一种N‑甲基依诺沙星醛缩氨基硫脲类衍生物及其制备方法和应用与流程

本发明属于创新药物合成技术领域，具体涉及N-甲基依诺沙星醛缩氨基硫脲类衍生物，同时还涉及N-甲基依诺沙星醛缩氨基硫脲类衍生物的制备方法，以及其在抗肿瘤药物中的应用。

背景技术：

新药创新起源于先导物的发现，而基于优势药效团骨架的拼合构建先导物分子是最经济和有效的策略。由醛或酮与氨基硫脲类构建的缩氨基硫脲类衍生物因其与大分子或金属离子易产生配合物或螯合作用而表现出广泛的药理活性备受关注。然而，构建缩氨基硫脲分子的醛或酮多为常见的苯类或杂环芳香类的醛和酮，而对萘啶醛，尤其是氟萘啶酮醛类形成的缩氨基硫脲类目前尚未见报道。另一方面，萘啶作为喹啉的等排体，不仅是重要天然产物生物碱类的重要药效团结构单元，也是抗菌氟喹诺酮类药物的药效团骨架。同时，氟萘啶酮类药物因有亲水性的哌嗪基存在而增大其水溶性，提高生物利用度。尤其是氟萘啶酮类药物的作用靶点—拓扑异构酶也是抗肿瘤药物的重要作用靶点，可将其抗菌活性转化为抗肿瘤活性。为此，将氟萘啶酮C-3羧基转化为甲酰基形成相应的氟萘啶酮C-3醛，然后与氨基硫脲类缩合，进而实现喹啉骨架与缩氨基硫脲药效团间的拼合，以期达到不同结构药效团间的活性叠加，从中发现具有抗肿瘤活性的氟喹诺酮候选化合物。

技术实现要素：

为此，本发明的目的是提供N-甲基依诺沙星醛缩氨基硫脲类类衍生物，具有抗肿瘤的作用和功效，同时提供N-甲基依诺沙星醛缩氨基硫脲类衍生物的制备方法。

为了实现以上目的，本发明所采用的技术方案是：

N-甲基依诺沙星醛缩氨基硫脲类衍生物，具有如下式(I)的结构通式：

式(I)中，R为氢原子或含1～5个碳原子的烃基。

上述的N-甲基依诺沙星醛缩氨基硫脲类衍生物，具体为以下典型结构的化合物：

上述的N-甲基依诺沙星醛缩氨基硫脲类衍生物的制备方法，具体制备步骤包括：

(1)以式(II)所示的依诺沙星为原料，经甲基化反应制得式(III)所示的N-甲基依诺沙星；

(2)将式(III)所示的N-甲基依诺沙星经肼解反应制得式(IV)所示的N-甲基依诺沙星酰肼；再将式(IV)所示的N-甲基依诺沙星酰肼进行酰肼基的氧化反应，经后处理可得式(V)所示的N-甲基依诺沙星醛；

(3)将式(V)所示的N-甲基依诺沙星醛与式(VI)所示的肼基二硫代甲酸甲酯进行缩合反应，经后处理可得式(VII)所示的N-甲基依诺沙星醛缩肼基二硫代甲酸甲酯；

(4)将式(VII)所示的N-甲基依诺沙星醛缩肼基二硫代甲酸甲酯与胺类化合物进行亲核取代反应，得式(I)所示的N-甲基依诺沙星醛缩氨基硫脲类衍生物；或将式(V)所示的N-甲基依诺沙星醛与氨基硫脲进行缩合反应，得式(I)所示的N-甲基依诺沙星醛缩氨基硫脲类衍生物；

上述的N-甲基依诺沙星醛缩氨基硫脲类衍生物的制备方法，

步骤(2)中，酰肼基的氧化反应的方法是：将式(IV)所示的N-甲基依诺沙星酰肼与铁氰化钾在氯仿和浓氨水的混合溶剂中常温反应；

其中，式(IV)所示的N-甲基依诺沙星酰肼与铁氰化钾的摩尔比为1:3.0～5.0。

上述的N-甲基依诺沙星醛缩氨基硫脲类衍生物的制备方法，步骤(4)中，式(VI)所示的N-甲基依诺沙星醛缩肼基二硫代甲酸甲酯5与胺类化合物的摩尔比为1:3.0～10.0。

