1片吲唑-5-基）氨基]-ΛΗ丙-2-基）-7片吡咯并[2, 3-?/]嘧啶-5-甲 酰胺、 5- 溴-N- (6-甲氧基-1片吲唑-5-基）-7片吡咯并[2, 3-?/]嘧啶-4-胺盐酸盐（1:1)、 6- 溴-N-(6-甲氧基-1片吲唑-5-基）-7片吡咯并[2, 3-?/]嘧啶-4-胺、 N-(6-甲氧基-1片吲唑-5-基）-6-(甲基磺酰基）-7片吡咯并[2, 3-?/]嘧啶-4-胺、 3-{4-[(6_甲氧基-1片吲唑-5-基）氨基]-7片吡咯并[2, 3-?/]嘧啶-6-基} 丙-2-炔-1-醇、 3-{4-[(6-甲氧基-1片吲唑-5-基）氨基]-7片吡咯并[2, 3-?/]嘧啶-6-基}丙-1-醇、 #-[6-(丙-2-基氧基）-1片吲唑-5-基]-7片吡咯并[2, 3-?/]嘧啶-4-胺、 5-氟-#-[6-(丙-2-基氧基）-1片吲唑-5-基]-7片吡咯并[2, 3-?/]嘧啶-4-胺、 5- 溴-#-[6-(丙-2-基氧基）-1片吲唑-5-基]-7片吡咯并[2, 3-?/]嘧啶-4-胺盐酸 盐（1:1)、 6- 乙基-5-甲基-#-[6-(丙-2-基氧基）-1片吲唑-5-基]-7片吡咯并[2, 3-?/]嘧 啶-4-胺、 4_ {[6-(丙-2-基氧基）-1片吲唑-5-基]氨基}-7片吡咯并[2, 3-?/]嘧啶-5-甲酸 盐酸盐（1:1)、 (4-甲基哌嗪-1-基）（4-{[6-(丙-2-基氧基）-1片吲唑-5-基]氨基}-7片吡咯并 [2, 3-?/]嘧啶-5-基）甲酮、 % 二甲基-4- {[6-(丙-2-基氧基）-1片吲唑-5-基]氨基} -7片吡咯并[2, 3-?/] 嘧啶-5-甲酰胺、 #-(丙-2-基）-4- {[6-(丙-2-基氧基）-1片吲唑-5-基]氨基} -7片吡咯并[2, 3-?/] 嘧啶-5-甲酰胺、 3_ (4-{[6-(丙-2-基氧基）-1片吲唑-5-基]氨基}-7片吡咯并[2, 3-?/]嘧啶-6-基） 丙-2-炔-1-醇、 3_ (4-{[6-(丙-2-基氧基）-1片吲唑-5-基]氨基}-7片吡咯并[2, 3-?/]嘧啶-6-基） 丙-1-醇、 4_[ (6-异丙氧基-1片吲唑-5-基）氨基]-7片吡咯并[2, 3-?/]嘧啶-5-甲腈、 4_[ (6-甲氧基-1片吲唑-5-基）氨基]-7片吡咯并[2, 3-?/]嘧啶-5-甲腈、 6-溴-#-[6-(丙-2-基氧基）-1片吲唑-5-基]-7片吡咯并[2, 3-?/]嘧啶-4-胺、 #-(6-甲氧基-1片吲唑-5-基）-6-甲基-7片吡咯并[2, 3-?/]嘧啶-4-胺、 #-(6-甲氧基-1片吲唑-5-基）-6-甲基-7Η-吡咯并[2, 3-?/]嘧啶-4-胺、 5-甲基-#-[6-(丙-2-基氧基）-1片吲唑-5-基]-7片吡咯并[2, 3-?/]嘧啶-4-胺、 #-(6-甲氧基-1片吲唑-5-基）-5-甲基-7片吡咯并[2, 3-?/]嘧啶-4-胺、 6_氯-#-[6-(丙-2-基氧基）-1片吲唑-5-基]-7片吡咯并[2, 3-?/]嘧啶-4-胺、 6_氯-ΛΗ6-甲氧基-1片吲唑-5-基）-7片吡咯并[2, 3-?/]嘧啶-4-胺、 4_[(6-甲氧基-1片吲唑-5-基）氨基]-7片吡咯并[2, 3-?/]嘧啶-6-甲酸乙酯、 5-(7Η-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基氨基）-IH-吲唑-3-甲腈、 N-(6-乙氧基-IH-吲唑-5-基）-6-乙基-5-甲基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-胺、 5-乙基-N-[6-(丙-2-基氧基）-IH-吲唑-5-基]-6-丙基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧 啶-4-胺、 5-乙基-N-(6-甲氧基-IH-吲唑-5-基）-6-丙基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-胺、 5_溴-4-[(6-甲氧基-IH-吲唑-5-基）氨基]-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-6-甲酸乙 酯、 5_溴_4-[ (6-甲氧基-IH-吲唑-5-基）氨基]-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-6-甲酸、 N-(6-甲氧基-IH-吲唑-5-基）-5-(三氟甲基）-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-胺、 N-(6-甲氧基-IH-吲唑-5-基）-6-(苯基磺酰基）-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-胺、 N-(6-甲氧基-IH-吲唑-5-基）-6-[ (4-甲基苯基）磺酰基]-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧 啶-4-胺、 6-(苯基磺酰基）-N-[6-(丙-2-基氧基）-IH-吲唑-5-基]-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧 啶-4-胺、 6-[(4-甲基苯基）磺酰基]-N-[6-(丙-2-基氧基）-IH-吲唑-5-基]-7H-吡咯并 [2, 3-d]嘧啶-4-胺、 6-(甲基磺酰基）-N-[6-(丙-2-基氧基）-IH-吲唑-5-基]-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧 啶-4-胺、 6-溴-N- (6-氟-IH-吲唑-5-基）-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-胺、 N- (6-甲氧基-IH-吲唑-5-基）-6- (2-甲基丙基）-5-(丙-2-基）-7H-吡咯并[2, 3-d] 嘧啶-4-胺、 5-乙基-N-(6-甲氧基-IH-吲唑-5-基）-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-胺、 {5-溴-4-[(6-甲氧基-IH-吲唑-5-基）氨基]-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-6-基} (吗啉-4-基）甲酮、 5_溴-4- [ (6-甲氧基-IH-吲唑-5-基）氨基]-N，N-二甲基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧 啶-6-甲酰胺、 {5-溴-4-[(6-甲氧基-IH-吲唑-5-基）氨基]-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-6-基} (哌啶-1-基）甲酮、 {5-溴-4-[(6-甲氧基-IH-吲唑-5-基）氨基]-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-6-基} (吡咯烷-1-基）甲酮、 N-{2-[苯甲基（甲基）氨基]乙基}-5_溴-4-[(6-甲氧基-IH-吲唑-5-基）氨 基]-N-甲基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-6-甲酰胺、 5_溴-4- {[6-(丙-2-基氧基）-IH-吲唑-5-基]氨基} -7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-6-甲 酸乙酯、 {5-溴-4-[(6-甲氧基-IH-吲唑-5-基）氨基]-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-6-基} [1S，4S) -2-氧杂-5-氮杂双环[2. 2. 1]庚-5-基]甲酮、 {5-溴-4-[(6-甲氧基-IH-吲唑-5-基）氨基]-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-6-基} [(IR, 4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2. 2. 1]庚-5-基]甲酮、 氮杂环丁烷-1-基{5-溴-4-[(6-甲氧基-IH-吲唑-5-基）氨基]-7H-吡咯并[2, 3-d] 嘧啶-6-基}甲酮、 {5-溴-4-[(6-甲氧基-IH-吲唑-5-基）氨基]-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-6-基} [(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲酮、 5-溴-N-[2-(二甲基氨基）-2-氧代乙基]-4-[(6-甲氧基-IH-吲唑-5-基）氨 基]-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐，或者它们的混合物。
7.制备根据权利要求1至6中任一项的通式I的化合物的方法，在所述方法中使通式 II的中间体化合物：
其中Rla、Rlb、俨和R ld如权利要求1至6中任一项所定义的， 与通式III的中间体化合物反应：
其中R2IP R2b如权利要求1至6中任一项所定义的，LG表示离去基团，并且PG表示氢 原子或者保护基； 因此提供通式I的化合物：
其中Rla、Rlb、R1。、Rld、浐和R 2b如权利要求1至6中任一项所定义的。
8. 根据权利要求1至6中任一项的通式I的化合物、或者其立体异构体、互变异构体、 N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，特别是其药学上可接受的盐，或者它们的混合物，其用于 治疗或者预防疾病。
9. 药物组合物，其包含根据权利要求1至6中任一项的通式I的化合物、或者其立体异 构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，特别是其药学上可接受的盐，或者它 们的混合物，和药学上可接受的稀释剂或者载体。
10. 药物组合，其包含 -一种或者多种第一活性成分，其选自根据权利要求1至6中任一项的通式I的化合 物，和 -一种或者多种第二活性成分，其选自化疗抗癌剂。
11. 根据权利要求1至6中任一项的通式I的化合物、或者其立体异构体、互变异构体、 N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，特别是其药学上可接受的盐，或者它们的混合物用于预 防或者治疗疾病的用途。
12. 根据权利要求1至6中任一项的通式I的化合物、或者其立体异构体、互变异构体、 N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，特别是其药学上可接受的盐，或者它们的混合物用于制 备用于预防或治疗疾病的药物的用途。
13. 根据权利要求8、11或者12的用途，其中所述的疾病是不受控的细胞生长、增殖和 /或存活、不适当的细胞免疫反应或者不适当的细胞炎性反应的疾病，特别是其中不受控的 细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫反应或者不适当的细胞炎性反应由MKNK-I 通路介导，更特别地是其中不受控的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫反应或 者不适当的细胞炎性反应的疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，例如白血病和骨 髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤包括脑肿瘤和脑转移、胸部肿瘤包括非小细胞 肺肿瘤和小细胞肺肿瘤、胃肠肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其它妇科肿瘤、泌尿系统肿瘤 包括肾肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤，和/或它们的转移。
14. 通式III的化合物：
其中R2IP R2b如权利要求1至6中任一项所定义的，LG表示离去基团，并且PG表示 氢原子或者保护基。
15. 权利要求7定义的通式II和/或III的化合物用于制备根据权利要求1至6中任 一项的通式I的化合物的用途。
【专利摘要】本发明涉及通式(I)的取代的吲唑-吡咯并嘧啶化合物：其中R1a、R1b、R1c、R1d、R2a和R2b如本文描述和定义的，制备所述化合物的方法、用于制备所述化合物的中间体化合物、包含所述化合物的药物组合物和组合和所述化合物用于制备治疗或者预防疾病，特别是过度增殖性和/或血管生成性障碍的药物组合物的用途，以单独试剂或者与其它活性成分的组合的形式。
【IPC分类】A61K31-519, A61P35-00, C07D487-04
【公开号】CN104837841
【申请号】CN201380060891
【发明人】U.克拉尔, L.沃特曼, G.克特绍, F.皮勒, P.利瑙, K.佩特森, A.赫格巴特, D.聚尔茨勒, K.格雷厄姆, A.里希特
【申请人】拜耳制药股份公司
【公开日】2015年8月12日
【申请日】2013年9月23日
【公告号】CA2885783A1, EP2900671A1, US20150252047, WO2014048869A1