一种Lewis/Bronsted酸促进下醇参与的2‑氨基色烯衍生物N‑烷基化方法与流程

本发明属于有机合成化学技术领域，具体涉及一种Lewis/Bronsted酸协同促进下醇参与的2-氨基色烯衍生物的N-烷基化方法。

背景技术：

N-烷基化反应是指把各种饱和、不饱和取代基团的烷基引入到有机化合物分子的氮原子上的反应。常用的N-烷基化试剂有卤代烃、酯、醇、醚及烯烃类化合物。N-烷基化反应广泛用于制备药物、表面活性剂及纺织印染助剂的重要中间体，特别是在药物合成中具有特殊的应用价值。

醇作为一类来源广泛、低价易得、毒性小、稳定性高的N-烷基化试剂，与胺发生N-烷基化反应的副产物仅是水，从原子经济性和环境保护的角度具有很大的优越性。所以，近年来化学家们对以醇为亲电试剂的N-烷基化反应进行了广泛的研究。2009年，Kempe课题组报道了一种[IrCl(cod)]₂与P，N-配体原位生成络合物催化醇与（杂环）芳香胺高选择性生成单烷基化产物的体系[Chem. Eur. J., 2009, 15, 3790 – 3799]；2013 年，Hidemasa等人报道了未加保护的邻氨基苯甲酸与二级醇在水溶液中的N-烷基化反应，反应中采用AuCl₄Na·2H₂O催化剂和配体TPPMS来实现[J. Org. Chem., 2013, 78(13): 6714-6720]。目前，文献所报道的醇参与的N-烷基化反应多采用过渡金属（铑、钌、铱、钯等）“借氢”或者“氢自转移”的方法，需要惰性气体保护和昂贵的贵金属及复杂配体，反应条件苛刻，操作复杂，对环境造成一定的污染，因而限制了该方法的发展和应用。

技术实现要素：

本发明的目的在于克服上述缺陷，提供一种采用简单的一种Lewis/Bronsted酸协同促进下醇参与的2-氨基色烯衍生物的N-烷基化方法。本发明具有原料廉价易得、实验操作简单、反应条件温和、底物适用范围广泛、原子经济性高等优点，符合工业合成领域的发展和实际应用。

为解决上述技术问题，本发明是通过以下技术方案实现的。

按照本发明的一种Lewis/Bronsted酸协同促进下醇参与的2-氨基色烯衍生物的N-烷基化方法，包括以下步骤：分别将10 mmol R₁取代的2-氨基-3-氰基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-色烯衍生物、10 ~ 100 mmol R₂OH醇、1 ~ 2 mmol Lewis酸和1.0 ~ 10.0 mL Bronsted酸加入到反应容器中，混合物在25 ~ 100℃下反应0.5 ~ 30 h，冷却至室温。向反应体系中加入100 ~ 200 mL水，用5%的Na₂CO₃水溶液调节pH值至中性，用有机溶剂萃取三次，合并有机相，干燥，浓缩后得粗产物。粗产物通过柱色谱分离得到N-烷基化的3-氰基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-色烯衍生物。反应方程式为：

其中，R₁为苯基、取代的苯基或杂环取代基，取代的苯基包括4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯代苯基、4-硝基苯基、2-硝基苯基、2-甲基苯基、三氟甲基苯基、4-羟基苯基，杂环取代基包括2-呋喃基，2-吡啶基；R₂为直链或支链的烷基（C₁~C₈）、环己基、苄基、对甲基苄基、对溴苄基、二苯甲基。

本发明中所涉及的Lewis酸为AlCl₃、MgCl₂、FeCl₃、InCl₃、ZnCl₂、TiCl₄、SnCl₄的一种。

本发明中所涉及的Bronsted酸为浓硫酸、甲酸、乙酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、三氟甲基苯磺酸、高氯酸的一种。

所述反应中，R₁取代的2-氨基-3-氰基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-色烯衍生物与R₂OH醇的物质量比为1:1 ~ 1:10。采用的Lewis酸和Bronsted酸可随意组合，物质量比为1:5 ~ 1:50。反应温度25~100℃，反应时间0.5 ~ 30 h。采用的萃取溶剂为乙酸乙酯、乙腈、乙醚、二氯甲烷和三氯甲烷的一种。

