本发明属于医药中间体的合成技术领域，具体涉及一种具有6h-二苯并吡喃结构化合物及其制备方法。
背景技术：
促性腺激素在人体中表现出重要的生理机能，比如新陈代谢、体温调节和生殖过程。它是由下丘脑合成和分泌的，通过诱导垂体中促卵泡激素（fsh）/黄体生成激素（lh）的分泌，并进一步诱导卵巢中各级卵泡的生长发育及排卵。fsh是哺乳动物生殖过程中的核心激素，在胎儿性分化、胎儿期卵子峰发生和卵泡闭锁、性成熟期卵泡的发生发育和成熟、颗粒细胞芳香化酶活化和雄激素向雌激素的转化、生殖周期的调节中起到不可替代的关键作用。fsh对靶器官的作用主要由fsh受体（fshr）所介导。研究表明，fshr不仅只表达于性腺，也在骨骼、前列腺、卵巢表面上皮等其它组织的表达。fsh在体内水平过高，会导致骨质流失，一些激素依赖性疾病，如卵巢癌、前列腺癌、子宫内膜异位、卵巢过度刺激综合征等，都受fsh影响很大；通过抑制fsh的分泌，可以进而抑制性腺分泌性激素，导致血中疾病依赖性激素水平降低，抑制癌细胞的生长或预防、缓解、治疗其他病症；例如，西曲瑞克就是按照该机理对卵巢癌发挥抗增殖效应。我们根据目前已有的fsh受体抑制剂药物分子，通过计算机药物辅助设计，对其中一个比较好的药物结构进行优化，通过新的合成方法得到了一种具有6h-二苯并吡喃结构化合物，并对其进行了相关活性测试。
技术实现要素：
本发明解决的技术问题是提供了一种合成方法简单、分子结构新颖且对fsh受体作用效果较好的一种具有6h-二苯并吡喃结构化合物及其制备方法。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种具有6h-二苯并吡喃结构化合物，其特征在于该化合物的结构式为：
一种具有6h-二苯并吡喃结构化合物的制备方法，其特征在于具体步骤为：
a、2-溴-4-硝基苯甲酸甲酯与2-氨基苯硼酸在催化剂四(三苯基膦)钯的作用下发生取代反应得到2’-氨基-5-硝基联苯-2-甲酸甲酯；
b、2’-氨基-5-硝基联苯-2-甲酸甲酯在催化剂还原铁粉的作用下发生硝基还原反应得到2’-氨基-5-氨基联苯-2-甲酸甲酯；
c、2’-氨基-5-氨基联苯-2-甲酸甲酯在催化剂亚硝酸钠的作用下经过氨基还原氧化反应得到2’-氨基-5-羟基联苯-2-甲酸甲酯；
d、3-羟基甲苯和2-溴丙烷发生取代反应得到3-异丙氧基甲苯；
e、3-异丙氧基甲苯在定位催化剂铁粉的作用下与溴素发生取代反应得到3-异丙氧基-6-溴苄溴；
f、2’-氨基-5-羟基联苯-2-甲酸甲酯与3-异丙氧基-6-溴苄溴在羟基氢活化催化剂钯/羟基磷灰石的作用下发生取代反应得到5-(2-溴-5-异丙氧基苯甲醇)-2’-氨基联苯-2-甲酸甲酯；
g、5-(2-溴-5-异丙氧基苯甲醇)-2’-氨基联苯-2-甲酸甲酯在苯环氢活化催化剂钯/羟基磷灰石的作用下发生分子内成环反应得到3-(2-氨基苯)-8-异丙氧基-6h-二苯并吡喃-2-甲酸甲酯；
h、3-(2-氨基苯)-8-异丙氧基-6h-二苯并吡喃-2-甲酸甲酯在碱性溶液中发生水解后再进行酸化得到3-(2-氨基苯)-8-异丙氧基-6h-二苯并吡喃-2-甲酸；
i、3-(2-氨基苯)-8-异丙氧基-6h-二苯并吡喃-2-甲酸在氢化铝锂的作用下经羧基氧化还原反应得到3-(2-氨基苯)-8-异丙氧基-6h-二苯并吡喃-2-甲醇；
j、3-(2-氨基苯)-8-异丙氧基-6h-二苯并吡喃-2-甲醇与对甲基磺酰氯进行羟基活化保护反应得到3-(2-氨基苯)-8-异丙氧基-6h-二苯并吡喃-2-甲基对甲基磺酸酯；
k、3-(2-氨基苯)-8-异丙氧基-6h-二苯并吡喃-2-甲基对甲基磺酸酯发生取代反应进行分子内成环得到8-异丙氧基-6h-二苯并吡喃并苯基并哌啶并苯；