上述的N-甲基依诺沙星醛缩氨基硫脲类衍生物的制备方法，所述胺类化合物为伯胺类化合物。

上述的N-甲基依诺沙星醛缩氨基硫脲类衍生物的制备方法，所述伯胺类化合物为甲胺、乙胺、异丙胺、环丙胺、叔丁胺、正丁胺或正戊胺。

上述的N-甲基依诺沙星醛缩氨基硫脲类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。

上述的N-甲基依诺沙星醛缩氨基硫脲类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，所述抗肿瘤药物为治疗胰腺癌、肝癌或白血病的药物。

本发明的有益效果如下：

本发明所述N-甲基依诺沙星醛缩氨基硫脲类衍生物基于药效团的拼合原理，将氟萘啶酮、亚胺席夫碱及硫脲等三种不同药效团间的有效组合，进而设计了N-甲基依诺沙星醛缩氨基硫脲类衍生物，实现了不同结构药效团的互补和活性的叠加，从而达到了增效降毒的效果，可作为全新结构的抗肿瘤药物开发。

具体实施方式

本发明所述N-甲基依诺沙星醛缩氨基硫脲类衍生物的制备方法，以式(II)所示的依诺沙星为原料制备而成，

具体制备步骤如下：

1)将式(II)所示的依诺沙星与甲酸和甲醛发生哌嗪的甲基化反应制得式(III)所示N-甲基依诺沙星；

具体操作步骤为：将式(II)所示的依诺沙星(50g,156.0mmol)溶于85％的甲酸(300mL)和37％的甲醛(19.0g,234.0mmol)混合溶剂中，回流反应6小时，反应结束后，减压蒸除溶剂，加水(300mL)溶解，用活性炭(2.0g)回流脱色1小时，过滤，所得滤液用浓氨水(浓氨水浓度为22％～25％，下同)调中性，放置析出固体，过滤并收集固体，所得固体用去离子水洗涤3次，干燥，得黄色结晶，结构式如式(III)，产率91.8％，m.p.174～176℃；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:15.56(s,1H,COOH),8.95(s,1H,2-H),8.14(d,1H,5-H),4.62(q,2H,NCH₂CH₃),3.57～3.13(m,8H,piperazine-H),2.32(s,3H,N-CH₃),1.46(t,3H,CH₃)；

MS(m/z):Calcd.for C₁₆H₁₉FN₄O₃:334.35[M]⁺；Found:335[M+H]⁺。

2)将式(III)所示的N-甲基依诺沙星与水合肼发生肼解反应制得式(IV)所示N-甲依诺沙星酰肼；

具体操作步骤为：将式(III)所示的N-甲基依诺沙星(20g,60.0mmol)溶于85％的水合肼(50mL)和无水乙醇(200mL)的混合溶剂中，回流反应12小时，反应结束后，减压蒸除溶剂，加水无水乙醇(100mL)和活性炭(1.0g)回流脱色1小时，过滤，滤液放置析出固体，过滤并收集固体，所得固体用无水乙醇洗涤2次，干燥，得黄色结晶，结构式如式(IV)，产率72.3％，m.p.164～166℃；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:11.68(s,1H,CONH),8.93(s,1H,2-H),8.12(d,1H,5-H),5.46(s,2H,NH₂),4.58(q,2H,NCH₂CH₃),3.55～3.18(m,8H,piperazine-H),2.30(s,3H,N-CH₃),1.47(t,3H,CH₃)；

MS(m/z):Calcd.for C₁₆H₂₁FN₆O₂:348.38[M]⁺；Found:349[M+H]⁺。

3)将式(IV)所示N-甲基依诺沙星酰肼与铁氰化钾在氯仿和浓氨水(浓氨水的浓度为22％～25％，下同)的混合溶剂中常温反应8～12小时，分出有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，制得式(V)所示的N-甲基依诺沙星C-3醛粗品，直接用于下步反应。

