化为式i-s所示化合物的方法中，所述步骤2)中的加热时间可以依据终产物中式i-r所示化合物的含量确定，例如，当式i-r所示化合物的含量小于0.4％时，所述置于加热环境的步骤结束。优选地，当式i-r所示化合物的含量小于0.35％、0.30％、0.25％、0.20％、0.15％、0.10％、0.08％、0.06％、0.04％、0.02％或0.01％时，所述置于加热环境的步骤结束。

在本申请的部分实施方式中，将式i-r所示化合物转化为式i-s所示化合物的方法中，所述步骤2)中的加热时间选自1h～48h，优选自1h、3h、6h、9h、12h、15h、18h、21h、24h、27h、30h、33h、36h、39h、42h、45h或48h。

在本申请中，所述的式i-s所示化合物或者式i-r所示化合物的含量可以采用高效液相方法测定，测定条件选自：1)仪器，戴安仪器uplc143001；色谱柱，ia4.6*250mm，5um；流动相，正己烷/异丙醇；2)仪器，戴安仪器uplc143001；色谱柱，agilentzorbaxsb-c18，3.5μm，4.6*150mm；流动相，流动相a：磷酸缓冲液/乙腈。

在本申请中，所述当量指以摩尔量计的物质的量。例如，本申请所描述的碱试剂的投料量选自0.02～0.20当量，指式碱试剂的摩尔量相对于式i-s所示化合物及其手性异构体的摩尔量为0.02～0.20倍。

在本申请中，所述溶剂用量选自1～10倍体积指溶剂的体积量(以毫升计)除以反应物的质量(以克计)所得数值。例如，在下述实施例1中，有如下描述“将含有式i-r所示化合物和式i-s所示化合物约1:1的混合物(10.0g)在乙酸乙酯/正己烷(30ml，1:4，v/v)的混合溶剂中搅拌分散”，此处溶剂用量为3倍量(30/10＝3)。

在本申请中，所述碱试剂的投料量指：碱试剂的物质的量与投料时式i-r所示化合物和式i-s所示化合物的物质的量之和的比值。例如，当碱试剂的投料量选自0.02当量时，指碱试剂的物质的量与反应体系中初始式i-r所示化合物和式i-s所示化合物的物质的量之和的比值为0.02。

在本申请中，所述的高极性溶剂指含有高极性基团的溶剂，实例包括乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲基叔丁基醚等。

在本申请中，所述的低极性溶剂指不含有高极性基团的溶剂，实例包括异丙醚、乙醚、乙二醇二甲醚、正庚烷、正己烷或环己烷等。

本申请出乎意料地发现，当使用亲核性碱，尤其是甲醇钠时，可以有效提高式i-r所示化合物转化为式i-s的效率，有效降低所得产物中式i-r所示化合物的含量，方法操作简便，适合工业化生产的优点。

另外，本申请同时出乎意料地发现，当使用碱试剂，尤其是甲醇钠时，所得产物在加热环境会发生i-r所示化合物转化为式i-s现象，有效降低所得产物中式i-r所示化合物的含量，方法操作简便，适合工业化生产的优点。

具体实施方式

以下用实施例进一步说明本发明，但所述实施例不构成对本发明范围的限制。

实施例a

五氟苯酚溶液：于500ml反应瓶内，加入五氟苯酚(109.8g，1.0eq)和二氯甲烷(250ml，2.5倍量(v/m))，降温至10℃以下，缓慢滴加三乙胺(66.4g，1.1eq)，降至室温待用。于2l反应瓶中，加入二氯磷酸苯酯(125.9g，1.0eq)和二氯甲烷(900ml，9倍量(v/m))，氮气保护下降温却至-60～-50℃，加入l-丙氨酸异丙酯盐酸盐(100.0g)的二氯甲烷(400ml，4倍量(v/m))溶液，降温至-60～-50℃，滴加三乙胺(126.8g，2.1eq)的二氯甲烷(200ml，2倍量(v/m))溶液，滴加结束后，保温-60～-50℃反应1.5h，然后升至-40～-30℃，滴加五氟苯酚溶液，滴加结束后，自然升温反应2h。向反应液中加入乙酸(10.8g，0.3eq)，搅拌20min，用冷水(600ml*3，6倍量(v/m))洗涤3次，有机相(有机相经气相检测未检出三乙胺，色谱柱：db-624(30m*0.53mm*3.00μm，进样口温度：180℃，检测器温度：250℃，流速3.5ml/min，分流比5/1，程序升温：50℃保持4min，以15℃/min升至180℃保持3min)用无水硫酸钠干燥8h，过滤，滤液25～35℃减压浓缩至无液体流出，加入正己烷(300ml，3倍量(v/m))继续减压浓缩至无液体流出，浓缩完得混合目标产物(i-r:i-s＝约1:1)。