l、8-异丙氧基-6h-苯并吡喃并苯基并哌啶并苯在溴化锂的作用下脱去异丙烷基得到8-羟基-6h-二苯并吡喃并苯基并哌啶并苯；
m、8-羟基-6h-二苯并吡喃并苯基并哌啶并苯与三氟甲磺酸酐反应得到8-三氟甲磺酸酯基-6h-二苯并吡喃并苯基并哌啶并苯；
n、8-三氟甲磺酸酯基-6h-二苯并吡喃并苯基并哌啶并苯在催化剂1,3-双(二苯基膦)丙烷和雷尼镍的作用下与苯胺反应得到n-8-苯胺基-6h-二苯并吡喃并六氢吡啶并苯。
进一步优选，步骤a的具体过程为：在反应容器中将2-溴-4-硝基苯甲酸甲酯、2-氨基苯硼和碳酸钾加入体积比为10:1的dme与水的混合溶液中，氮气保护下室温搅拌30min，再加入催化剂四(三苯基膦)钯，在氮气保护下搅拌均匀，升温至100℃反应直至tlc监控原料反应完全，在真空条件下蒸除溶剂，剩余物加入二氯甲烷中，再用纯净水洗涤两次，有机相经无水硫酸钠干燥后蒸除溶剂，再经硅胶柱层析分离提纯得到2’-氨基-5-硝基联苯-2-甲酸甲酯。
进一步优选，步骤b的具体过程为：在反应容器中将还原铁粉加入到冰乙酸中，升温至85℃后搅拌反应45min，在氮气保护下加入溶有2’-氨基-5-硝基联苯-2-甲酸甲酯的冰乙酸溶液，滴加完后于85℃继续反应直至tlc监控原料反应完全，然后通过硅藻土过滤反应液，硅藻土用热的冰乙酸进行洗涤，滤液在真空条件下蒸除反应溶剂，加入饱和碳酸氢钠，再用乙酸乙酯萃取反应液三次，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥后蒸除溶剂，浓缩得到2’-氨基-5-胺基联苯-2-甲酸甲酯。
进一步优选，步骤c的具体过程为：在反应容器中于0℃将2’-氨基-5-胺基联苯-2-甲酸甲酯加入到质量浓度为5%的稀硫酸中，搅拌滴加溶有催化剂亚硝酸钠的水溶液，滴加完后保持温度继续反应1h，再升温至60℃反应直至tlc监控原料反应完全，然后冷却至室温，用乙酸乙酯萃取反应液三次，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥后蒸除溶剂，经硅胶柱层析分离提纯得到2’-氨基-5-羟基联苯-2-甲酸甲酯。
进一步优选，步骤d的具体过程为：在反应容器中将3-羟基甲苯与2-溴丙烷加入到无水处理的dmf中，再加入碳酸钾，升温至回流反应直至tlc监控原料反应完全，在真空条件下蒸除溶剂，剩余物加入到水中，再用二氯甲烷萃取水相三次，合并有机相后蒸除溶剂得到3-异丙氧基甲苯。
进一步优选，步骤e的具体过程为：在反应容器中将3-异丙氧基甲苯加入到冰乙酸中，再加入定位催化剂铁粉，在室温条件下滴加溴素，30min滴加完，升温至40℃反应，再用300w钨灯照射反应，真空下蒸除溶剂冰乙酸，浓缩物中加入质量浓度为20%的氢氧化钠溶液，过滤反应液，滤液用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相再经过无水硫酸钠干燥后浓缩得到3-异丙氧基-6溴苄溴。
进一步优选，步骤f的具体过程为：在反应容器中将2’-氨基-5-羟基联苯-2-甲酸甲酯与3-异丙氧基-6-溴苄溴加入到干燥的丙酮中，再加入羟基氢活化催化剂钯/羟基磷灰石，加热至回流反应直至tlc监控原料反应完全，在真空条件下蒸除反应溶剂，浓缩物加入到二氯甲烷中，用纯净水洗涤有机相三次，分出有机相，在真空条件下蒸除溶剂后得到粗品，再经硅胶柱层析分离提纯得到5-(2-溴-5-异丙氧基苯甲醇)-2’-氨基联苯-2-甲酸甲酯。