具体实施方式

下面通过具体实施实例对本发明的合成方法作进一步说明。

实例1：2-甲基氨基-3-氰基-4-苯基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-色烯

将2-氨基-3-氰基-4-苯基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-色烯衍生物（10 mmol，2.66 g）、甲醇（100 mmol，4.0 mL）、无水AlCl₃（1 mmol，0.13 g）和乙酸（1.0 mL）加入到三口烧瓶中，混合物在25℃下反应2.0 h，冷却至室温。向反应体系中加入100 mL水，用5%的Na₂CO₃水溶液调节pH值至7.0，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，干燥，浓缩后得粗产物。经柱层析分离得到2-甲基氨基-3-氰基-4-苯基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-色烯，白色固体，产率95%，m.p. 261.2- 262.4℃。¹H NMR (600 MHz, DMSO): δ(ppm) 9.76 (s, 1H, NH), 7.27 (t,J = 7.8 Hz, 2H, ArH), 7.17-7.19 (m, 3H, ArH), 4.48 (s, 1H, CH), 3.92 (s, 3H, CH₃N), 2.48-2.56 (m, 2H, CH₂), 2.17-2.27 (m,2H, CH₂), 1.82-1.94 (m, 2H, CH₂); ¹³C NMR (150 MHz, DMSO):δ(ppm) 195.1, 158.4, 152.0, 146.2, 128.9, 127.5, 127.1, 119.4, 110.3, 68.6, 59.8, 39.1, 37.1, 26.7, 21.1; IR (KBr, cm^-1): 3436, 3166, 3029, 2949, 2205, 1665, 1603, 1497, 1255. Anal. Calcd. for C₁₇H₁₆N₂O₂: C, 72.84; H, 5.75; N, 9.99; Found: C, 72.98; H, 5.63 N, 9.97.

实例2：2-乙基氨基-3-氰基-4-苯基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-色烯

将2-氨基-3-氰基-4-苯基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-色烯衍生物（10 mmol，2.66 g）、乙醇（80 mmol，4.7 mL）、无水ZnCl₂（1 mmol，0.14 g）和甲酸（0.7 mL）加入到三口烧瓶中，混合物在60℃下反应2.0 h，冷却至室温。向反应体系中加入100 mL水，用5%的Na₂CO₃水溶液调节pH值至7.0，用乙腈萃取三次，合并有机相，干燥，浓缩后得粗产物。经柱层析分离得到2-乙基氨基-3-氰基-4-苯基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-色烯，浅棕色固体，产率94%，m. p. 237.8- 238.6℃。¹H NMR (600 MHz, DMSO): δ(ppm) 9.76(s, 1H, NH), 7.28 (t, J = 7.8 Hz, 2H, ArH), 7.17-7.18 (m, 3H, ArH), 4.48 (s, 1H, CH), 4.26-4.30 (m, 1H, CH₂N), 4.16-4.20 (m, 1H, CH₂N), 2.50-2.56 (m, 2H, CH₂), 2.16-2.27 (m, 2H, CH₂), 1.82-1.94 (m, 2H, CH₂), 1.2 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH₃); ¹³C NMR (150 MHz, DMSO):δ(ppm) 195.0, 157.3, 152.1, 142.3, 128.9, 127.4, 127.0, 119.5, 110.2, 70.3, 68.7, 39.1, 37.1, 26.6, 21.1, 15.2; IR (KBr, cm^-1): 3442, 3170, 3061, 2949, 2193, 1604, 1487, 1250; Anal. Calcd. for C₁₈H₁₈N₂O₂: C, 73.45; H, 6.16; N, 9.52; Found: C, 73.33; H, 6.25 N, 9.50.

