一种噁唑烷酮类抗菌药物镁盐的晶型A及其制备方法和应用与流程

本发明属于医药领域，具体涉及一种噁唑烷酮类抗菌药物镁盐的晶型A及其制备方法和应用。

背景技术：

近年来，各类抗菌药物的耐药菌的迅速发展已经严重威胁到人类的健康，2011年世界卫生组织为此警告世界将进入“后抗生素时代”。各国已经意识到研发新型抗菌药物的重要性，美国于2012年批准了《FDA安全与创新法案》，其第八部分即为《鼓励开发抗生素法案》(GAIN法案)。今年国家卫计委等14个部委联合下发了《关于印发遏制细菌耐药国家行动计划(2016-2020年)的通知》，应对细菌耐药带来的挑战被首次提升到国家层面的高度，作为抗击细菌耐药问题的一个重要措施，支持和鼓励新型抗菌药物的研发再次成为焦点。

欧洲专利EP2940024A1公开一种新型的噁唑烷酮类抗菌药物，化合物结构如式(1)所示：

研究结果显示，式(1)所示的噁唑烷酮类抗菌药物具有较同类药物更强的抗菌活性，尤其是抗多耐药菌活性，详见专利EP2940024A1中描述。式(1)药物的药用形式包括游离酸及其可药用盐类，如钠盐、镁盐及钙盐等盐类。

众所周知，在固体药物中普遍存在多晶型现象，晶型是影响药物质量和疗效的重要因素之一。近年来，国内制药企业开始逐渐重视对药物晶型的研究，了解固体药物的晶型有助于解决下列问题：保证固体原料药和制剂在生产运输贮存过程中的稳定性；通过多晶型药物的生物利用度筛选，增进药品的疗效；保证各生产批次的原料药和制剂晶型的一致性。

欧洲专利EP2940024A1公开了式(1)游离酸和式(3)钠盐的制备方法，但并未公开式(2)镁盐(M＝Mg)的制备方法及其晶型。我们发现按照此化合物专利制备的游离酸和钠盐均为无定型产品，而无定型产品溶剂残留容易超标，稳定性相对较差，因此有必要开发式(1)可药用盐的晶型产品。

技术实现要素：

本发明提供了一种噁唑烷酮类抗菌药物镁盐的晶型A及其制备方法和应用，该晶型A同无定型相比，具有更好的稳定性，有机溶剂残留更低。

本发明是通过以下方式实现的：

一种噁唑烷酮类抗菌药物镁盐的晶型A，在X-射线衍射图谱中包含以下2θ反射角测定的特征峰：12.6±0.2°、16.8±0.2°、17.4±0.2°、18.9±0.2°、20.7±0.2°、21.5±0.2°、22.7±0.2°、24.3±0.2°、24.9±0.2°、26.4±0.2°、27.3±0.2°、28.2±0.2°、31.2±0.2°。

所述的噁唑烷酮类抗菌药物镁盐的晶型A的结构式如式(2)：

稳定性试验和残留溶剂检测表明，相对于申请人按照EP2940024A1的方法制备得到的噁唑烷酮类抗菌药物钠盐以及无定型的镁盐，式(2)镁盐的晶型A具有更好的稳定性和更低的溶剂残留。

作为优选，所述的晶型A的X-射线衍射图谱如附图1所示。

本发明还提供一种如上述的噁唑烷酮类抗菌药物镁盐的晶型A的制备方法，包括以下步骤：

1)将噁唑烷酮类抗菌药物钠盐溶于水中，并加入有机溶剂稀释，得到溶液I；所述的有机溶剂为丙酮、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、C₁～C₃烷基醇中的一种；

2)将无机镁盐溶于水中得到溶液II，将溶液II加入到溶液I中，静置析晶，过滤、干燥，得到所述的晶型A。

其中，所述的噁唑烷酮类抗菌药物钠盐可以参考欧洲专利EP 2940024A1中的制备方法制备得到，其结构式如式(3)所示：

所述制备方法的反应方程式如下：

我们通过研究发现，如果溶剂体系为单纯的水，得到的镁盐为无定型产品，晶型A产品只能在水和有机溶剂的混合体系中得到，而溶液I中有机溶剂和水必须控制在一定的比例范围内，否则钠盐容易析出或得到镁盐的无定型产品。

作为优选，所述的噁唑烷酮类抗菌药物钠盐对映体纯度大于99％，含有的6个非对映异构体在内的杂质总和小于1％。

作为优选，所述的噁唑烷酮类抗菌药物钠盐对映体纯度大于99.5％。

作为优选，所述的有机溶剂I为甲醇。

作为优选，所述的溶液I中有机溶剂与水的体积比为0.5～3。

作为优选，所述的无机镁盐为硫酸镁或氯化镁，可以为无水物或水合物。

本发明还提供一种如上述的噁唑烷酮类抗菌药物镁盐的晶型A在制备抗生素药物中的应用。

作为优选，所述的药物包含噁唑烷酮类抗菌药物镁盐的晶型A以及一种或多种可药用的惰性无毒载体。所述的惰性无毒载体可以根据本领域技术人员已有的知识进行选择，包括药学上所用的稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂以及包裹剂等，例如磷酸镁、滑粉糖、乳糖、果胶、淀粉和明胶等。