进一步优选，步骤g的具体过程为：在反应容器中将5-(2-溴-5-异丙氧基苯甲醇)-2’-氨基联苯-2-甲酸甲酯与碳酸钾加入到二甲基乙酰胺中，在n2保护下加入苯环氢活化催化剂钯/羟基磷灰石，向反应体系中持续通入n2，同时排出n2，使其保持一个稳定流通环境，室温搅拌30min后密闭反应容器，再将反应容器放置在微波反应器中，加热到100℃反应直至tlc监控原料反应完全，然后从微波反应器中取出反应容器加入纯净水淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取反应液三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后蒸除溶剂，最后经硅胶柱层析分离提纯得到3-(2-氨基苯)-8-异丙氧基-6h-二苯并吡喃-2-甲酸甲酯。
进一步优选，步骤h的具体过程为：在反应容器中将3-(2-氨基苯)-8-异丙氧基-6h-二苯并吡喃-2-甲酸甲酯加入到乙醇中，再加入溶有氢氧化钠的水溶液，升温至70℃反应直至tlc监控原料反应完全，在真空条件下蒸除溶剂，剩余物加入到水中，再用乙酸乙酯洗涤水相三次，水相用稀盐酸溶解调节ph为3，再用二氯甲烷萃取水相三次，合并有机相，最后蒸除溶剂后得到3-(2-氨基苯)-8-异丙氧基-6h-二苯并吡喃-2-甲酸。
进一步优选，步骤i的具体过程为：在反应容器中将3-(2-氨基苯)-8-异丙氧基-6h-二苯并吡喃-2-甲酸加入到无水thf中，反应温度降低至-60℃，滴加氢化铝锂的四氢呋喃溶液，保持温度继续反应2h，再升温至0℃反应2h，加入冰水淬灭反应，抽滤反应液，滤液用乙酸乙酯萃取多次，合并有机相，蒸除溶剂后得到3-(2-氨基苯)-8-异丙氧基-6h-二苯并吡喃-2-甲醇。
进一步优选，步骤j的具体过程为：在反应容器中将3-(2-氨基苯)-8-异丙氧基-6h-二苯并吡喃-2-甲醇、对甲基磺酰氯和碳酸钾加入到dmf中，升温至80℃反应直至tlc监控原料反应完全，加入纯净水淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥后蒸除溶剂，再经硅胶柱层析分离提纯得到3-(2-氨基苯)-8-异丙氧基-6h-二苯并吡喃-2-甲基对甲基磺酸酯。
进一步优选，步骤k的具体过程为：在反应容器中将3-(2-氨基苯)-8-异丙氧基-6h-二苯并吡喃-2-甲基对甲基磺酸酯加入到乙腈中，再加入苯胺，机械搅拌并升温至70℃反应直至tlc监控原料反应完全，减压蒸出溶剂乙腈，再加入正己烷，冷却至-5℃，搅拌过程中有固体析出，过滤反应液得到固体，并用冷甲苯洗涤，滤饼烘干后得到8-异丙氧基-6h-二苯并吡喃并苯基并哌啶并苯。
进一步优选，步骤l的具体过程为：在反应容器中将8-异丙氧基-6h-二苯并吡喃并苯基并哌啶并苯加入到二氯甲烷中，再加入溴化锂，于0℃搅拌反应直至tlc监控原料反应完全，蒸除反应溶剂得到8-羟基-6h-二苯并吡喃并六氢吡啶并苯。
进一步优选，步骤m的具体过程为：在反应容器中将8-羟基-6h-二苯并吡喃并六氢吡啶并苯与三乙胺加入无水处理的二氯甲烷中，于0℃滴加三氟甲磺酸酐，滴加完后升温至室温直至tlc监控原料反应完全，蒸除反应溶剂，剩余物中加入正己烷，于0℃搅拌析晶，有黄色固体出现，抽滤烘干后得到8-三氟甲磺酸酯基-6h-二苯并吡喃并六氢吡啶并苯。
进一步优选，步骤n的具体过程为：在高压反应釜中将8-三氟甲磺酸酯基-6h-二苯并吡喃并六氢吡啶并苯、苯胺和三乙胺加入到无水处理后的dmf中，再加入催化剂1,3-双(二苯基膦)丙烷，在氮气保护下于室温搅拌后加入雷尼镍，再将反应体系抽真空，排出氮气，通入一氧化碳，使反应压强达到0.2mpa，升温至60℃反应直至tlc监控原料反应完全，降至室温，排除未反应完的一氧化碳，过滤反应液，减压蒸除溶剂dmf，向剩余物中加入甲苯，于0℃搅拌有淡黄色固体析出，抽滤固体，烘干后得到n-8-苯胺基-6h-二苯并吡喃并六氢吡啶并苯。
