本发明涉及一种庚烯酸环戊酯衍生物的制备方法，具体地说，涉及一种瑞舒伐他汀钙重要中间体的制备方法。
背景技术：
瑞舒伐他汀钙（Rosuvastatin Calcium）是阿斯利康公司于2002年在欧洲获得上市批准的最新他汀类药物，是媒体评价的“超级他汀”。用于治疗原发性、家族性高胆固醇血症和混合型脂质异常血症。它已于2003年8月在美国获得批准，由此成为进入市场的第七个他汀类药物。其化学名称为：(3R,5S,6E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)-5-嘧啶]-3,5-二羟基-6-庚烯酸钙。结构如式1：
专利EP0521471首次报道了瑞舒伐他汀钙及其合成路线。该路线通过维悌希反应制备含烯键化合物，再经手性还原羰基等反应得到瑞舒伐他汀钙。路线中多个中间体需要经柱色谱纯化，且用到有毒易爆物料，不适合于工业化生产。
专利WO2000049014中报道了一种改进方法。该路线为基本专利路线的改进路线，虽然通过转化为甲胺盐进行纯化，但效果不佳，不利于生产出高质量的产品。
为此，需要一种新的技术方案来解决上述技术问题。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种以(4R-cis)-6-[(乙酰氧基)甲基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯起始原料，经水解、取代、氧化等反应制备庚烯酸环戊酯产品的方法，该方法的合成步骤简短，中间体无需精制纯化即可进行下一步反应，对接耦合反应以常规温和的工艺条件替换超低温反应条件，同时替换危险性高的超强碱，提高了反应的安全性，路线总体收率高，适合于规模化工业生产。
本发明采用的技术方案是：一种庚烯酸环戊酯衍生物的制备方法，技术路线为：
。
具体步骤如下：
中间体Ⅰ的制备：
(4R-cis)-6-[(乙酰氧基)甲基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯在碱试剂催化下进行水解反应；
中间体Ⅱ的制备：
中间体Ⅰ经碱试剂催化水解后，在季铵盐催化下与溴代环戊烷进行取代反应，得到环戊酯中间体Ⅱ；
中间体M1的制备：
中间体Ⅱ在催化剂作用下，经氧化剂氧化为醛化合物，反应得到中间体M1；
中间体Ⅲ的制备：
中间体M1与[4-[4-氟苯基-6-(1-甲基乙基)-2-[N-甲基-(N-甲磺酰基)氨基]]-5-嘧啶基]甲基溴化三苯基磷在碱试剂催化剂作用下，加热下进行对接耦合反应得到中间体Ⅲ；
成品的制备：
中间体Ⅲ在酸作用下，脱去丙酮叉保护得到庚烯酸环戊酯产品。
优选地，中间体Ⅰ的制备过程中，所述(4R-cis)-6-[(乙酰氧基)甲基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯与碱试剂的的摩尔比为1:1.5～1:3。
优选地，中间体Ⅰ的制备过程中，所述碱试剂为氢氧化钠、氢氧化锂或碳酸钾；反应温度为5～50℃；所需反应溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。
优选地，中间体Ⅱ的制备过程中，所述中间体Ⅰ与溴代环戊烷的摩尔比1:2～1:5。
优选地，中间体Ⅱ的制备过程中，所述季铵盐催化剂为四丁基溴化铵或四丁基碘化铵；反应温度为20～80℃；所需反应溶剂为乙腈、甲醇、乙醇或异丙醇。
优选地，中间体M1的制备过程中，所述中间体Ⅱ与氧化剂的摩尔比为1:2～1:5。
优选地，中间体M1的制备过程中，所述氧化剂为次氯酸钠或草酰氯与二甲亚砜的组合物；所需反应溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃或甲苯；所述催化剂为四丁基溴化铵或四丁基碘化铵；反应温度为20～80℃。
优选地，中间体Ⅲ的制备过程中，所述中间体M1与[4-[4-氟苯基-6-(1-甲基乙基)-2-[N-甲基-(N-甲磺酰基)氨基]]-5-嘧啶基]甲基溴化三苯基磷的摩尔比为1:1～1:1.5。
