罗培南的甲醇溶剂化物在9. 76和18. 33° 2 0 (±0. 2° )处具有特征峰。而且，如图6所 示，美罗培南的甲醇溶剂化物具有红外（IR)光谱，其不同于美罗培南的非溶剂化物形式的 红外光谱。特别地，美罗培南的甲醇溶剂化物在1034CHT1处具有特征峰，而美罗培南的非溶 剂化物形式在此处不具有所述峰。另外，美罗培南的甲醇溶剂化物与美罗培南的非溶剂化 物形式在各自的TGA(热重分析）、DSC(差示扫描量热法）以及MP(熔点）中存在差异。而 且，作为采用顶空气相色谱法的分析结果（在下表1的分析条件下），美罗培南的无水甲醇 溶剂化物中的甲醇含量为40, 000至50, 000ppm(4至5% )。而且，作为根据KarlFischer 法的水含量分析结果，确定美罗培南的甲醇溶剂化物具有约1 %的水含量。当计算基于无水 美罗培南计的水含量的摩尔比时，美罗培南的甲醇溶剂化物为具有当量比为〇. 5至0. 6的 甲醇的晶体形式。
[0036] 美罗培南的甲醇溶剂化物可通过包括下列步骤的方法制备：（i)将美罗培南或其 水合物在甲醇中制浆以形成其甲醇溶剂化物；以及（ii)过滤由步骤（i)得到的浆液，随后 干燥所得的甲醇溶剂化物。
[0037] 美罗培南或其水合物一一其在制备美罗培南的甲醇溶剂化物的方法中用作原 料一一可根据常规方法获得。美罗培南可为晶体形式和/或无定形形式（例如，根据 EP126587所制备的无定形美罗培南）。美罗培南水合物可为根据WO2010/104336所制备 的粗美罗培南的水合物形式（例如，粗美罗培南三水合物）。通过引用的方式全部纳入EP 126587 和TO2010/104336。
[0038] 在制备美罗培南的甲醇溶剂化物的方法中，优选在低温下进行制浆（例如，在甲 醇中搅拌），通常使用冷甲醇。例如，可优选在-20°C至20°C，更优选在-10°C至5°C下进行 制衆。可使用的甲醇比例为lml至10ml，优选比例为2ml至6ml，更优选比例为3ml至4ml， 基于lg的美罗培南或其水合物计；但不限于此。制浆通常可进行1分钟至3小时。视需 要，步骤（i)还可包括加入美罗培南的甲醇溶剂化物晶种，从而有利于其形成。
[0039] 在制备本发明的美罗培南三水合物的方法中，通常使用冷水优选在低温下进行步 骤（a)中的溶解。例如，可优选在0至20°C，更优选在5至15°C下进行溶解。可使用的水 (例如，注射用水）比例为l〇ml至50ml，优选比例为15ml至30ml，基于lg美罗培南的甲醇 溶剂化物计；但不限于此。优选地，使用无菌过滤器来无菌过滤所得的溶液。视需要，在用 水（例如，注射用水）洗涤由无菌过滤获得的固体之后，将所得的洗涤溶液与所述溶液（即 由无菌过滤所获得的溶液）混合，然后进行后续步骤。
[0040] 步骤（b)中所使用的抗溶剂可为不能溶解美罗培南三水合物的溶剂。例如，步骤 (b)中所使用的抗溶剂可为异丙醇、丙酮、四氢呋喃、或乙醇，优选异丙醇。步骤（b)通常还 使用冷抗溶剂优选在低温下进行。例如，步骤（b)可优选在-20°C至20°C，更优选在-10°C 至5 °C，最优选在-5 °C至5 °C下进行。
[0041] 步骤（b)可重复两次以上。视需要，在进行步骤（b)之前，还可进行向由步骤（a) 得到的溶液中加入美罗培南三水合物晶种。优选地，步骤（b)可通过反复加入抗溶剂以使 所得的晶体成熟而进行。
[0042] 所得的沉淀物（即步骤（b)中所形成的沉淀物）可根据常规的过滤方法和干燥方 法分离。视需要，所分离的沉淀物（即美罗培南三水合物）可用冷（例如〇°C至5°C)异丙 醇溶液洗涤。在一个实施方案中，步骤（c)可如下进行：过滤由步骤（b)获得的混合物；用 异丙醇和水（2:1，v/v)的混合溶剂洗涤所得的固体；并且然后在室温下真空干燥。
[0043] 本发明还提供美罗培南的甲醇溶剂化物，其在制备美罗培南三水合物的方法中用 作原料。即，本发明提供式1化合物的甲醇溶剂化物：
[0044] 〈式 1>
[0045]
