基苯基）-N-乙基哌嗪-1-羧酸酯； (65) 1- (4- (4- ((4- ((4- (4-乙酰哌嗪-1-基）-2-甲氧基苯基）氨基）-5-(三氟甲基） 嘧啶-2-基）氨基）-3-甲氧基苯基）哌嗪-1-基）-2-羟基乙酮； (66) 1- (4- (3-甲基-4- ((2-((-甲氧基-4- (4-甲基哌嗪-1-基）苯基）氨基）-5-(三 氟甲基）嘧啶-4-基）氨基）苯基）哌嗪-1-基）乙酮； (67) 1-(4-(3-甲氧基-4-((2-((2-甲氧基-4(4-(甲基磺酰基）哌嗪-1-基-苯基） 氨基）-5-(三氟甲基）嘧啶-4-基）氨基）苯基）哌嗪-1-基）乙酮； (68) 1-(4-(4-((2-((4-(4-(2-羟乙基）哌嗪-1-基）-2-甲氧基苯基）氨基）-5-(三 氟甲基）嘧啶-4-基）氨基）-3-甲氧基苯基）哌嗪-1-基）乙酮； (69) N2，N4-双（2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基）苯基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2, 4-二胺； (70) 4, 4'-(((5-三氟甲基）嘧啶-2, 4-二基）双（氮烷二基））双（3-甲氧基-4, 1-亚 苯基））双（哌嗪-1-羧酸酯）； (71) 4, 4'-(((5-三氟甲基）嘧啶-2, 4-二基）双（氮烷二基））双（3-甲氧基-4, 1-亚 苯基））双（N-乙基哌嗪-1-甲酰胺）； (72) 4, 4'-(((5-(三氟甲基）嘧啶-2, 4-二基）双（氮烷二基））双（3-甲氧基-4, 1-亚 苯基））双（N-乙基哌嗪-1-甲酰胺）； (73) 1，1'-(4, 4'-(((5-(三氟甲基）嘧啶-2, 4-二基）双（氮烷二基））双（3-二氟甲 氧基）-4, 1-亚苯基））双（哌嗪-4, 1-二基））二乙酮； (74) 1- (4- (4- ((4- ((4- (4-乙酰哌嗪-1-基）-2-氯苯基）氨基）-5-氯嘧啶-2-基） 氨基）-3-甲氧基苯基）哌嗪-1-基）乙酮； (75) 1，1' - (4, 4' - (((5-氯喃啶-2, 4-二基）双（氮烧二基））双（3-氯-4, 1-亚苯 基））双（哌嗪-4, 1-二基）二乙酮； (76) 1-(4-(4-((2-((4-(4_乙酰哌嗪-1-基）-2_甲氧基苯基）氨基）-5_氯嘧 啶-4-基）氨基）-3-苯氧基苯基）哌嗪-1-基）乙酮； (77) 5-氯-N2-N4-双（2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基）苯基）嘧啶-2, 4-二胺； (78) 4, 4'-(((5-氯嘧啶-2, 4-二基）双（氮烷二基））双（3-甲氧基-4, 1-亚苯基）） 双（N-乙基哌嗪-1-甲酰胺）； (79) 5-氯-N2,N4-双（2-甲氧基-4-(4-(甲基磺酰基）哌嗪-1-基）苯基）嘧 啶-2, 4-二胺； (80) 1，1'-(4, 4'-(((5-氯嘧啶-2, 4-二基）双（氮烷二基））双（3-甲氧基-4, 1-亚 苯基）双（哌嗪-4, 1-二基））双（2-羟基乙酮）； (81) 1-(4-(4-((5_氯-4-((2-氟_4_(哌嗪-1-基）苯基）氨基）嘧啶-2-基）氨 基）-3-甲氧基苯基）哌嗪-1-基）乙酮； (82) 1-(4-(4-((4-((4-乙酰哌嗪-1-基）-2-氟苯基）氨基）-5-氯嘧啶-2-基）氨 基）-3-甲氧基苯基）哌嗪-1-基）乙酮； (83) 1-(4-(4-((4-((4-(4_乙酰哌嗪-1-基）-2_甲氧基苯基）氨基）-5_氯嘧 啶-2-基）氨基）-3-甲氧基苯基）哌嗪-1-基）-2-羟基乙酮； (84) 4-(4-((4-((4-(4-乙酰哌嗪-1-基）-2-甲氧基苯基）氨基）-5-氯嘧啶-2-基） 氨基）_3_甲氧基苯基）哌嗪-1-羧酸甲酯； (85) 1-(4-(4-((5-氯-2-((4-(4-(2-羟乙基）哌嗪-1-基）-2-甲氧基苯基）氨基） 嘧啶-4-基）氨基）-3-甲氧基苯基）哌嗪-1-基）乙酮； (86) 4-(4-((4-((4-(4-乙酰哌嗪-1-基）-2-甲氧基苯基）氨基）-5-氯嘧啶-2-基） 氨基）-3-甲氧基苯基）哌嗪-1-磺酰胺； (87) 1-(4-(4-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(甲基磺酰基）哌嗪-1-基）苯基）氨 基）嘧啶-4-基）氨基）-3-甲氧基苯基）哌嗪-1-基）乙酮； (88) 1-(4-(4-((2-((4-(4_乙酰哌嗪-1-基）-2_甲氧基苯基）氨基）-5_氯嘧 啶-4-基）氨基）-3-(二氟甲氧基）苯基）哌嗪-1-基）-2_羟基乙酮；和 (89) 1-(4-(3-(二氟甲氧基）-4-(5-氟-2-(2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基）苯基氨基） 嘧啶-4-基氨基）苯基）哌嗪-1-基）乙酮。