优选地，中间体Ⅲ的制备过程中，所述碱试剂为碳酸钾、碳酸铯或醋酸钾；所需反应溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或甲苯；反应温度为50～100℃。
优选地，成品的制备过程中，所需酸为盐酸、冰醋酸或硫酸；所需反应溶剂为乙腈或四氢呋喃；反应温度为20～ 50℃；中间体Ⅲ与酸的摩尔比为1:1.2～1:2。
本发明的优点是：以 (4R-cis)-6-[(乙酰氧基)甲基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯起始原料，经水解、取代、氧化等反应得到(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸环戊酯，与[4-[4-氟苯基-6-(1-甲基乙基)-2-[N-甲基-(N-甲磺酰基)氨基]]-5-嘧啶基]甲基溴化三苯基磷进行对接耦合，水解得到庚烯酸环戊酯产品。相对于现有技术路线，合成步骤简短，中间体无需精制纯化即可进行下一步反应，对接耦合反应以常规温和的工艺条件替换超低温反应条件，同时替换危险性高的超强碱，提高了反应的安全性，路线总体收率高，适合于规模化工业生产。
具体实施方式
实施例1：
中间体Ⅰ的合成：
在反应瓶中加入500mL甲醇，30g (4R-cis)-6-[(乙酰氧基)甲基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯和27.8g碳酸钾，搅拌溶解，在20～25℃下反应， TLC监控反应。反应结束，向反应液中加入10mL冰醋酸，搅拌，升温至45～50℃下减压蒸除甲醇，然后加入300mL甲苯和200mL水，搅拌，静置分液；水层再用200mL甲苯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液在45～50℃下减压浓缩至干，得28.2g产品，该产品直接进行下一步反应。
中间体Ⅱ的合成：
在反应瓶中加入28.2g中间体Ⅰ，300mL甲醇，搅拌溶解，加入10.8g氢氧化钠，升温至45～50℃；保温反应过夜；TLC监控反应；反应完毕，降温至20℃，缓慢滴加冰乙酸调节pH=7～7.5；在40℃下减压浓缩除得油状物。向该油状物中加入200mL DMF，搅拌溶解，然后加入8.6g碳酸钾，2.8g四丁基溴化铵，49.2g溴代环戊烷，在20～25℃下保温反应；TLC监控反应；反应完毕，将反应液倒入500mL水和300mL乙酸乙酯中，搅拌分层，水层用乙酸乙酯萃取（300mL×2），合并乙酸乙酯层，用500mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，40℃减压浓缩干燥得32.3g油状物。该产品直接进行下一步反应。
中间体M1的合成：
在反应瓶中投入200mL甲苯，氮气保护条件下，加入25.2g草酰氯，降温至-70～-80℃，滴加18.7g DMSO/50mL甲苯混合物。滴加完毕，保温反应30min；滴加32.3g中间体Ⅱ/200mL甲苯混合溶液；滴加完毕，搅拌30min，再滴加24.2g三乙胺，然后升至室温反应， TLC监控反应；反应完毕，将反应液倒入800mL水中搅拌，静置分液，用甲苯（200mL×2）萃取，合并有机相，分别用500mL磷酸二氢钠溶液洗涤，500mL水洗涤，50℃下减压浓缩至干得22.8g油状产品。
中间体Ⅲ的合成：
在反应瓶加入68.7g [4-[4-氟苯基-6-(1-甲基乙基)-2-[N-甲基-(N-甲磺酰基)氨基]]-5-嘧啶基]甲基溴化三苯基磷，22.8g中间体M1， 300mL 二甲基亚砜，搅拌溶解；升温至70～80℃；加入35.2g碳酸钾，搅拌，升温至70～80℃保温过夜；TLC监控反应；反应完毕，将反应液倒入800mL饱和食盐水和1000mL甲苯混合液中，搅拌分相，水相中加入甲苯（500mL×2）萃取；合并甲苯相，加入600mL水洗涤，45℃下减压浓缩除溶剂，得49.5g淡黄色粗品。该粗品用无水甲醇升温至回流溶清，降温析晶，抽滤，甲醇漂洗，烘干得44.6g白色固体产品。收率：89%。
