两亲性嵌段共聚物及包含该共聚物的纳米粒子、其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于高分子材料合成与生物医药领域，具体涉及一种荧光-MRI双功能探 针和载体及其生物医药领域的应用。
【背景技术】
[0002] 近十多年来，分子影像（molecularimaging)技术发展迅速，其不仅能在组织水 平、细胞水平甚至分子水平进行活体成像以显示其生物学行为，还能对特定分子进行定性、 定量研宄（Nature, 2008, 452(7187) :580-590)。在当今的多种分子影像技术中，MRI是目 前最为成熟的影像技术之一，它是一种无创医学诊断技术，能在亚毫米水平上提供高分辨 率的组织信息和三维结构成像。目前用于临床磁共振成像诊断的造影剂主要为钆的配 合物，但其在血液循环中停留时间短，会被快速地排出体外，这就需要相对高的注射量和注 射频率才能达到预期的成像效果。将Gd3+离子引人高分子的体系，形成大分子造影剂，可 以降低分子的旋转速率，而且能在血管中相对长时间内保持稳定的浓度，有利于血管造影 (W0. 9700087, 1998-01-03)。
[0003]荧光稀土配合物具有高的荧光强度，长的荧光寿命，发射峰窄和Stokes位移大等发光性质，被广泛地应用在焚光探针、生物标签等领域（Luminescence 2012, 132(8) : 2005-2011)。鉴于荧光成像方法具有高灵敏性和可进行实时多目标成像的 优点，能较好的弥补MRI技术的不足，因此将MRI与光学成像技术进行联合，即能提供高 分辨率的结构组织学信息，同时又能实现高灵敏的功能学显像，使微小病灶及病变靶点分 子的定性及定量显示成为可能，最终达到功能学显像与结构组织显像的双重目标（Chem. Comm.，2008,（48) =6591-6593.)。与独立成像相比，混合模式有明显的优越性，增加了诊断 的准确性。
[0004] 通过将稀土配合物用于乳腺癌等肿瘤细胞的荧光成像，并包载药物于其疏水性核 内，利用其良好的生物相容性、药物释放的可控性、以及此纳米粒子对乳腺癌等肿瘤细胞的 靶向性，联合MRI技术将提高临床的诊疗一体化效果。此外，该对比剂还可用于术前定位、 MRI引导下的介入手术或是荧光外科手术导航等领域。
【发明内容】
[0005] 本发明公开了一种两亲性嵌段共聚物、包含该共聚物的纳米粒子、其制备方法和 应用，该纳米粒子生物相容性好，同时具有优越的荧光成像性能和MRI成像性能。
[0006] 一种两亲性嵌段共聚物，结构如式（I)~式（IV)中的一种：
[0007]
【主权项】
1?一种两亲性嵌段共聚物，其特征在于，结构如式（I )~式（IV)中的一种所示：
式（I )~（IV)中，R1SH或甲基；R2，馬，1?5为H或烷基、芳基；R 4为羟基或甲基；X = 3~20的整数；Spacer为可选的间隔臂，包括酯基、烷基、三氮唑基团、硫醚基团中的一种； n为20~450的整数，m为10~450的整数。
2. -种聚合物纳米粒子，其特征在于，由权利要求1所述的两亲性嵌段共聚物与稀土 离子进行螯合反应后得到。
3. 根据权利要求2所述的聚合物纳米粒子，其特征在于，所述的稀土离子包含钆离子 和以下稀土元素中的一种的离子： 镧、铺、镨、钕、钐、铕、钺、镝、钬、铒、镑、镱或镥。
4. 根据权利要求2所述的聚合物纳米粒子，其特征在于，所述的两亲性嵌段共聚物（以 二酮单元计）与稀土离子的摩尔比为10~1:1 ; 钆离子与另一种稀土离子的摩尔比为100~0. 01:1。
5. 根据权利要求2所述的聚合物纳米粒子，其特征在于，其直径在10~500nm之间。
6. -种如权利要求1所述的两亲性嵌段共聚物的制备方法，其特征在于，包括以下步 骤： (1) 在小分子链转移剂的作用下，含二酮功能片段的（甲基）丙烯酸酯型单体发生聚合 反应，得到含二酮功能片段的（甲基）丙烯酸酯型聚合物； (2) 在引发剂存在下，将步骤⑴得到的含二酮功能片段的（甲基）丙烯酸酯型聚合物 与亲水性的第二单体进行聚合反应或亲水性均聚物进行偶联反应，得到所述的两亲性嵌段 共聚物。
7. 根据权利要求6所述的两亲性嵌段共聚物的制备方法，其特征在于，步骤（1)中， 所述的含二酮功能片段的（甲基）丙烯酸酯型单体、引发剂和小分子链转移剂的摩尔比为 50 ~500:0. 3:1 ; 步骤（1)中，聚合反应在反应溶剂中进行，所述的含二酮功能片段的（甲基）丙烯酸酯 型单体摩尔浓度为0. 1~lOmol/L ;聚合反应的温度为60~90°C，聚合反应的时间为3~ 24h〇
8. -种如权利要求2~5任一项所述的聚合物纳米粒子在生物医药领域中的应用，其 特征在于，所述的聚合物纳米粒子作为荧光-MRI双模态影像试剂。
9. 根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述的荧光-MRI双模态影像试剂用于活 细胞和活体动物的荧光成像和MRI造影。
【专利摘要】本发明公开了一种两亲性嵌段共聚物、包含该共聚物的纳米粒子、其制备方法和应用，该两亲性嵌段共聚物的结构如式(Ⅰ)～式(Ⅳ)中的一种所示，式(Ⅰ)～(Ⅳ)中，R1为H或甲基；R2,R3,R5为H或烷基、芳基；R4为羟基或甲基；x＝3～20的整数；Spacer为间隔臂，可无间隔臂，如存在间隔臂，则包括酯基、烷基、三氮唑基团、硫醚基团中的一种。该两亲性嵌段共聚物与稀土离子螯合后形成的纳米粒子生物相容性好，同时具有优越的荧光成像性能和MRI成像性能，在医药和生物领域，尤其对乳腺癌等肿瘤的诊疗具有广泛应用价值。
【IPC分类】C08F226-10, C08F293-00, C08F220-54, C08F220-28, A61K49-00, A61K49-12, C12Q1-02, C08F220-30
【公开号】CN104817664
【申请号】CN201510155268
【发明人】孙继红, 杨晓明, 凌君, 曹方义, 刘菲
【申请人】浙江大学
【公开日】2015年8月5日
【申请日】2015年4月2日