人类免疫缺陷病毒复制的抑制剂的制作方法
【专利说明】人类免疫缺陷病毒复制的抑制剂
【背景技术】
[0001] 本发明一般地涉及用于治疗人类免疫缺陷病毒（HIV)感染的化合物、组合物及方 法。本发明提供新的HIV抑制剂、含有这些化合物的药物组合物及使用这些化合物治疗HIV 感染的方法。
[0002] 已将人类免疫缺陷病毒（HIV)鉴别为造成后天性免疫缺陷综合征（AIDS)的病原 体，该综合征为特征在于破坏免疫系统且不能摆脱危及生命的机会性感染的致命性疾病。 最近统计数据指示，全球有多达3330万人感染该病毒（UNAIDS R印ort on the Global AIDS Epidemic 2010)。除了已感染的大量个体外，该病毒亦在继续蔓延。来自1998年的估 算表明仅在该年就有近600万例新增感染。同年，与HIV及AIDS相关的死亡有约250万。
[0003] 目前有诸多可用于抵抗该感染的抗病毒药物。这些药物可基于其所靶向的病毒 蛋白质或其作用模式分类。特定而言，沙奎那韦（saquinavir)、讳地那韦（indinavir)、 利托那韦（ritonavir)、奈非那韦（nelfinavir)、阿扎那韦（atazanavir)、达芦那韦 (darunavir)、安普那韦（amprenavir)、呋山那韦（fosamprenavir)、洛匹那韦（Iopinavir) 及替拉那韦（tipranavir)为由HIV表达的天冬胺酰蛋白酶的竞争性抑制剂。叠氮胸 苷（Zidovudine)、去轻肌苷、司他夫定（stavudine)、拉米夫定（Iamivudine)、扎昔他 滨（zalcitabine)、恩曲他滨（emtricitabine)、替替诺福韦（tenofovir)及阿巴卡韦 (abacavir)表达为底物仿真物以终止病毒cDNA合成的核苷（酸）逆转录酶抑制剂。非核苷 逆转录酶抑制剂奈韦拉平（nevirapine)、地拉韦定（delavirdine)、依法韦仑（efavirenz) 及依曲韦林（etravirine)经由非竞争性（或无竞争）机制抑制病毒cDNA合成。恩夫韦地 (Enfuvirtide)及马拉韦罗（maraviroc)抑制病毒进入宿主细胞。HIV整合酶抑制剂拉替 拉韦（raltegravir，MK-0518, IsentreSS*)亦已经批准用于已接受治疗的患者，且已明确， 此类抑制剂作为含有不同类别HIV抑制剂的组合方案的一部分极其有效。
[0004] 单独使用时，这些药物可有效地减少病毒复制：然而，该效应仅为暂时的，此 乃因该病毒容易对所有已知用作单一疗法的药剂产生抗性。另一方面，组合疗法已在 诸多患者中证明在减少病毒及抑制抗性出现二者方面皆极其有效。在已广泛使用组合 疗法的美国，HIV相关死亡数目已急剧下降（Palella，F. J. ;Delany，K. M. ;Moorman，A. C. ；Loveless, Μ. 0. ；Furher, J. ；Satten, G. A. ；Aschman, D. J. ；Holmberg, S. D. N. Engl. J. Med. 1998, 338, 853-860) 〇
[0005] 遗憾的是，并非所有患者皆对此疗法有反应，且此疗法对大量患者无效。实际上， 初步研究表明，在抑制性组合中至少一种药物最终对约30-50 %的患者无效。治疗无效在 多数情况下为由于出现病毒抗性所致。病毒抗性进而为由以下原因组合所致：感染过程期 间HIV-I的复制速率、与病毒聚合酶相关的相对较高的病毒突变率及HIV感染个体在服用 其规定药剂时没有坚持使用。很明显，需要新的抗病毒剂，其优选具有抵抗已经对当前经批 准药物具有抗性的病毒的活性。其他重要因素包括较许多当前经批准的药物经改良的安全 性及更便利的给药方案。
[0006] 已经公开了抑制HIV复制的化合物。参见W02007131350、W02009062285、 W02009062288、W02009062289、W02009062308、W02010130034、W02010130842、 TO2011015641、TO2011076765、TO2012003497、TO2012003498、TO2012033735、W02012065963 及 TO2012066442。
[0007] 本发明提供技术优点，例如这些化合物为新的且可用于治疗HIV。另外，这些化合 物在例如以下一或多个方面向医药用途提供优点：其作用机制、结合、抑制功效、靶标选择 性、溶解性、安全特性或生物利用度。
【发明内容】