实例3：2-丙基氨基-3-氰基-4-苯基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-色烯

将2-氨基-3-氰基-4-苯基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-色烯衍生物（10 mmol，2.66 g）、丙醇（40 mmol，3.0 mL）、无水SnCl₄（1 mmol，0.1 g）和高氯酸（0.3 mL）加入到三口烧瓶中，混合物在80℃下反应3.5 h，冷却至室温。向反应体系中加入200 mL水，用5%的Na₂CO₃水溶液调节pH值至7.0，用三氯甲烷萃取三次，合并有机相，干燥，浓缩后得粗产物。经柱层析分离得到2-丙基氨基-3-氰基-4-苯基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-色烯，米色固体，产率91%，m. p. 218.0-219.5℃。H NMR (600 MHz, DMSO): δ(ppm) 9.74 (s, 1H, NH), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 2H, ArH), 7.18 (t, J = 7.8 Hz, 3H, ArH), 4.48 (s, 1H, CH), 4.19-4.22 (m, 1H, CH₂N), 4.05-4.08 (m, 1H, CH₂N), 2.49-2.54 (m, 2H, CH₂), 2.20-2.24 (m, 2H, CH₂), 1.63-1.66 (m, 2H, CH₂), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H, CH₃); ¹³C NMR (150 MHz, DMSO):δ(ppm) 195.0, 157.6, 152.1, 146.3, 128.8, 127.4, 127.0, 119.4, 110.3, 74.2, 69.8, 39.1, 37.1, 26.6, 22.7, 21.1, 10.5; IR (KBr, cm^-1): 3435, 3173, 3062, 2952, 2190, 1648, 1626, 1606, 1485, 1249; Anal. Calcd. for C₁₉H₂₀N₂O₂: C,74.00; H, 6.54; N, 9.08; Found: C, 74.16; H, 6.44; N, 9.05.

实例4：2-丁基氨基-3-氰基-4-苯基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-色烯

将2-氨基-3-氰基-4-苯基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-色烯衍生物（10 mmol，2.66 g）、丁醇（50 mmol，4.6 mL）、无水FeCl₃（1 mmol，0.2 g）和三氟甲基苯磺酸（1.0 mL）加入到三口烧瓶中，混合物在100℃下反应3.5 h，冷却至室温。向反应体系中加入120 mL水，用5%的Na₂CO₃水溶液调节pH值至7.0，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，干燥，浓缩后得粗产物。经柱层析分离得到2-丁基氨基-3-氰基-4-苯基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-色烯，米色固体，产率87%，m.p. 184.4-185.2℃。¹H NMR (600 MHz, DMSO): δ(ppm) 9.74 (s, 1H, NH), 7.29 (t, J = 7.8 Hz, 2H, ArH), 7.18 (m, 3H, ArH), 4.48 (s, 1H, CH), 4.24-4.27 (m, 1H, CH₂N), 4.10-4.13 (m, 1H, CH₂N), 2.51-2.57 (m, 2H, CH₂), 2.18-2.28 (m, 2H, CH₂), 1.81-1.94 (m, 2H, CH₂), 1.60-1.64 (m, 2H, CH₂), 1.38-1.43 (m, 2H, CH₂), 0.90 (t, J =7.4Hz , 3H, CH₃); ¹³C NMR (150 MHz, DMSO):δ(ppm) 195.0, 157.6, 152.1, 146.3, 128.8, 127.4, 127.0, 119.4, 110.2, 72.4, 69.8, 39.1, 37.1, 31.3, 26.6, 21.1, 18.7, 14.0; IR (KBr, cm^-1): 3436, 3246, 3198, 2960, 2190, 1625, 1488, 1249; Anal. Calcd. for C₂₀H₂₂N₂O₂: C, 74.51; H, 6.88; N, 8.69; Found: C, 74.48; H, 6.92; N, 8.64.

实例5：2-异丙基氨基-3-氰基-4-苯基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-色烯

将2-氨基-3-氰基-4-苯基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-色烯衍生物（10 mmol，2.66 g）、异丙醇（30 mmol，2.3 mL）、无水InCl₃（1 mmol，0.22 g）和乙酸（1.5 mL）加入到三口烧瓶中，混合物在90℃下反应6.0 h，冷却至室温。向反应体系中加入100 mL水，用5%的Na₂CO₃水溶液调节pH值至7.0，用乙醚萃取三次，合并有机相，干燥，浓缩后得粗产物。经柱层析分离得到2-异丙基氨基-3-氰基-4-苯基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-色烯，白色固体，产率84%，m. p. 171.2-172.4℃。¹H NMR (600 MHz, DMSO): δ(ppm) 9.72 (s, 1H, NH), 7.27-7.30 (t, J =7.8Hz, 2H, ArH), 7.17-7.19 (m, 3H, ArH), 4.67-4.71 (m, 1H, CHN), 4.48 (s, 1H, CH), 2.50-2.55(m, 2H, CH₂), 2.16-2.27 (m, 2H, CH₂), 1.91-1.99 (m, 2H, CH₂), 1.26-1.27 (d, J =6.1 Hz, 3H, CH₃), 1.21-1.22 (t, J =6.0 Hz, 3H, CH₃); ¹³C NMR (150 MHz, DMSO):δ(ppm) 195.0, 156.3, 152.2, 146.3, 128.8, 127.4, 127.1, 119.4, 110.1, 76.3, 72.8, 39.2, 37.1, 26.6, 22.4, 21.9, 21.1; IR (KBr, cm^-1): 3437, 3170, 3059, 2953, 2188, 1627, 1484, 1247; Anal. Calcd. for C₁₉H₂₀N₂O₂: C, 74.00; H, 6.54; N, 9.08; Found: C, 69.87; H, 6.62; N, 9.13.