本发明所述的一种具有6h-二苯并吡喃结构化合物的合成路线为：
本发明合成工艺简单且成本低廉，经过活性测试可知制得的fsh拮抗剂药物分子对fsh受体的作用效果较好，有望进一步推广应用。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
在反应瓶中，把2-溴-4-硝基苯甲酸甲酯5.0g、2-氨基苯硼酸4.0g和碳酸钾5g加入到体积比为10:1的dme与水的混合溶液120ml中，氮气保护下室温搅拌30min，再加入催化剂四(三苯基膦)钯1g，在氮气保护下搅拌均匀，缓慢升温至100℃，反应14h后tlc监控原料反应完全，在真空条件下蒸除溶剂，剩余物加入二氯甲烷中，再用纯净水50ml洗涤两次，有机相经无水硫酸钠干燥后蒸除溶剂，再经硅胶柱层析分离提纯得到2’-胺基-5-硝基联苯-2-甲酸甲酯4.9g；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.34(s,1h),8.17(d,j=2.4hz,1h),7.97(d,j=8.6hz,1h),7.62-7.57(m,2h),7.33-7.30(m,2h),6.25(s,2h),3.79(s,3h)。
实施例2
在反应瓶中，把还原铁粉5g加入到冰乙酸70ml中，升温至85℃后搅拌反应45min，在氮气保护下缓慢加入溶有2’-氨基-5-硝基联苯-2-甲酸甲酯6g的冰乙酸溶液70ml，滴加完后在85℃条件下继续反应2h，tlc监控原料反应完全后通过硅藻土进行过滤反应液，硅藻土用一定量的热的冰乙酸进行洗涤，滤液在真空条件下蒸除反应溶剂，加入一定量的饱和碳酸氢钠，再用乙酸乙酯萃取反应液三次，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥后蒸除溶剂，浓缩得到2’-氨基-5-氨基联苯-2-甲酸甲酯5.1g；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.97(s,1h),7.71-7.69(m,1h),7.35(s,2h),7.23-7.21(m,1h),6.67-6.61(m,4h),6.44-6.39(m,3h),6.21(s,1h),6.07(s,1h),5.93-5.90(m,2h),3.27(s,3h)。
实施例3
在反应瓶中，在温度为0℃条件下，把2’-氨基-5-胺基联苯-2-甲酸甲酯5.0g加入到质量浓度为5%的稀硫酸100ml中，搅拌10min后，再缓慢滴加溶有亚硝酸钠2.0g的水溶液20ml，滴加完后保持温度继续反应1h，再缓慢升温至60℃反应8h，tlc监控原料反应完全后冷却至室温，用乙酸乙酯萃取反应液三次，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥后蒸除溶剂，经硅胶柱层析分离提纯得到2’-氨基-5-羟基联苯-2-甲酸甲酯3.9g；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.94(d,j=12.0hz,1h),7.54-7.49(m,2h),7.16(d,j=12.0hz,1h),6.92-6.91(m,3h),6.27(s,2h),5.35(s,1h),3.25(s,3h)。
实施例4