具体操作步骤为：将式(IV)所示N-甲基依诺沙星酰肼(10.0g，29.0mmol)悬浮于氯仿(200毫升)与浓氨水(20毫升)的混合溶剂中，常温慢慢滴加铁氰化钾(38.0g，115.0mmol)的水(120毫升)溶液，常温搅拌反应8～10小时至原料消失(TLC检测，V_氯仿：V_甲醇＝5:1)，反应结束后，分出有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得式(V)所示的N-甲基依诺沙星C-3醛粗品备用。

4)将水合肼与二硫化碳在碱性介质中缩合后与硫酸二甲酯反应制得式(VI)所示的肼基二硫代甲酸甲酯中间体；具体操作步骤可参考文献(胡惟孝，等，缩氨基硫脲化合物的合成及其抗癌活性的研究，高等学校化学学报，2001，22(12)：2014-2017)；

5)将式(V)所示的N-甲基依诺沙星C-3醛粗品(10.0g)溶于无水乙醇(150毫升)中，加式(VI)所示的肼基二硫代甲酸甲酯(3.9g，32.0mmol)，回流反应10小时，放置冷却至室温，滤集产生的固体，干燥，然后用体积比为3:1的甲醇-氯仿混合溶剂重结晶，得式(VII)所示N-甲基依诺沙星醛缩肼基二硫代甲酸甲酯，呈淡黄色结晶，结构式如式(VII)所示，质量为10.4g,m.p.226～228℃；

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：11.72(s,1H,CH＝N),8.95(s,1H，2-H)，8.52(s,1H,NH),8.17(d,1H,5-H),4.57(q,2H,CH₂),3.55～3.16(m,8H,piperazine-H),2.33(s,3H,N-CH₃),2.16(s,3H,SCH₃),1.48(t,3H,CH₃)；

MS(m/z):Calcd.for C₂₂H₂₈FN₆OS₂:422.55[M]⁺；Found:423[M+H]⁺。

6)将式(VII)所示的N-甲基依诺沙星醛缩肼基二硫代甲酸甲酯与胺类化合物在正丁醇中进行亲核取代反应，或式(V)所示的N-甲基依诺沙星C-3醛粗品与氨基硫脲在乙醇中进行缩合反应，待反应完全后经处理得式(I)所示的N-甲基依诺沙星醛缩氨基硫脲类衍生物，其制备的具体操作步骤详见实施例部分。

步骤5)中，所用的溶剂除正丁醇外，还可选用甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或异丁醇，其中优选乙醇或正丁醇。

实施例1

1-乙基-6-氟-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-萘啶-4(1H)-酮-3-醛缩氨基硫脲(I-1)，其化学结构式为：

即式I中的R为氢原子。

该化合物的制备方法为：取式(V)所示N-甲基依诺沙星C-3醛粗品(1.0g)溶于无水乙醇(20毫升)，加入氨基硫脲(0.5g,5.5mmol)，回流反应10小时，趁热过滤并收集固体，所得固体依次用乙醇洗涤2次，蒸馏水洗涤2次，干燥，用体积比为5:3的DMF-乙醇混合溶剂重结晶，制得淡黄色结晶，结构式如式(I-1)所示，质量为0.64g，m.p.256～258℃；

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ:11.78(s,1H,CH＝N),9.06(s,1H，2-H)，8.56(s,1H,NH),8.47(s,1H,NH₂),8.40(s,1H,NH₂),8.16(d,1H，5-H)，4.64(q,2H,CH₂),3.53～3.15(m,8H，piperazine-H)，2.32(s,3H，N-CH₃)，1.46(t,3H,CH₃)；

MS(m/z)：Calcd.for C₁₇H₂₂FN₇OS：391.47[M]⁺；Found：392[M+H]⁺。

实施例2

1-乙基-6-氟-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-萘啶-4(1H)-酮-3-醛缩4-甲氨基硫脲(I-2)，其化学结构式为：

