本发明涉及一种药物技术领域，尤其涉及一种替诺福韦的合成方法。
背景技术：
富马酸替诺福韦酯(tdf)是用于治疗hiv、hbv的抗病毒一线治疗药物。替诺福韦(pmpa)是制备富马酸替诺福韦酯的关键中间体。
us20090286981a1公开了一种替诺福韦的制备方法，该方法使用叔丁醇镁制备替诺福韦。该工艺中，反应安全稳定，从9-(2-羟丙基)腺嘌呤到pmpa收率达到74％，但叔丁醇镁的价格偏高，存在成本高的缺陷。
cn105985381a公开了一种替诺福韦的制备方法，该方法用叔丁醇钾+氯化镁等代替叔丁醇镁，从9-(2-羟丙基)腺嘌呤到pmpa收率达到74％，但工序较多。
cn104262397a公开了一种替诺福韦的制备方法，该方法一锅法制备替诺福韦，方法简单，但从腺嘌呤到pmpa的总收率只有58％(按pmpa分子量287算，按pmpa一水物分子量305算只有54.6％。
技术实现要素：
针对现有技术的不足，本发明要解决的技术问题在于提供一种设计制备简单、产品质量好、收率高的制备替诺福韦的方法。
为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案是：一种替诺福韦的合成方法，步骤为：
a、在氮气保护下将腺嘌呤与r‐碳酸丙烯酯在溶剂中混合，碱催化下，加热反应生成9‐(2‐羟丙基)腺嘌呤，反应液过滤浓缩后得浓缩液；
b、在步骤a中的浓缩液中加入催化剂，保温滴加对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯desmp，反应结束后减压蒸去溶剂后得糖浆物；
c、将步骤b的糖浆物加入氢溴酸混合，水解得到替诺福韦粗品。
所述的合成机理为：
在上述替诺福韦的合成方法中，所述的步骤a的碱为氢氧化钠、碳酸钾或硫酸亚铁中的至少一种。优选的是碳酸钾，这样反应纯度更高，杂质更少。
所述的步骤a反应温度为110℃～130℃，反应时间为12～18小时。
所述的步骤a所用的溶剂为n‐甲基吡咯烷酮nmp或者二甲基甲酰胺dmf。
所述步骤b的催化剂为叔丁醇镁、叔丁醇钠的至少一种。优选的是叔丁醇钠和氯化镁的混合物，因为综合价格便宜，收率高。
所述腺嘌呤与步骤b的催化剂的摩尔比为1:(0.6～2)，所述步骤b的反应温度为60℃～80℃，反应时间为3～5小时。
所述步骤c的氢溴酸与腺嘌呤的摩尔比为(6～8)1；步骤c的水解温度为80℃～100℃，水解时间为3～6小时。
它还包括将步骤c的替诺福韦粗品用酸碱精制得到精品的步骤d，所述步骤d是在步骤c所得的替诺福韦pmpa粗品中加入5～10倍的水，再加碱液使粗品溶解，后用酸回调得到替诺福韦pmpa精品。
所述步骤d的碱为30％氢氧化钠溶液，所述的酸为25％的盐酸溶液。
与现有技术相比，本发明通过一锅法制备替诺福韦，制备方法简单，第一步催化剂选用了碳酸钾，第二步反应催化剂用叔丁醇钠加氯化镁代替了叔丁醇镁，收率达到63％以上(按pmpa一水物分子量305计算)，产品用高效液相色谱法hplc检测纯度达99.3％，适合工业化生产，有很大的应用价值。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明。这些实施例是为了更好地理解本发明所述内容，但不以此限制本发明的保护范围。
实施例1
氮气保护下一次投入dmf200ml,r‐碳酸丙烯酯28.5g(0.279mol),腺嘌呤30g(0.222mol)和加入0.45g氢氧化钠(0.011mol)，升温至110℃～130℃，保温反应12小时，降温至60℃～80℃，加入叔丁醇镁21.6g(0.127mol)，再滴加desmp68.5g(0.213mol)，滴完保温反应3～5小时，检测hpa剩1％以下结束反应，降温加入冰醋酸中和，减压浓干dmf，加入210g氢溴酸，升温至80℃～100℃反应3～5小时，反应检测一水解物剩1％以下结束反应，降温至20℃～30℃，用30％氢氧化钠溶液调ph值2.5～3.5，降温至4℃析晶4小时，抽滤得到pmpa粗品，粗品加入200ml水，用30％的氢氧化钠溶液溶解，再用25％盐酸调ph2.5～3.5，降温至4℃，保温4小时，抽滤，水洗，烘干得成品37g，收率54.6％(pmpa一水物分子量305)，产品用高效液相色谱法hplc检测纯度99.3％。
实施例2