5. -种制造根据权利要求1中所述的N2，N4-双（4-(哌嗪-1-基）苯基）嘧啶-2, 4-二 胺衍生物或其药学上可接受的盐的方法，如下述反应方案1所示，包括： 通过使化学式2所示的化合物4号位上的氯基与化学式3所示化合物上的氨基反应， 来制备化学式4所示的化合物（步骤1);和 通过使步骤1中获得化学式4所示的化合物其嘧啶2号位上的氯基与化学式5所示的 化合物反应，来制备化学式1所示的化合物（步骤2)， [反应方案1]
(在反应方案1中，RtR5与权利要求1中化学式1所限定的相同）。
6. -种制造根据权利要求1中所述的N2，N4-双（4-(哌嗪-1-基）苯基）嘧啶-2, 4-二 胺衍生物或其药学上可接受的盐的方法，如反应方案2中所示，通过使化学式2所示化合物 的氯基与至少2当量的化学式3所示化合物的氨基反应，用于制造化学式la所示的化合 物：
(在反应方案2中，R1、R3和R4与权利要求1中化学式1所限定的相同；和 化学式la的化合物是化学式1的化合物）。
7. -种用于预防或治疗癌症的、含有根据权利要求1中所述的N2，N4-双（4-(哌 嗪-1-基）苯基）嘧啶-2, 4-二胺衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合 物。
8. 根据权利要求7所述的用于预防或治疗癌症的药物组合物，其特征在于，间变性淋 巴瘤激酶（ALK)的活性被抑制，从而抑制癌细胞的表达和生长。
9. 根据权利要求7所述的用于预防或治疗癌症的药物组合物，其特征在于，激活的 Cdc42相关激酶（ACK1)的活性被抑制，从而抑制癌细胞的表达和生长。
10. 根据权利要求7所述的用于预防或治疗癌症的药物组合物，其特征在于，所述癌症 为非小细胞肺癌、神经母细胞瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、横纹肌肉瘤、肌纤维母细胞瘤、乳腺 癌、胃癌、肺癌、黑素瘤、大B细胞淋巴瘤、全身性组织细胞增多病、炎性肌纤维母细胞瘤或 食管鳞状细胞癌。
11. 一种含有根据权利要求1中所述的N2，N4-双（4-(哌嗪-1-基）苯基）嘧 啶-2, 4-二胺衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分的间变性淋巴瘤激酶（ALK)抑制 剂。
12. -种含有根据权利要求1中所述的N2，N4-双（4-(哌嗪-1-基）苯基）嘧 啶-2, 4-二胺衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分的激活的Cdc42相关激酶（ACK1) 抑制剂。
【专利摘要】本发明公开了一种新的N2,N4-双(4-(哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺衍生物或其药学上可接受的盐，以及将其作为活性成分用于预防或治疗癌症的药物组合物。本发明化合物对间变性淋巴瘤激酶(ALK)和激活的Cdc42相关激酶(ACK1)的活性具有很好的抑制效果，因而可以提高对具有间变性淋巴瘤激酶融合蛋白诸如EML4-ALK和NPM-ALK的癌细胞的治疗效果，并且还有效预防癌症发生，因而作为用于预防和治疗癌症的药物组合物是有用的。
【IPC分类】A61K31-506, C07D403-14, C07D403-12, A61P35-00
【公开号】CN104703983
【申请号】CN201380053179
【发明人】李光浩, 金亨来, 朴志勋, 李廷玉, 李钟国, 郑熙静, 赵成伦, 蔡钟学, 催祥雲, 河在斗
【申请人】韩国化学研究院
【公开日】2015年6月10日
【申请日】2013年5月30日
【公告号】EP2883875A1, EP2883875A4, US20150152069, WO2014025128A1