[0046] 式1化合物的甲醇溶剂化物可具有包括以下峰的粉末X射线衍射光谱：8. 62、 9. 76、12. 17、12. 56、12. 99、15. 23、16. 20、17. 20、18. 33、19. 79、20. 24、21. 34、22. 03、23. 69、 24.54、25.19以及26.31° 20(±〇.2° )。在一个实施方案中，式1化合物的甲醇溶剂化 物为具有图1的粉末X射线衍射光谱的晶体形式。在另一个实施方案中，式1化合物的甲 醇溶剂化物具有图4的红外（IR)光谱。
[0047] 将参照以下实施例进一步详细地描述本发明。这些实施例仅为说明性目的，而不 旨在限制本发明的范围。
[0048] 实施例1 :美罗培南的甲醇溶剂化物的制备和评估
[0049] 向粗美罗培南三水合物（10g，根据WO2010/104336制备）中加入冷（0°C)甲醇 (40ml)。将混合物搅拌2小时，同时将其温度维持在-5°C至0°C。在过滤浆液之后，将所得 的固体在室温下真空干燥，从而得到美罗培南的甲醇溶剂化物（9.8g，98.0% )。
[0050] 屮 NMR (CDC13, 400MHz) S 5. 5 (1H)，5. 20 (2H)，4. 75 (1H)，4. 26 (2H)，3. 4 ~3. 8 (4H) ，3. 3 (2H)，3. 0 (6H)，2. 62 (1H)，1. 2 ~1. 3 (8H)
[0051] 在26°C下，测量上述获得的美罗培南的甲醇溶剂化物以及美罗培南三水合物的水 溶性。作为其结果，美罗培南的甲醇溶剂化物显示出57. 6mg/ml的水溶性，而美罗培南三水 合物显示出16. 4mg/ml的水溶性。
[0052] 上述获得的美罗培南的甲醇溶剂化物为晶体形式，并且显示出图1的粉末X射线 衍射光谱，其在40kV的加速电压和30mA的灯丝发射的条件下，使用CuKa辐射源用X射 线衍射仪（型号：Empyrean，PanalyticalCo.)进行测量。作为对比，晶体美罗培南的粉末 X射线衍射光谱（其根据上述相同的方法和条件测量）示于图2中。而且，图1和图2的粉 末X射线衍射光谱的比较示于图3中。
[0053] 另外，上述获得的美罗培南的甲醇溶剂化物显示出图4的红外（IR)光谱，其利用 KBr压片，使用中红外Ever-Glo源用IR光谱仪（型号：IS10，ThermofisherScientific Co.)进行测量。作为对比，晶体美罗培南的红外（IR)光谱（其根据上述相同的方法和条件 测量）示于图5中。而且，图4和图5的粉末红外（IR)光谱的比较示于图6中。
[0054] 实施例2 :美罗培南的甲醇溶剂化物的制备和评估
[0055] 向粗美罗培南三水合物（10g，根据TO2010/104336制备）中加入冷（0°C)甲醇 (40ml)。向该混合物中加入晶种（美罗培南的甲醇溶剂化物，lg)，将所述混合物搅拌1小 时，同时将其温度维持在_5°C至0°C。将过滤浆料之后，在室温下真空干燥所得的固体，从 而得到美罗培南的甲醇溶剂化物（9. 8g，98. 0% )。所制备的量（以及产率）为通过扣除晶 种的量所得到的量。
[0056] 实施例3 :美罗培南三水合物的制备
[0057] 向实施例1或2中所制备的美罗培南的无水甲醇溶剂化物（9. 8g)中加入冷 (l〇°C)注射用水（180ml)。将该混合物搅拌2分钟以得到溶液（即包含少量未溶解固体的 溶液A)，然后用无菌过滤器（Sartorius，5182507Tl-LG)过滤。用注射用水（20ml)洗涤分 离出的少量未溶解的固体。将所得的洗涤溶液与溶液A混合，然后冷却至低于10°C。向该 溶液中加入晶种（美罗培南三水合物，〇. 3g)，然后在0至5°C下将该溶液搅拌1小时。向该 混合物中加入冷（〇°C)异丙醇（30ml)，然后将其搅拌1小时，从而使晶体成熟。向该混合物 中进一步加入冷（〇°C)异丙醇（20ml)，然后将其搅拌1小时，从而使晶体成熟。向该混合物 中进一步加入冷（〇°C)异丙醇（250ml)，然后将该混合物搅拌1