[0008] 本发明包括式I化合物（包括可药用盐）、其药物组合物及其在抑制HIV整合酶及 治疗那些感染HIV或AIDS者中的用途。
[0009] 本发明的一个方面为式I化合物
【主权项】
1. 式I化合物，
其中： R1为氢！、烧基或环烧基； R2为氢或烧基； R3为氢、烷基或卤基； R4为环烧基或Ar3; 或R4为氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基或高吗啉 基，且经0至3个烷基取代基取代； R5为氢或烧基； Ar1为经0至3个选自以下的取代基取代的苯基：氛基、齒基、烧基、齒代烧基、烧氧基及 齒代烧氧基； Ar2为苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基，且经0至3个选自以下的取代基 取代：氛基、齒基、烧基、齒代烧基、烧氧基、齒代烧氧基及CON(R5)2; Ar3为苯基、色满基或二氢苯并噁嗪基，且经0至3个选自以下的取代基取代：氰基、卤 基、烧基、齒代烧基、烧氧基及齒代烧氧基； X1 为CH、CH2、0、S或NR5; X2为亚烧基或亚稀基；且 X3为CH、CH2、CH20、0、S或NR5; 或其可药用盐。
2. 权利要求1的化合物，其中R1为烷基；R2为烷基；R3为氢；R4为Ar3或为经0至3个 烧基取代基取代的以下基团：氣杂环丁基、批略烧基、脈陡基、脈嚷基、吗琳基、商脈陡基、商 哌嗪基或高吗啉基；Ar1为经0至3个选自以下的取代基取代的苯基：氰基、卤基、烷基、卤代 烧基、烧氧基及齒代烧氧基；Ar2为经0至3个选自以下的取代基取代的苯基：氛基、齒基、 烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基及CON(R5)2;Ar3为经0至3个选自以下的取代基取代 的二氢苯并噁嗪基：氰基、卤基、烷基、卤代烷基、烷氧基及卤代烷氧基；X1为CH2或0;X2为 亚烷基或亚烯基；且X3为CH、CH2或0 ;或其可药用盐。
3. 如权利要求2的化合物，其中R1为烷基；R2为烷基；R3为氢；R4为经0至1个烷基取 代基取代的哌啶基；Ar1为苯基；Ar2为经0至3个选自以下的取代基取代的苯基：氰基、卤 基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基及CONO^^X1为CH2*0;X2为亚烷基或亚烯基；及 X3为CH、CH2或0 ;或其可药用盐。
4. 权利要求1的化合物，其中R1为烷基，R2为烷基且R3为氢。
5. 权利要求1的化合物，其中R4为经0至3个烷基取代基取代的哌啶基。
6. 权利要求1的化合物，其中Ar1为苯基。
7. 权利要求1的化合物，其中Ar2为经0至3个选自以下的取代基取代的苯基：氰基、 卤基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基及CON(R5) 2。
8. 权利要求1的化合物，其中Ar3为色满基或二氢苯并噁嗪基，且经0至3个选自以下 的取代基取代：氛基、齒基、烧基、齒代烧基、烧氧基及齒代烧氧基。
9. 权利要求1的化合物，其中X1为CH2或0;X2为亚烷基或亚烯基；且X3为CH、CH2或 0〇
10. 权利要求1的化合物，其选自： (2S) _2_ (叔丁氧基）_2_ [ (22Z) _32_ 氣 _4_ 甲基 _28_ 氧杂 _5, 7, 8, 25-四氣杂七环[2 3.6.2. I6'9.I10'14.I15'19. 02'7. 029'33]三十六碳-1(31)，2, 4, 6 (36)，8, 10(35)，11，13, 15(34)，1 6, 18, 22, 29, 32-十四烯-3-基]乙酸； (2S) _2_ (叔丁氧基）_2_ [ (22E) -32-氯-4-甲基-28-氧杂-5, 7, 8, 25-四氮杂七环[2 3.6.2. I6'9.I10'14.I15'19. 02'7. 029'33]三十六碳-1(31)，2, 4, 6 (36)，8, 10(35)，11，13, 15(34)，1 6, 18, 22, 29, 32-十四烯-3-基]乙酸； (2S) -2-(叔丁氧基）-2- {32-氯-4-甲基-20, 28-二氧杂-5, 7, 8, 25-四氮杂七环[23 ? 6.2.I6'9.I10'14.I15'19. 02'7. 