实例6：2-苄基氨基-3-氰基-4-苯基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-色烯

将2-氨基-3-氰基-4-苯基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-色烯衍生物（10 mmol，2.66 g）、苄醇（20 mmol，2.1 mL）、无水MgCl₂（1 mmol，0.20 g）和浓硫酸（0.5 mL）加入到三口烧瓶中，混合物在100℃下反应7.0 h，冷却至室温。向反应体系中加入150 mL水，用5%的Na₂CO₃水溶液调节pH值至7.0，用乙腈萃取三次，合并有机相，干燥，浓缩后得粗产物。经柱层析分离得到2-苄基氨基-3-氰基-4-苯基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-色烯，白色固体，产率88%，m. p. 225.2-226.9℃。¹H NMR (600 MHz, DMSO): δ(ppm) 9.89 (s, 1H, NH), 7.39-7.44 (m, 5H, ArH), 7.24 (t, J =7.8Hz, 2H, ArH), 7.15-7.18 (m, 1H, ArH), 7.08 (t, J= 7.8 Hz, 2H, ArH), 5.31 (d, J = 11.4Hz, 1H, CH₂N), 5.23 (d, J = 12.0 Hz, 1H, CH₂N), 4.47 (s, 1H, CH), 2.50-2.57 (m, 2H, CH₂), 2.17-2.24 (m, 2H, CH₂), 1.78-1.94 (m, 2H, CH₂); ¹³C NMR (150 MHz, DMSO):δ(ppm) 195.0, 157.1, 151.9, 146.0, 135.4, 129.2, 129.0, 128.9, 128.8, 127.5, 127.0, 119.4, 110.4, 73.8, 71.0, 39.1, 37.1, 26.6, 21.1; IR (KBr, cm^-1): 3436, 3155, 3040, 2947, 2198, 1656, 1607, 1491, 1255; Anal. Calcd. for C₂₃H₂₀N₂O₂: C, 77.51; H, 5.66; N, 7.86; Found: C, 77.48; H, 5.69; N, 7.79.

实例7：2-苄基氨基-3-氰基-4-对甲基苯基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-色烯

将2-氨基-3-氰基-4-对甲基苯基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-色烯衍生物（10 mmol，2.80 g）、苄醇（15 mmol，1.6 mL）、无水TiCl₄（1 mmol，0.1 mL）和乙酸（1.0 mL）加入到三口烧瓶中，混合物在80℃下反应5.0 h，冷却至室温。向反应体系中加入150 mL水，用5%的Na₂CO₃水溶液调节pH值至7.0，用乙腈萃取三次，合并有机相，干燥，浓缩后得粗产物。经柱层析分离得到2-苄基氨基-3-氰基-4-对甲基苯基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-色烯，米色固体，产率85%，m. p. 187.6-188.8℃。¹H NMR (600 MHz, DMSO): δ(ppm) 9.85 (s, 1H, NH), 7.38-7.44 (m,5H, ArH ), 7.03 (d, J = 7.8 Hz, 2H, ArH), 6.95 (d, J = 7.8 Hz, 2H, ArH), 5.30 (d, J = 11.4 Hz, 1H, CH₂N), 5.21 (d, J = 11.4 Hz, 1H, CH₂N), 4.42 (s, 1H, CH), 2.50-2.55 (m, 2H, CH₂), 2.24 (s, 3H, CH₃), 2.15-2.22 (m, 2H, CH₂), 1.89-1.93 (m, 1H, CH₂), 1.75-1.79 (m, 1H, CH₂); ¹³C NMR (150 MHz, DMSO):δ(ppm) 195.0, 157.0, 151.6, 143.1, 136.0, 135.4, 129.3, 129.2, 129.0, 128.9, 127.4, 119.4, 110.5, 73.8, 71.1, 38.7, 37.1, 26.6, 21.1, 21.0; IR (KBr, cm^-1): 3436, 3159, 3050, 2948, 2198, 1653, 1492, 1253; Anal. Calcd. for C₂₄H₂₂N₂O₂: C, 77.81; H, 5.99; N, 7.56; Found: C, 77.87; H, 5.90; N, 7.53.