在反应瓶中，把3-羟基甲苯10g和2-溴丙烷10g加入到无水处理的dmf100ml中，再加入碳酸钾15g，缓慢升温至回流反应24h，tlc监控原料反应完全，在真空条件下蒸除溶剂，剩余物加入到水中，再用二氯甲烷萃取水相三次，合并有机相，最后蒸除溶剂后得到产品3-异丙氧基甲苯13g；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.33(s,1h),7.17-7.12(m,3h),4.73-4.71(m,1h),2.61(s,3h),1.34(d,j=8.0hz,6h)。
实施例5
在反应瓶中，把3-异丙氧基甲苯15g加入到冰乙酸100ml中，再加入定位催化剂铁粉3g，在室温条件下缓慢滴加溴素8ml，约30min滴加完，升温至40℃后反应10h，再用300w钨灯照射反应5h，真空下蒸除溶剂冰乙酸，浓缩物中加入一定量的质量浓度为20%的氢氧化钠溶液，过滤反应液，滤液用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相再经过无水硫酸钠干燥后浓缩得到3-异丙氧基-6-溴苄溴23g；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.50-7.49(m,1h),7.06-7.04(m,2h),4.69(s,2h),4.29-4.27(m,1h),1.37(d,j=8.0hz,6h)。
实施例6
在反应瓶中加入二氯化钯5g，再加入质量比为1:1的甲醇-水混合溶液250ml，再加入羧甲基纤维素钠1g，用碳酸钠调节体系的ph为4.5，加入羟基磷灰石50g，在室温下搅拌2h后放入高压釜中，在100kpa，100℃条件下搅拌加氢还原反应2h，减压抽滤，去离子水洗至中性且经硝酸银溶液检测无氯离子，在常压60℃条件下干燥3h得到钯/羟基磷灰石40g。
实施例7
在反应瓶中，把2’-氨基-5-羟基联苯-2-甲酸甲酯5g和3-异丙氧基-6-溴苄溴8g加入到干燥的丙酮250ml中，再加入羟基氢活化催化剂钯/羟基磷灰石0.5g，加热至回流反应4h，tlc监控原料反应完全，在真空条件下蒸除反应溶剂，浓缩物加入到二氯甲烷中，再用纯净水洗涤有机相三次，分出有机相，在真空条件下蒸除溶剂后得到产品粗品，再经硅胶柱层析分离提纯得到5-(2-溴-5-异丙氧基苯甲醇)-2’-氨基联苯-2-甲酸甲酯7.1g；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.94(d,j=8.0hz,1h),7.47-7.41(m,1h),7.40(s,1h),7.34-7.18(m,5h),7.03(s,1h),5.18(s,2h),4.61-4.53(m,1h),3.81(s,3h),3.62(s,3h),1.28(d,j=8.0hz,6h)。
实施例8
在反应瓶中，把5-(2-溴-5-异丙氧基苯甲醇)-2’-氨基联苯-2-甲酸甲酯10g和碳酸钾5g加入二甲基乙酰胺100ml中，在n2保护下加入苯环氢活化催化剂钯/羟基磷灰石1g，往反应体系中不停通入n2，同时排出n2，使其保持一个稳定流通环境，室温搅拌30min后密闭反应瓶，把其放置在微波反应器中，加热到100℃反应24h，tlc监控原料反应完全，从微波反应器中拿出反应瓶，加入一定量的纯净水淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取反应液三次，合并有机相，再用无水硫酸钠干燥后蒸除溶剂，最后经硅胶柱层析分离提纯得到3-(2-氨基苯)-8-异丙氧基-6h-二苯并吡喃-2-甲酸甲酯7.5g；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:8.12(d,j=8.0hz,1h),7.71-7.65(m,4h),7.43-7.41(m,2h),7.16-7.12(m,2h),6.27(s,2h),5.16(s,2h),4.72(d,j=8.0hz,1h),3.47(s,3h),1.25-1.23(m,6h)。