029'33]三十六碳-1(31)，2, 4, 6 (36)，8, 10(35)，11，13, 15(34)，16 ，18, 29, 32-十三烯-3-基}乙酸； (2S) _2_ (叔丁氧基）_2_ [ (33-氣 _4_ 甲基 _29_ 氧杂 _5, 7, 8, 26-四氣杂七环[24. 6. 2 23, 30, 33-十四烯-3-基]乙酸； (2S) _2_ (叔丁氧基）_2_ {35-氣 _4_ 甲基-21，31-二氧杂 _5, 7, 8, 28-四氣杂七环[26 ? 6.2.16'9.110' 14.02'7.015'20. 032'36]三十八碳-1(34)，2,4,6(38)，8，10(37)，11，13，15(20)，16 ，18, 32, 35-十三烯-3-基}乙酸； (2S) _2_ (叔丁氧基）_2_ {32-氟-4-甲基-29-氧杂-5, 7, 8, 26-四氮杂七环[24.6.2.l6,9_ 〇2,7_ 〇15,2〇_ 〇3〇,34j 51 ~1 (32), 2, 4, 6 (36), 8, 10(35), 11, 13, 15(20), 16, 18,3 0, 33-十二烯-3-基}乙酸； (2S) -2-(叔丁氧基）-2- {4, 32-二甲基-29-氧杂-5, 7, 8, 26-四氮杂七环[24. 6. 2.I6 '9.110'14.02'7.0 15'20. 030'34]三十六碳-1(32)，2,4,6(36)，8，10(35)，11，13，15(20)，16，18,30， 33-十二烯-3-基}乙酸； (2S) (叔丁氧基）{4-甲基-29-氧杂 -5, 7, 8-二氣杂七环[24. 6. 2.I6'9. 11(1'14. 0 2'7. 015'2。. 03。'34]三十六碳-1 (32)，2, 4, 6 (36)，8, 10 (35)，11，13, 15 (20)，16, 18, 30, 33-十三 烯-3-基}乙酸； (2S) (叔丁氧基）{4-甲基-29-氧杂 -5, 7, 8-二氣杂七环[24. 6. 2.I6'9. 11(1'14. 0 2'7. 015'2。. 03。'34]三十六碳-1 (32)，2, 4, 6 (36)，8, 10 (35)，11，13, 15 (20)，16, 18, 30, 33-十三 烯-3-基}乙酸； (25)-2-(叔丁氧基）-2-{4-甲基-28-氧杂-5,7,8-三氮杂七环[23.6.2.16' 9.11(1'14.0 2'7. 015'2。. 029'33]三十五碳-1 (31)，2, 4, 6 (35)，8, 10 (34)，11，13, 15 (20)，16, 18, 29, 32-十三 烯-3-基}乙酸； (25)-2-(叔丁氧基）-2-{4-甲基-28-氧杂-5,7,8-三氮杂七环[23.6.2.16' 9.11(1'14.0 2'7. 015'2。. 029'33]三十五碳-1 (31)，2, 4, 6 (35)，8, 10 (34)，11，13, 15 (20)，16, 18, 29, 32-十三 烯-3-基}乙酸； (2S) -2-(叔丁氧基）-2- [ (26R) -4-甲基-21，29-二氧杂-5, 7, 8-三氮杂七环[24. 6. 2 30, 33-十三烯-3-基]乙酸； (2S) -2-(叔丁氧基）-2- [ (26S) -4-甲基-21，29-二氧杂-5, 7, 8-三氮杂七环[24. 6. 2 30, 33-十三烯-3-基]乙酸； (2S) -2-(叔丁氧基）-2- [ (26S) -4-甲基-21，29-二氧杂-5, 7, 8-三氮杂七环[24. 6. 2 23, 30, 33-十四烯-3-基]乙酸； (2S) -2-(叔丁氧基）-2- [ (26S) -4-甲基-21，29-二氧杂-5, 7, 8-三氮杂七环[24. 6. 2 23, 30, 33-十四烯-3-基]乙酸； (2S) _2_ (叔丁氧基）_2_ {31-氟-4-甲基-29-氧杂-5, 7, 8, 26-四氮杂七环[24.6.2.l6,9_ 〇2,7_ 〇15,2〇_ 〇3〇,34j=+7n51 ~1 (32), 2, 4, 6 (36), 8, 10(35), 11, 13, 15(20), 16, 18,3 0, 33-十二烯-3-基}乙酸； (2S) (叔丁氧基）{33-氣甲基-29-氧杂 -5, 7, 8, 26-四氣杂七环[24.6.2. l6,9_ 〇2,7_ 〇15,2〇_ 〇3〇,34j=+7n51 ~1 (32), 2, 4, 6 (36), 8, 10(35), 11, 13, 15(20), 16, 18,3 0, 33-十二烯-3-基}乙酸；