实例8：2-苄基氨基-3-氰基-4-对氯苯基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-色烯

将2-氨基-3-氰基-4-对氯苯基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-色烯衍生物（10 mmol，3.00 g）、苄醇（20 mmol，2.1 mL）、无水InCl₃（1 mmol，0.22 g）和浓硫酸（0.5 mL）加入到三口烧瓶中，混合物在80℃下反应5.0 h，冷却至室温。向反应体系中加入150 mL水，用5%的Na₂CO₃水溶液调节pH值至7.0，用乙醚萃取三次，合并有机相，干燥，浓缩后得粗产物。经柱层析分离得到2-苄基氨基-3-氰基-4-对氯苯基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-色烯，米色固体，产率84%，m. p. 179.7-181.2℃。¹H NMR (600 MHz, DMSO): δ(ppm) 9.93 (s, 1H, NH), 7.39-7.44 (m, 5H, ArH ), 7.28 (t, J = 8.4 Hz, 2H, ArH), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH), 5.31 (d, J = 11.4 Hz, 1H, CH₂N), 5.23 (d, J = 12.0 Hz, 1H, CH₂N), 4.47 (s, 1H, CH), 2.50-2.56 (m, 2H, CH₂), 2.15-2.26 (m, 2H, CH₂), 1.89-1.93 (m, 1H, CH₂), 1.76-1.81 (m, 1H, CH₂); ¹³C NMR (150 MHz, DMSO):δ(ppm) 195.0, 157.2, 152.1, 144.9, 135.3, 131.6, 129.4, 129.2, 129.0, 129.0, 128.7, 119.2, 110.0, 73.8, 70.1, 38.7, 37.0, 26.6, 21.1；IR (KBr, cm^-1): 3433, 3148, 3034, 2948, 2195, 1655, 1490, 1255; Anal. Calcd. for C₂₃H₁₉N₂O₂Cl: C, 70.68; H, 4.90; N, 7.17; Found: C, 70.64; H, 4.97; N, 7.25.

实例9：2-苄基氨基-3-氰基-4-对硝基苯基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-色烯

将2-氨基-3-氰基-4-对硝基苯基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-色烯衍生物（10 mmol，3.11 g）、苄醇（25 mmol，2.6 mL）、无水FeCl₃（1 mmol，0.16 g）和苯甲酸（1.4 mL）加入到三口烧瓶中，混合物在100℃下反应8.0 h，冷却至室温。向反应体系中加入150 mL水，用5%的Na₂CO₃水溶液调节pH值至7.0，用三氯甲烷萃取三次，合并有机相，干燥，浓缩后得粗产物。经柱层析分离得到2-苄基氨基-3-氰基-4-对硝基苯基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-色烯，黄色固体，产率85%，m.p. 120.8-122.4℃。¹H NMR (600 MHz, DMSO): δ(ppm) 10.04 (s, 1H, NH), 8.11 (d, J =8.4Hz, 2H, ArH), 7.39-7.44 (m, 5H, ArH), 7.34 (d, J = 9.0 Hz, 2H, ArH), 5.33-5.35 (d, J = 11.4 Hz, 1H, CH₂N), 5.26 (d, J =11.4Hz, 1H, CH₂N), 4.64 (s, 1H, CH), 2.50-2.60 (m, 2H, CH₂), 2.16-2.28 (m, 2H, CH₂), 1.90-1.96 (m, 1H, CH₂), 1.77-1.85 (m, 1H, CH₂); ¹³C NMR (150 MHz, DMSO):δ(ppm) 195.0, 157.5, 153.1, 152.7, 146.7, 135.2, 129.2, 129.0, 129.0, 128.9, 124.1, 118.9, 109.4, 73.9, 70.0, 39.4, 36.9, 26.7, 21.1; IR (KBr, cm^-1): 3176, 3063, 2951, 2196, 1660, 1517, 1490, 1347, 1249; Anal. Calcd. for C₂₃H₁₉N₃O₄: C, 68.82; H, 4.77; N, 10.47; Found: C, 68.75; H, 4.51; N, 10.42.