实施例9
在反应瓶中，把3-(2-氨基苯)-8-异丙氧基-6h-二苯并吡喃-2-甲酸甲酯5g加入到乙醇20ml中，再加入溶有氢氧化钠2.5g的水溶液10ml，升温至70℃反应1h，tlc监控原料反应完全，在真空条件下蒸除溶剂，剩余物加入到水中，再用乙酸乙酯洗涤水相三次，水相再用稀盐酸溶解调节ph为3，再用二氯甲烷萃取水相三次，合并有机相，最后蒸除溶剂后得到产品3-(2-氨基苯)-8-异丙氧基-6h-二苯并吡喃-2-甲酸4.1g；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.96-7.95(m,1h),7.69-7.65(m,4h),7.39-7.37(m,2h),7.12-7.10(m,2h),6.26(s,2h),5.16(s,2h),4.72(d,j=8.0hz,1h),1.21-1.19(m,6h)。
实施例10
反应瓶中，把3-(2-氨基苯)-8-异丙氧基-6h-二苯并吡喃-2-甲酸10g加入到无水thf200ml中，反应温度降低至-60℃，缓慢滴加氢化铝锂的四氢呋喃溶液30ml，保持温度继续反应2h，再缓慢升温至0℃，反应2h，加入一定量的冰水淬灭反应，抽滤反应液，滤液用乙酸乙酯萃取多次，合并有机相，蒸除溶剂后得到3-(2-氨基苯)-8-异丙氧基-6h-二苯并吡喃-2-甲醇7.7g；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.87-7.69(m,4h),7.61-7.55(m,2h),7.12-7.10(m,3h),6.27(s,2h),4.70(s,2h),4.39(s,2h),3.65(s,1h),1.23(s,6h)。
实施例11
在反应瓶中，把3-(2-氨基苯)-8-异丙氧基-6h-二苯并吡喃-2-甲醇10g、对甲基磺酰氯5g和碳酸钾20g加入到dmf中，缓慢升温至80℃，反应8h后tlc监控原料反应完全，加入一定量的纯净水淬灭反应，再用乙酸乙酯50ml萃取三次，合并有机相，有机相经无水硫酸钠30g干燥后蒸除溶剂得到3-(2-氨基苯)-8-异丙氧基-6h-二苯并吡喃-2-甲基对甲基磺酸酯8.4g；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.87-7.69(m,4h),7.61-7.55(m,2h),7.12-7.10(m,3h),6.27(s,2h),4.70(s,2h),4.39(s,2h),3.16(s,3h),1.23(s,6h)。
实施例12
反应瓶中，把3-(2-氨基苯)-8-异丙氧基-6h-二苯并吡喃-2-甲基对甲基磺酸酯10g加入到乙腈150ml中，再加入苯胺10g，机械搅拌并加热至70℃，反应10h后经tlc监控[展开剂:pe:ea=7:1]原料反应完全，减压蒸出溶剂乙腈，再加入一定量的正己烷700ml，冷却至-5℃，搅拌过程中逐渐有大量固体析出，过滤反应液得到固体，并用一定量的冷甲苯200ml洗涤，滤饼烘干后得到8-异丙氧基-6h-二苯并吡喃并苯基并哌啶并苯9.3g；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.75(d,j=8.0hz,1h),7.62(s,1h),7.57(s,1h),7.21-7.19(m,2h),7.03-7.02(m,1h),5.27(s,1h),5.15-5.13(m,2h),4.69(s,1h),4.27(s,2h),1.21(d,j=8.0hz,6h)。