即式I中的R为甲基。

该化合物的制备方法为：取式(VII)所示的N-甲基依诺沙星醛缩肼基二硫代甲酸甲酯(1.0g,2.40mmol)溶于无水正丁醇(20毫升)中，加入甲胺(0.74g,24.0mmol)后，回流反应12小时，趁热过滤并收集固体，所得固体依次用乙醇洗涤2次，蒸馏水洗涤2次，干燥，用体积比为1:5的DMF-乙醇混合溶剂重结晶，制得黄色结晶，结构式如式(I-2)，质量为0.53g，m.p.238～240℃；

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ:11.78(s,1H,CH＝N),9.05(s,1H，2-H)，8.54(s,1H,NH),8.38(s,1H,NH),8.16(d,1H，5-H)，4.56(q,2H,CH₂),3.58～3.18(m,11H，piperazine-H and CH₃)，2.34(s,3H，N-CH₃)，1.47(t,3H,CH₃)；

MS(m/z)：Calcd.for C₁₈H₂₄FN₇OS：405.50[M]⁺；Found：406[M+H]⁺。

实施例3

1-乙基-6-氟-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-萘啶-4(1H)-酮-3-醛缩4-乙氨基硫脲(I-3)，其化学结构式为：

即式I中的R为乙基。

该化合物的制备方法为：取式(VII)所示的N-甲基依诺沙星醛缩肼基二硫代甲酸甲酯(1.0g,2.40mmol)溶于溶于无水正丁醇(20毫升)中，加入乙胺(1.08g,24.0mmol)后混合反应物回流反应12小时，趁热过滤并收集固体，所得固体依次用乙醇洗涤2次，蒸馏水洗涤2次，干燥，用体积比为1:5的DMF-乙醇混合溶剂重结晶，制得黄色结晶，结构式如式(I-3)，质量为0.48g，m.p.232～234℃；

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ:11.78(s,1H,CH＝N),9.04(s,1H，2-H)，8.53(s,1H,NH),8.37(s,1H,NH),8.15(d,1H，5-H)，4.56(q,2H,CH₂),3.55～3.16(m,10H，piperazine-H and CH₂)，2.33(s,3H，N-CH₃)，1.47～1.35(m,6H,2×CH₃)；

MS(m/z)：Calcd.for C₁₉H₂₆FN₇OS：419.53[M]⁺；Found：420[M+H]⁺。

实施例4

1-乙基-6-氟-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-萘啶-4(1H)-酮-3-醛缩(4-异丙基)氨基硫脲(I-4)，其化学结构式为：

即式I中的R为异丙基。

该化合物的制备方法为：取式(VII)所示的N-甲基依诺沙星醛缩肼基二硫代甲酸甲酯(VI)(1.0g，2.40mmol)溶于无水正丁醇(25毫升)中，加入异丙胺化合物(1.00g,17.0mmol)，回流反应10h，放置冷却至室温，滤集产生的固体，所得固体依次用无水乙醇洗涤2次，蒸馏水洗涤2次，干燥，用体积比为1:5的DMF-乙醇混合溶剂重结晶，得淡黄色结晶，结构式如式(I-4)，质量为0.51g，m.p.226～228℃；

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ:11.78(s,1H,CH＝N),9.04(s,1H，2-H)，8.54(s,1H,NH),8.36(s,1H,NH),8.15(d,1H，5-H)，4.56(q,2H,CH₂),3.55～3.26(m,9H，piperazine-H and CH)，2.33(s,3H，N-CH₃)，1.47～1.13(m,9H,3×CH₃)；

MS(m/z)：Calcd.for C₂₀H₂₈FN₇OS：433.55[M]⁺；Found：434[M+H]⁺。

实施例5

1-乙基-6-氟-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-萘啶-4(1H)-酮-3-醛缩(4-环丙基)氨基硫脲(I-5)，其化学结构式为：

即式I中的R为环丙基。

该化合物的制备方法为：取式(VII)所示的N-甲基依诺沙星醛缩肼基二硫代甲酸甲酯(VI)(1.0g，2.40mmol)溶于无水正丁醇(25毫升)中，加入环丙胺化合物(0.97g,17.0mmol)，回流反应12h，放置冷却至室温，滤集产生的固体，所得固体依次用无水乙醇洗涤2次，蒸馏水洗涤2次，干燥，用体积比为1；5的DMF-乙醇混合溶剂重结晶，制得淡黄色结晶，结构式如式(I-5)，质量为0.66g，m.p.236～238℃；