氮气保护下一次投入dmf200ml,r‐碳酸丙烯酯28.5g(0.279mol),腺嘌呤30g(0.222mol)和加入36g碳酸钾(0.261mol)，升温至110℃～130℃，保温反应14小时，降温至90℃，抽滤，滤液加入叔丁醇镁21.6g(0.127mol)，60℃～80℃温度下滴加desmp68.5g(0.213mol)，滴完保温反应3～5小时，检测hpa剩1％以下结束反应，降温加入冰醋酸中和，减压浓干dmf，加入210g氢溴酸，升温至80℃～100℃反应3～5小时，反应检测一水解物剩1％以下结束反应，降温至20℃～30℃，用30％氢氧化钠溶液调ph值2.5～3.5，降温至4℃析晶4小时，抽滤得到pmpa粗品，粗品加入200ml水，用30％的氢氧化钠溶液溶解，再用25％盐酸调ph2.5～3.5，降温至4℃，保温4小时，抽滤，水洗，烘干得成品38.5g，收率56.8％，产品用高效液相色谱法hplc检测纯度99.5％。
实施例3
氮气保护下一次投入dmf200ml,r‐碳酸丙烯酯28.5g(0.279mol),腺嘌呤30g(0.222mol)和加入36g碳酸钾(0.261mol)，升温至110℃～130℃，保温反应14小时，降温至90℃，抽滤，滤液浓缩出100ml液体，60℃～80℃温度下后加入叔丁醇镁21.6g(0.127mol)，再滴加desmp68.5g(0.213mol)，滴完保温反应3～5小时，检测hpa剩1％以下结束反应，降温加入冰醋酸中和，减压浓干dmf，加入210g氢溴酸，升温至80℃～100℃反应3～5小时，反应检测一水解物剩1％以下结束反应，降温至20℃～30℃，用30％氢氧化钠溶液调ph值2.5～3.5，降温至4℃析晶4小时，抽滤得到pmpa粗品，粗品加入200ml水，用30％的氢氧化钠溶液溶解，再用25％盐酸调ph2.5～3.5，降温至4℃，保温4小时，抽滤，水洗，烘干得成品43.0g，收率63.4％，产品用高效液相色谱法hplc检测纯度99.5％。
实施例4
氮气保护下一次投入dmf200ml,r‐碳酸丙烯酯28.5g(0.279mol),腺嘌呤30g(0.222mol)和加入36g碳酸钾(0.261mol)，升温至110℃～130℃，保温反应14小时，降温至90，抽滤，滤液浓缩出100ml液体，后加入叔丁醇钠13g(0.135mol)和氯化镁13g(0.137mol)，60℃～80℃保温0.5小时，再滴加desmp68.5g(0.213mol)，滴完保温反应3～5小时，检测hpa剩1％以下结束反应，降温加入冰醋酸中和，减压浓干dmf，加入210g氢溴酸，升温至80℃～100℃反应3～5小时，反应检测一水解物剩1％以下结束反应，降温至20℃～30℃，用30％氢氧化钠溶液调ph值2.5～3.5，降温至4℃析晶4小时，抽滤得到pmpa粗品，粗品加入200ml水，用30％的氢氧化钠溶液溶解，再用25％盐酸调ph2.5～3.5，降温至4℃，保温4小时，抽滤，水洗，烘干得成品43.4g，收率64.0％，产品用高效液相色谱法hplc检测纯度99.4％。
实施例5
氮气保护下一次投入dmf100ml,r‐碳酸丙烯酯28.5g(0.279mol),腺嘌呤30g(0.222mol)和加入36g碳酸钾(0.261mol)，升温至110℃～130℃，保温反应14小时，降温至90，抽滤，后加入叔丁醇钠13g(0.135mol)和氯化镁13g(0.137mol)，60℃～80℃保温0.5小时，再滴加desmp68.5g(0.213mol)，滴完保温反应3～5小时，检测hpa剩1％以下结束反应，降温加入冰醋酸中和，减压浓干dmf，加入210g氢溴酸，升温至80℃～100℃反应3～5小时，反应检测一水解物剩1％以下结束反应，降温至20℃～30℃，用30％氢氧化钠溶液调ph值2.5～3.5，降温至4℃析晶4小时，抽滤得到pmpa粗品，粗品加入200ml水，用30％的氢氧化钠溶液溶解，再用25％盐酸调ph2.5～3.5，降温至4℃，保温4小时，抽滤，水洗，烘干得成品38.3g，收率56.5％，产品用高效液相色谱法hplc检测纯度99.4％。
实施例6
氮气保护下一次投入dmf100ml,r‐碳酸丙烯酯28.5g(0.279mol),腺嘌呤30g(0.222mol)和加入36g碳酸钾(0.261mol)，升温至110℃～130℃，保温反应14小时，降温至90℃，抽滤，后加入叔丁醇镁21.6g(0.127mol)，60℃～80℃时滴加desmp68.5g(0.213mol)，滴完保温反应3～5小时，检测hpa剩1％以下结束反应，降温加入冰醋酸中和，减压浓干dmf，加入210g氢溴酸，升温至80℃～100℃反应3～5小时，反应检测一水解物剩1％以下结束反应，降温至20℃～30℃，用30％氢氧化钠溶液调ph值2.5～3.5，降温至4℃析晶4小时，抽滤得到pmpa粗品，粗品加入200ml水，用30％的氢氧化钠溶液溶解，再用25％盐酸调ph2.5～3.5，降温至4℃，保温4小时，抽滤，水洗，烘干得成品39g，收率57.5％，产品用高效液相色谱法hplc检测纯度99.2％。
以上列举的仅是本发明的极小部分具体实施例。本发明不限于以上具体实施例，本领域的技术人员从本发明公开的内容直接导出或变形，均应认为是本发明的保护范围。