实施例13
在反应瓶中，把8-异丙氧基-6h-二苯并吡喃并苯基并哌啶并苯15g加入到二氯甲烷300ml中，再加入溴化锂10g，在0℃条件下搅拌2h，tlc监控原料反应完全后，蒸除反应溶剂得到8-羟基-6h-二苯并吡喃并六氢吡啶并苯；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.75(d,j=8.0hz,1h),7.62(s,1h),7.57(s,1h),7.21-7.19(m,2h),7.03-7.02(m,1h),5.36(s,1h),5.27(s,1h),5.15-5.13(m,2h),4.69(s,1h),4.27(s,2h)。
实施例14
在反应瓶中，把8-羟基-6h-二苯并吡喃并六氢吡啶并苯10g和三乙胺15g加入无水处理的二氯甲烷300ml中，反应系统温度设定为0℃，缓慢滴加三氟甲磺酸酐30g，滴加完后升至室温反应2h，tlc监控原料反应完全，蒸除反应溶剂，剩余物中加入正己烷，于0℃搅拌析晶，有大量黄色固体出现，抽滤烘干后得到8-tfo基-6h-二苯并吡喃并六氢吡啶并苯；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.75-7.72(m,2h),7.57(s,1h),7.21-7.19(m,2h),7.03-7.02(m,1h),5.27(s,1h),5.15-5.13(m,2h),4.69(s,1h),4.27(s,2h)。
实施例15
在高压反应釜中，把8-tfo基-6h-二苯并吡喃并六氢吡啶并苯10g、苯胺5g和三乙胺5g加入无水处理后的dmf中，再加入催化剂1,3-双(二苯基膦)丙烷1g，在氮气保护下，室温搅拌2h后加入雷尼镍1g，把反应体系抽真空，排出氮气，通入一氧化碳，使反应压强达到0.2mpa，缓慢升温至60℃，tlc监控原料反应完全，缓慢降至室温，排除未反应完的一氧化碳，过滤反应液，减压蒸除溶剂dmf，向剩余物中加入甲苯，于0℃搅拌有大量淡黄色固体析出，抽滤固体，烘干后得到n-8-苯胺基-6h-二苯并吡喃并六氢吡啶并苯；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:9.17(s,1h),8.06-7.97(m,4h),7.59-7.54(m,4h),7.21-7.19(m,2h),7.03-7.00(m,3h),5.33(s,1h),5.15-5.13(m,2h),4.26(s,2h)。
实施例15
抗肿瘤活性测试
收集生长期前列腺癌细胞du145，以mts法测定一下化合物的抗癌活性，将细胞以适当浓度（每毫升4×104个细胞）加到96孔细胞培养板中（含10%胎小牛血清得培养液配成单个细胞悬液），培养24小时后，在37℃、体积浓度为5%的co2条件下与不同浓度的化合物作用72小时，然后将mts（最终质量浓度2mg/ml）和dms（最终摩尔浓度30μm）的混合物直接加入含细胞的培养基中，继续置培养箱孵育4h。作用4h后，弃去上清液，每孔加入150μldmso，振荡，细胞存活率通过其对mts作用的代谢物在酶联免疫监测仪490nm波长下的吸收率测定，fshr拮抗剂药物分子
综上所述，本发明提供了一种具有6h-二苯并吡喃结构的fshr拮抗剂及其制备方法，这是该类化合物该用途的首次发现，具有一定的研发潜力。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。