实施例1

将含有式i-r所示化合物和式i-s所示化合物约1:1的混合物(10.0g)在乙酸乙酯/正己烷(30ml，1:4，v/v)的混合溶剂中搅拌分散，并加入甲醇钠(0.119g，0.1当量)20～30℃搅拌12h，加入乙酸(0.132g，0.1当量)搅拌20min，过滤，滤饼(式i-s所示化合物纯度99.19％，式i-r所示化合物纯度0.18％)40℃鼓风干燥，得白色固体7.33g(式i-s所示化合物纯度99.34％，式i-r所示化合物纯度0.06％)，收率73.3％。

实施例2

将含有式i-r所示化合物和式i-s所示化合物约1:1的混合物(10.0g)在乙酸乙酯/正己烷(40ml，1:4，v/v)的混合溶剂中搅拌分散，并加入甲醇钠(0.119g，0.1当量)20～30℃搅拌12h，加入乙酸(0.132g，0.1当量)搅拌20min，过滤，滤饼(式i-s所示化合物纯度99.11％，式i-r所示化合物纯度0.28％)40℃鼓风干燥，得白色固体7.21g(式i-s所示化合物纯度99.30％，式i-r所示化合物纯度0.10％)，收率72.1％。

实施例3

将含有式i-r所示化合物和式i-s所示化合物约1:1的混合物(10.0g)在乙酸乙酯/正己烷(60ml，1:4，v/v)的混合溶剂中搅拌分散，并加入甲醇钠(0.119g，0.1当量)20～30℃搅拌12h，加入乙酸(0.132g，0.1当量)搅拌20min，过滤，滤饼(式i-s所示化合物纯度99.18％，式i-r所示化合物纯度0.19％)40℃鼓风干燥，得白色固体7.06g(式i-s所示化合物纯度99.33％，式i-r所示化合物纯度0.05％)，收率70.6％。

实施例4

将含有式i-r所示化合物和式i-s所示化合物约1:1的混合物(10.0g)在乙酸乙酯/正己烷(40ml，1:3，v/v)的混合溶剂中搅拌分散，并加入甲醇钠(0.119g，0.1当量)20～30℃搅拌17h，加入乙酸(0.132g，0.1当量)搅拌20min，过滤，滤饼(式i-s所示化合物纯度98.77％，式i-r所示化合物纯度0.46％)40℃鼓风干燥，得白色固体6.85g(式i-s所示化合物纯度99.03％，式i-r所示化合物纯度0.19％)，收率68.5％。

实施例5

将含有式i-r所示化合物和式i-s所示化合物约1:1的混合物(10.0g)在乙酸乙酯/正己烷(40ml，1:5，v/v)的混合溶剂中搅拌分散，并加入甲醇钠(0.119g，0.1当量)20～30℃搅拌17h，加入乙酸(0.132g，0.1当量)搅拌20min，过滤，滤饼(式i-s所示化合物纯度98.69％，式i-r所示化合物纯度0.51％)40℃鼓风干燥，得白色固体6.77g(式i-s所示化合物纯度99.02％，式i-r所示化合物纯度0.17％)，收率67.7％。

实施例6

将含有式i-r所示化合物和式i-s所示化合物约1:1的混合物(10.0g)在乙酸乙酯/正己烷(50ml，1:3，v/v)的混合溶剂中搅拌分散，并加入甲醇钠(0.143g，0.12当量)20～30℃搅拌24h，加入乙酸(0.160g，0.12当量)搅拌20min，过滤，滤饼(式i-s所示化合物纯度99.12％，式i-r所示化合物纯度0.19％)40℃鼓风干燥，得白色固体7.10g(式i-s所示化合物纯度99.24％，式i-r所示化合物纯度0.08％)，收率71.0％。

实施例7

将含有式i-r所示化合物和式i-s所示化合物约1:1的混合物(10.0g)在乙酸乙酯/正己烷(50ml，1:3，v/v)的混合溶剂中搅拌分散，并加入甲醇钠(0.238g，0.2当量)20～30℃搅拌24h，加入乙酸(0.267g，0.2当量)搅拌20min，过滤，滤饼(式i-s所示化合物纯度99.15％，式i-r所示化合物纯度0.14％)40℃鼓风干燥，得白色固体6.48g(式i-s所示化合物纯度99.25％，式i-r所示化合物纯度0.05％)，收率64.8％。

实施例8

将含有式i-r所示化合物和式i-s所示化合物约1:1的混合物(20.0g)在乙酸乙酯/正己烷(100ml，1:4，v/v)的混合溶剂中搅拌分散，并加入碳酸钠(0.936g，0.2当量)20～30℃搅拌20h，过滤，滤饼(式i-s所示化合物纯度98.73％，式i-r所示化合物纯度1.01％)40℃鼓风干燥，得白色固体13.26g(式i-s所示化合物纯度99.05％，式i-r所示化合物纯度0.66％)，收率66.3％。