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ:11.78(s,1H,CH＝N),9.12(s,1H，2-H)，8.57(s,1H,NH),8.48(s,1H,NH),8.17(d,1H，5-H)，4.58(q,2H,CH₂),3.65～3.26(m,9H，piperazine-H and CH)，2.34(s,3H，N-CH₃)，1.48～1.02(m,7H,CH₃and CH₂CH₂)；

MS(m/z)：Calcd.for C₂₀H₂₆FN₇OS：431.54[M]⁺；Found：432[M+H]⁺。

实施例6

1-乙基-6-氟-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-萘啶-4(1H)-酮-3-醛缩(4-叔丁基)氨基硫脲(I-6)，其化学结构式为：

即式I中的R为叔丁基。

该化合物的制备方法为：取1-乙基-6-氟-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-萘啶-喹啉-4(1H)-酮-3-醛缩肼基二硫代甲酸甲酯(VII)1.0g(2.40mmol)溶于无水正丁醇(25毫升)中，加入叔丁胺化合物(0.88g,12.0mmol)，混合反应物回流反应10h，放置冷却至室温。滤集产生的固体，固体依次用乙醇洗涤2次，蒸馏水洗涤2次，干燥，用体积比为1:5的DMF-乙醇混合溶剂重结晶，得淡黄色结晶，结构式如式(I-6)，质量为0.63g，m.p.227～229℃；

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ:11.78(s,1H,CH＝N),9.10(s,1H，2-H)，8.55(s,1H,NH),8.42(s,1H,NH),8.15(d,1H，5-H)，4.57(q,2H,CH₂),3.53～3.26(m,8H，piperazine-H)，2.33(s,3H，N-CH₃)，1.47～1.32(m,12H,4×CH₃)；

MS(m/z)：Calcd.for C₂₁H₃₀FN₇OS：447.58[M]⁺；Found：448[M+H]⁺。

实施例7

1-乙基-6-氟-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-萘啶-4(1H)-酮-3-醛缩(4-正丁基)氨基硫脲(I-7)，其化学结构式为：

即式I中的R为正丁基。

该化合物的制备方法为：取1-乙基-6-氟-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-萘啶-4(1H)-酮-3-醛缩肼基二硫代甲酸甲酯(VII)1.0g(2.40mmol)溶于无水正丁醇(25毫升)中，加入正丁胺化合物(0.73g,10.0mmol)，回流反应10h，放置冷却至室温，滤集产生的固体，所得固体依次用乙醇洗涤2次，蒸馏水洗涤2次，干燥，用体积比为5:3的DMF-乙醇混合溶剂重结晶，制得淡黄色结晶，结构式如式(I-7)，质量为0.58g，m.p.216～218℃；

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ:11.78(s,1H,CH＝N),9.07(s,1H，2-H)，8.52(s,1H,NH),8.44(s,1H,NH),8.16(d,1H，5-H)，4.56(q,2H,CH₂),3.52～3.15(m,10H，piperazine-H and CH₂)，2.33(s,3H，N-CH₃)，1.46～0.83(m,10H,CH₃and CH₂CH₂CH₃)；

MS(m/z)：Calcd.for C₂₁H₃₀FN₇OS：447.58[M]⁺；Found：448[M+H]⁺。

实施例8

1-乙基-6-氟-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-萘啶-4(1H)-酮-3-醛缩(4-正戊基)氨基硫脲(I-8)，其化学结构式为：

即式I中的R为正戊基。

该化合物的制备方法为：取1-乙基-6-氟-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-萘啶-4(1H)-酮-3-醛缩肼基二硫代甲酸甲酯(VII)1.0g(2.40mmol)溶于无水正丁醇(25毫升)中，加入正戊胺化合物(0.74g,8.5mmol)，回流反应8h，放置冷却至室温，滤集产生的固体，所得固体依次用乙醇洗涤2次，蒸馏水洗涤2次，干燥，用体积比为1:5的DMF-乙醇混合溶剂重结晶，得淡黄色结晶，结构式如式(I-8)，质量为0.60g，m.p.207～209℃；