成品的合成：
在反应瓶加入44.6g中间体Ⅲ、400mL乙腈中，搅拌溶解，在30℃ - 35℃下滴加50mL 1N HCl溶液；滴毕，在30℃ ～ 35℃下保温反应，；TLC监控反应；反应完毕，降至室温，滴加30mL 1N NaOH，维持PH=9-10，然后再 45℃下减压蒸除乙腈，加入300mL水，用乙酸乙酯（120mL×2）萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩至干，得43.8g白色固体粗品。该粗品用220mL异丙醇精制，得40.1g白色固体产品。收率：96%。
实施例2：
中间体Ⅰ的合成：
在反应瓶中加入700mL异丙醇，45g (4R-cis)-6-[(乙酰氧基)甲基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯和12.5g氢氧化钠，搅拌溶解，在20～25℃下反应， TLC监控反应。反应结束，向反应液中加入20mL冰醋酸，搅拌，升温至45～50℃下减压蒸除异丙醇，然后加入500mL乙酸乙酯和300mL水，搅拌，静置分液；水层再用500mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液在45～50℃下减压浓缩至干，得42.3g产品，该产品直接进行下一步反应。
中间体Ⅱ的合成：
在反应瓶中加入42.3g中间体Ⅰ，300mL异丙醇，搅拌溶解，加入10.3g氢氧化锂，升温至45～50℃；保温反应过夜；TLC监控反应；反应完毕，降温至20℃，缓慢滴加冰乙酸调节pH=7～7.5；在40℃下减压浓缩除得油状物。向该油状物中加入400mL DMF，搅拌溶解，然后加入13.2g碳酸钾，2g四丁基碘化铵，49.2g溴代环戊烷，在20～25℃下保温反应；TLC监控反应；反应完毕，将反应液倒入600mL水和400mL二氯甲烷中，搅拌分层，水层用二氯甲烷萃取（300mL×2），合并二氯甲烷层，用500mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，35℃减压浓缩干燥得48.5g油状物。该产品直接进行下一步反应。
中间体M1的合成：
在反应瓶中投入200mL甲苯，氮气保护条件下，加入37.9g草酰氯，降温至-70～-80℃，滴加28.5g DMSO/50mL甲苯混合物。滴加完毕，保温反应30min；滴加48.5g中间体Ⅱ/200mL甲苯混合溶液；滴加完毕，搅拌30min，再滴加36.3g哌啶，然后升至室温反应， TLC监控反应；反应完毕，将反应液倒入1000mL水中搅拌，静置分液，用二氯甲烷（300mL×2）萃取，合并有机相，分别用500mL磷酸二氢钠溶液洗涤，500mL水洗涤，35℃下减压浓缩至干得34.2g油状产品。
中间体Ⅲ的合成：
在反应瓶加入103.3g [4-[4-氟苯基-6-(1-甲基乙基)-2-[N-甲基-(N-甲磺酰基)氨基]]-5-嘧啶基]甲基溴化三苯基磷，34.2g中间体M1， 500mL N，N-二甲基甲酰胺，搅拌溶解；升温至70～80℃；加入98.3g碳酸铯，搅拌，升温至70～80℃保温过夜；TLC监控反应；反应完毕，将反应液倒入1000mL饱和食盐水和1500mL甲苯混合液中，搅拌分相，水相中加入甲苯（500mL×2）萃取；合并甲苯相，加入800mL水洗涤，45℃下减压浓缩除溶剂，得78.5g淡黄色粗品。该粗品用无水甲醇升温至回流溶清，降温析晶，抽滤，甲醇漂洗，烘干得65.6g白色固体产品。收率：88%。
成品的合成：