实施例9

将含有式i-r所示化合物和式i-s所示化合物约1:1的混合物(20.0g)在甲基叔丁基醚(80ml)的溶剂中搅拌分散，并加入丙酸钾(0.627g，0.1当量)20～30℃搅拌25h，过滤，滤饼(式i-s所示化合物纯度97.69％，式i-r所示化合物纯度1.67％)40℃鼓风干燥，得白色固体12.70g(式i-s所示化合物纯度98.77％，式i-r所示化合物纯度0.57％)，收率63.5％。

实施例10

将含有式i-r所示化合物和式i-s所示化合物约1:1的混合物(8.0g)在异丙醚(45ml)的溶剂中搅拌分散，并加入碳酸钠(0.187g，0.1当量)20～30℃搅拌17h，过滤，滤饼(式i-s所示化合物纯度96.85％，式i-r所示化合物纯度2.34％)40℃鼓风干燥，得白色固体5.40g(式i-s所示化合物纯度98.55％，式i-r所示化合物纯度0.66％)，收率67.5％。

实施例11

将含有式i-r所示化合物和式i-s所示化合物约1:1的混合物(5.0g)在乙酸乙酯/异丙醚(25ml，1:5，v/v)的混合溶剂中搅拌分散，并加入叔丁醇钾(0.124g，0.1当量)20～30℃搅拌17h，过滤，滤饼(式i-s所示化合物纯度92.67％，式i-r所示化合物纯度6.45％)40℃鼓风干燥，得白色固体3.42g(式i-s所示化合物纯度95.88％，式i-r所示化合物纯度3.25％)，收率68.4％。

实施例12

将含有式i-r所示化合物和式i-s所示化合物约1:1的混合物(5.0g)在乙酸乙酯/甲基叔丁基醚(25ml，1:4，v/v)的混合溶剂中搅拌分散，并加入碳酸氢钠(0.093g，0.1当量)20～30℃搅拌17h，过滤，滤饼(式i-s所示化合物纯度97.70％，式i-r所示化合物纯度6.37％)40℃鼓风干燥，得白色固体3.50g(式i-s所示化合物纯度94.65％，式i-r所示化合物纯度4.45％)，收率70.0％。

实施例13

将含有式i-r所示化合物和式i-s所示化合物约1:1的混合物(5.0g)在乙酸乙酯/正己烷(30ml，1:4，v/v)的混合溶剂中搅拌分散，并加入无水乙酸钠(0.091g，0.1当量)20～30℃搅拌17h，过滤，滤饼(式i-s所示化合物纯度95.43％，式i-r所示化合物纯度3.47％)40℃鼓风干燥，得白色固体3.31g(式i-s所示化合物纯度96.75％，式i-r所示化合物纯度2.11％)，收率66.2％。

实施例14

将含有式i-r所示化合物和式i-s所示化合物约1:1的混合物(5.0g)在乙酸乙酯/正己烷(15ml，1:4，v/v)的混合溶剂中搅拌分散，并加入乙酸钾(0.108g，0.1当量)20～30℃搅拌17h，过滤，滤饼(式i-s所示化合物纯度94.22％，式i-r所示化合物纯度4.29％)40℃鼓风干燥，得白色固体3.39g(式i-s所示化合物纯度95.17％，式i-r所示化合物纯度3.35％)，收率67.8％。

实施例15

将含有式i-r所示化合物和式i-s所示化合物约1:1的混合物(5.0g)在乙酸乙酯/正己烷(30ml，1:3，v/v)的混合溶剂中搅拌分散，并加入丙酸钠(0.106g，0.1当量)20～30℃搅拌17h，过滤，滤饼(式i-s所示化合物纯度93.22％，式i-r所示化合物纯度5.07％)40℃鼓风干燥，得白色固体3.21g(式i-s所示化合物纯度94.13％，式i-r所示化合物纯度4.19％)，收率64.2％。

实施例16

将含有式i-r所示化合物和式i-s所示化合物约1:1的混合物(5.0g)在乙酸乙酯/正己烷(20ml，1:4，v/v)的混合溶剂中搅拌分散，并加入丙酸钾(0.157g，0.1当量)20～30℃搅拌17h，过滤，滤饼(式i-s所示化合物纯度94.32％，式i-r所示化合物纯度4.11％)40℃鼓风干燥，得白色固体3.55g(式i-s所示化合物纯度96.45％，式i-r所示化合物纯度2.01％)，收率71.0％。

实施例17

将含有式i-r所示化合物和式i-s所示化合物约1:1的混合物(5.0g)在乙酸乙酯/正己烷(25ml，1:4，v/v)的混合溶剂中搅拌分散，并加入五氟苯酚钠(0.227g，0.1当量)20～30℃搅拌17h，过滤，滤饼(式i-s所示化合物纯度94.66％，式i-r所示化合物纯度4.32％)40℃鼓风干燥，得白色固体3.60g(式i-s所示化合物纯度96.64％，式i-r所示化合物纯度2.38％)，收率72.0％。