同现有技术相比，该噁唑烷酮类抗菌药物镁盐的晶型A在周围环境中很稳定，并且溶剂残留量小，可以用于制备药物组合物；在该制备方法所述的工艺参数范围内，重复多个批次，重现性极好。

附图说明

图1为实施例1制备的噁唑烷酮类抗菌药物镁盐的晶型A的X-射线衍射图谱；

图2为实施例7制备的噁唑烷酮类抗菌药物镁盐无定型产品的X-射线衍射图谱。

具体实施方式

参照下列实施例说明本发明的特定实施方案，这些实施例是用以阐明本发明，而非以任何方式限制本发明。

式(3)的噁唑烷酮类抗菌药物钠盐按欧洲专利EP2940024A1合成。

实施例1

室温下将式(3)钠盐(10.43g，0.02mol)溶于水(50mL)中，再加入甲醇(25mL)搅拌。将硫酸镁(2.41g，0.02mol)溶于水(50mL)中，加入到上述钠盐溶液中。静止析晶，抽滤，真空干燥，所得固体进行粉末X-射线衍射，结果如图1所示。

实施例2

将式(3)钠盐(10.43g，0.02mol)溶于水(50mL)中，升温到60℃，再加入甲醇(150mL)搅拌。将硫酸镁七水合物(4.93g，0.02mol)溶于水(50mL)中，加入到上述钠盐溶液中，60℃搅拌保温1小时。冷却，静止析晶，抽滤，真空干燥，所得固体进行粉末X-射线衍射。

实施例3

室温下将式(3)钠盐(10.43g，0.02mol)溶于水(50mL)中，再加入四氢呋喃(35mL)搅拌。将氯化镁(1.91g，0.02mol)溶于水(50mL)中，加入到上述钠盐溶液中。静止析晶，抽滤，真空干燥，所得固体进行粉末X-射线衍射。

实施例4

将式(3)钠盐(10.43g，0.02mol)溶于水(50mL)中，升温到70℃，再加入乙腈(75mL)搅拌。将氯化镁六水合物(4.07g，0.02mol)溶于水(50mL)中，加入到上述钠盐溶液中，70℃搅拌保温1小时。冷却，静止析晶，抽滤，真空干燥，所得固体进行粉末X-射线衍射。

实施例5

室温下将式(3)钠盐(10.43g，0.02mol)溶于水(50mL)中，再加入二氧六环(30mL)搅拌。将硫酸镁(2.41g，0.02mol)溶于水(50mL)中，加入到上述钠盐溶液中。静止析晶，抽滤，真空干燥，所得固体进行粉末X-射线衍射。

实施例6

室温下将式(3)钠盐(10.43g，0.02mol)溶于水(50mL)中，再加入乙醇(50mL)搅拌。将硫酸镁七水合物(4.93g，0.02mol)溶于水(50mL)中，加入到上述钠盐溶液中。静止析晶，抽滤，真空干燥，所得固体进行粉末X-射线衍射。

实施例7

室温下将式(3)钠盐(10.43g，0.02mol)溶于水(50mL)中。再将硫酸镁(2.41g，0.02mol)溶于水(50mL)中，加入到上述钠盐溶液中。静止析晶，抽滤，真空干燥，所得固体进行粉末X-射线衍射，结果如图2所示。

性能试验1X-射线粉末衍射光谱：

测定仪器：EMPYREAN型衍射仪，PANALYTICAL

测定条件：

图1为实施例1制备的噁唑烷酮类抗菌药物镁盐的晶型A的X-射线衍射图谱，测定数据列于表1。

表1噁唑烷酮类抗菌药物镁盐的晶型A的X-衍射测定数据

实施例2～6所制备的噁唑烷酮类抗菌药物镁盐的晶型A的X-射线衍射图谱与图1相同。图2为实施例7制备的噁唑烷酮类抗菌药物镁盐的无定型的X-射线衍射图谱。

性能试验2噁唑烷酮类抗菌药物镁盐的晶型A和镁盐无定型以及按欧洲专利EP2940024A1合成的噁唑烷酮类抗菌药物钠盐的质量比较

根据中国药典2015年版四部通则〈0861残留溶剂测定法〉及指导原则〈9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则〉相关规定对实施例1制得的噁唑烷酮类抗菌药物镁盐的晶型A和实施例7制得的噁唑烷酮类抗菌药物镁盐的无定型以及按欧洲专利EP2940024A1合成的噁唑烷酮类抗菌药物钠盐进行溶剂残留检测和加速试验，结果如表2：

表2镁盐晶型A和镁盐无定型以及钠盐的质量比较

试验结果表明，本申请的方法得到的镁盐晶型A无论在稳定性还是溶剂残留方面，效果都明显得到了改善。