在反应瓶加入65.6g中间体Ⅲ、800mL四氢呋喃中，搅拌溶解，在30℃ - 35℃下滴加200mL 1N 硫酸溶液；滴毕，在30℃～35℃下保温反应，；TLC监控反应；反应完毕，降至室温，滴加50mL 1N NaOH，维持PH=9-10，然后再 45℃下减压蒸除四氢呋喃，加入500mL水，用乙酸乙酯（200mL×2）萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩至干，得62.3g白色固体粗品。该粗品用350mL异丙醇精制，得58.6g白色固体产品。
实施例3：
中间体Ⅰ的合成：
在反应瓶中加入700mL乙醇，38g (4R-cis)-6-[(乙酰氧基)甲基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯和6.4g氢氧化锂，搅拌溶解，在20～25℃下反应，TLC监控反应。反应结束，向反应液中加入15mL冰醋酸，搅拌，升温至45～50℃下减压蒸除乙醇，然后加入450mL甲苯和250mL水，搅拌，静置分液；水层再用400mL甲苯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液在45～50℃下减压浓缩至干，得35.9g产品，该产品直接进行下一步反应。
中间体Ⅱ的合成：
在反应瓶中加入35.9g中间体Ⅰ，300mL乙腈，搅拌溶解，加入14.6g氢氧化钠，升温至45～50℃；保温反应过夜；TLC监控反应；反应完毕，降温至20℃，缓慢滴加冰乙酸调节pH=7～7.5；在40℃下减压浓缩除得油状物。向该油状物中加入300mL DMF，搅拌溶解，然后加入10.3g碳酸钠，2g四丁基溴化铵，41.8g溴代环戊烷，在20～25℃下保温反应；TLC监控反应；反应完毕，将反应液倒入500mL水和300mL甲苯中，搅拌分层，水层用甲苯萃取（300mL×2），合并甲苯层，用500mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，45℃减压浓缩干燥得41.3g油状物。该产品直接进行下一步反应。
中间体M1的合成：
在反应瓶中，依次加入41.3g中间体Ⅱ、500mL二氯甲烷、100mL水、1g 2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物和2g溴化钾，搅拌溶解，降温至-5-0℃，滴加80g次氯酸钠溶液；滴毕，升温至15-20℃反应， TLC监控反应；反应完毕，在反应液中加入100mL水，搅拌，静置分层；水层用二氯甲烷（200mL×2）萃取；有机层依次用100mL饱和亚硫酸钠溶液，饱和食盐水（100mL×2）洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，35℃下减压浓缩至干得29.1g油状产品。
中间体Ⅲ的合成：
在反应瓶加入87.8g [4-[4-氟苯基-6-(1-甲基乙基)-2-[N-甲基-(N-甲磺酰基)氨基]]-5-嘧啶基]甲基溴化三苯基磷，29.1g中间体M1， 400mL 二甲基亚砜，搅拌溶解；升温至70～80℃；加入35.4g碳酸钾，搅拌，升温至70～80℃保温过夜；TLC监控反应；反应完毕，将反应液倒入800mL饱和食盐水和1200mL甲苯混合液中，搅拌分相，水相中加入甲苯（400mL×2）萃取；合并甲苯相，加入600mL水洗涤，45℃下减压浓缩除溶剂，得65.2g淡黄色粗品。该粗品用无水甲醇升温至回流溶清，降温析晶，抽滤，甲醇漂洗，烘干得57.1g白色固体产品。收率：90%。
成品的合成：
在反应瓶加入57.1g中间体Ⅲ、600mL乙腈中，搅拌溶解，在30℃ - 35℃下滴加10g冰醋酸；滴毕，在30℃～35℃下保温反应，；TLC监控反应；反应完毕，降至室温，滴加4mL 1N NaOH，维持PH=9-10，然后再 45℃下减压蒸除乙腈，加入400mL水，用乙醚（200mL×2）萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩至干，得55.8g白色固体粗品。该粗品用300mL异丙醇精制，得51.2g白色固体产品。收率：95%。