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ:11.78(s,1H,CH＝N),9.07(s,1H，2-H)，8.52(s,1H,NH),8.43(s,1H,NH),8.14(d,1H，5-H)，4.56(q,2H,CH₂),3.52～3.06(m,10H，piperazine-H and CH₂)，2.33(s,3H，N-CH₃)，1.46～0.72(m,12H,CH₃and CH₂CH₂CH₂CH₃)；

MS(m/z)：Calcd.for C₂₂H₃₂FN₇OS：461.61[M]⁺；Found：462[M+H]⁺。

试验例

一、实施例1-8提供的N-甲基依诺沙星醛缩氨基硫脲类衍生物的体外抗肿瘤活性测定

1、供试样品

以实施例1-8提供的N-甲基依诺沙星醛缩氨基硫脲类衍生物，及经典抗肿瘤TOPO抑制剂10-羟基喜树碱(HC)和依诺沙星(EX)为供试样品，共10种，其中HC和EX为对照组，实施例1-8样品为实验组；

实验癌细胞株分别为人肝癌Hep-3B细胞、人胰腺癌Panc-1细胞和人白血病HL60细胞株，均购自中国科学院上海细胞库。

正常细胞采用非洲绿猴肾细胞(VERO细胞)，购买于上海通派生物科技有限公司。

2、测定方法

测定方法的具体步骤为：

(1)首先将上述10种供试样品分别用二甲基亚砜(DMSO)溶解，配制成1.0×10^-2mol·L^-1浓度的储备液，之后用质量百分比浓度为10％的小牛血清的RPMI-1640培养液(购自百灵威科技有限公司)将储备液稀释成具有5个浓度梯度(0.1、1.0、5.0、10.0、50.0，单位均为μmol·L^-1)的工作液；

(2)取对数生长期的人肝癌Hep-3B细胞、人胰腺癌Panc-1细胞和人白血病HL60细胞及VERO细胞株，以每孔6000个细胞接种于96孔板，随后分别加入上述10种样品的具有5个浓度梯度的工作液，培养48小时后每孔加入5g·L^–1MTT(噻唑蓝)溶液10μL，继续培养4小时后加入100μL质量百分比浓度为10％的十二烷基硫酸钠(SDS)溶液再培养24小时，然后用酶标仪在570nm波长处测定各自的吸光度(OD)值，每个数据平行测定三次，求其平均值；

(3)按下述所示公式计算不同浓度的供试样品对癌细胞的抑制率，

癌细胞抑制率＝[(1－实验组OD值)/对照组OD值]×100％，

然后以供试样品的各浓度的对数值对各浓度对应的癌细胞抑制率作线性回归，得到剂量-效应方程，从所得剂量-效应方程计算出各供试样品对实验癌细胞的半数抑制浓度(IC₅₀)，结果见表1所示。

表1各供试样品的抗肿瘤活性(IC₅₀)

从表1可以看出，实施例1-8提供的化合物对3种实验癌细胞的生长抑制活性显著强于母体化合物依诺沙星(EX)的活性，尤其式I中的取代基R为较小取代基或环丙基时，对人胰腺癌Panc-1细胞的抑制活性与10-羟基喜树碱(HC)的活性相当，其IC₅₀值已达到微摩尔浓度。更有意义的是，实施例1-8提供的化合物对正常VERO细胞显示出较低的毒性，表明对肿瘤细胞具有较强的选择性，具有成药性的开发潜力和新药研发的价值。按照药物开发的一般途径是先进行常规的抗肿瘤体外筛选，然后进行针对性的研究，因此，鉴于本发明的化合物具有强的抗肿瘤活性和较低的毒性，可通过与人体可接受的酸成盐或与药用载体混合制备抗肿瘤药物。

最后所应说明的是：上述实施例仅用于说明而非限制本发明的技术方案，任何对本发明进行的等同替换及不脱离本发明精神和范围的修改或局部替换，其均应涵盖在本发明权利要求保护的范围之内。