一种7-氯-5-苯基-1,3-二氢-2h-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮-4-氧化物的改进制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药化工技术领域，涉及一种7-氯-5-苯基-1，3-二氢-2H-1，4-苯 并二氮杂卓-2-酮-4-氧化物的改进制备方法。
【背景技术】
[0002] 7-氯-5-苯基-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮-4-氧化物，CAS号： 963-39-3,中文别名：地莫西泮；去甲氧安定；氧安定；氧去甲安定；氯氮卓杂质A等。其结 构式为：
7-氯-5-苯基-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮-4-氧化物是制备安宁、舒 宁(去甲羟安定)的重要中间体，应用非常广泛。它是中国药典CP2010中指定的氯氮卓杂质 II，同时也是美国药典USP36、欧洲药典EP8. 0、英国药典BP2013中指定的氯氮卓杂质A和 盐酸氯氮卓杂质A。
[0003] 目前常用的制备方法是：以2-氨基-5-氯二苯甲酮为原料，与盐酸羟胺肟化得 氨基-5_氯二苯甲酮月亏；与氯乙酰氯反应，得到2-氯乙酰氨基-5-氯二苯甲酮月亏；在乙 酸中关环得到6-氯-2-氯甲基-4-苯基喹唑啉-3-氧化物；最后在氢氧化钠作用下扩环制 得7-氯-5-苯基-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮-4-氧化物。反应步骤长， 后处理操作繁琐，反应总收率较低。其合成路线如下：
文献【Journal of Organic Chemistry, 1961，26，4936-4941】中报道了下面的制备 方法：
以7-氯-5-苯基-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮为起始原料，在乙酸 中，用2. 5当量的双氧水氧化，80°C反应10小时，室温搅拌反应36小时，加冰水淬灭，二氯 甲烧萃取，盐酸洗绦，最后用二氯甲烧、乙酿和石油酿精制得到7-氯_5_苯基-1，3-二 氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮-4-氧化物。工艺过程中产生大量废水，需要使用多种 溶剂，后处理操作繁琐，反应时间超过46小时，反应收率仅有19%。
[0004] 因此，研宄7-氯-5-苯基-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮-4-氧化 物的改进制备方法，优化合成工艺，减少双氧水的用量，减少副反应的发生，提高反应的转 化率和选择性，提高质量和收率，降低成本，具有重要的意义。
【发明内容】
[0005] 本发明要解决的技术问题是提供一种7-氯-5-苯基-1，3-二氢-2H-1，4-苯并 二氮杂卓-2-酮-4-氧化物的改进制备方法。与现有的制备方法比较，本方法具有制备方 法简便，反应条件温和，收率高；产物易于分离纯化，可以得到纯度较高的终产物，环境污染 小，适于工业化生产等优点。
[0006] 为达上述目的，本发明提供以下技术方案： 一种7-氯-5-苯基-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮-4-氧化物的改进制 备方法，所述的7-氯-5-苯基-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮-4-氧化物是 式（I )标示的化合物，化学结构式如下：
[0007] -种7-氯-5-苯基-1，3-二氢-2H-1, 4-苯并二氮杂卓-2-酮-4-氧化 物的改进制备方法，式（I)标不的氣_5_苯基_1, 3_二氛-2H-1, 4_苯并二氣杂 卓-2-酮-4-氧化物的制备方法，包括如下步骤：7_氯-5-苯基-1，3-二氢-2H-1, 4-苯 并二氮杂卓-2-酮（II )在乙酸中，二水钨酸钠催化剂作用下，与30%双氧水发生氧化反应， 得到7-氯-5-苯基-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮-4-氧化物（I )，反应方 程式如下：
[0008] -种7-氯-5-苯基-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮-4-氧化物的改 进制备方法，式（II)氧化制备式（I )的反应中，所述的二水钨酸钠与式（II)的重量用量的 比例为0.01~〇· 12。
[0009] 一种7-氯-5-苯基-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮-4-氧化物的改 进制备方法，式（II)氧化制备式（I )的反应中，所述的30%双氧水与式（II)的重量用量的 比例为 〇· 42 :1 ~0· 84 :1。
[0010] 一种7-氯-5-苯基-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮-4-氧化物的改 进制备方法，式（II)氧化制备式（I )的反应中，所述的乙酸的体积用量与式（II)重量用量 的比例为3 :1~7 :1。
[0011] 一种7-氯-5-苯基-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮-4-氧化物的改 进制备方法，式（II)氧化制备式（I )的反应中，所述的氧化反应温度为70~KKTC。
[0012] 本发明与现有技术相比具有如下优点： 1)方法简便，反应条件温和，过程容易控制，副反应少，原料转化率高。
[0013] 2)采用二水钨酸钠为催化剂，增加了双氧水的活性，降低双氧水的消耗；同时减少 了乙酸的用量，降低了成本。催化活性和选择性高。
[0014] 3)反应副产物为水，产物易于分离纯化，可以得到纯度较高的终产物，收率高，污 染小，适于工业化生产。
【具体实施方式】
[0015] 实施例1 : 依次加入7-氯-5-苯基-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮27. 07g、二水钨 酸钠0. 27g、水10 ml和乙酸162ml，搅拌升温至50-60°C。搅拌下，于50~60°C，1小时内 缓慢滴加30%双氧水22. 74g。滴加完毕后，升温至90~100°C，保温反应6小时。在冷却 和搅拌下，加入甲醛分解过量的双氧水；加入10%碳酸钠水溶液中和至pH = 8~9。二氯甲 烷萃取水层，合并有机层，干燥，减压浓缩至干，乙醇重结晶，得到7-氯-5-苯基-1，3-二 氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮-4-氧化物24. 12g，收率84. 1%，HPLC纯度99. 0%。
[0016] 实施例2: 依次加入7-氯-5-苯基-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮27. 07g、二水钨 酸钠0. 97g、水10 ml和乙酸189ml，搅拌升温至50-60°C。搅拌下，于50~60°C，1小时内 缓慢滴加30%双氧水17. 05g。滴加完毕后，升温至70~80°C，保温反应4小时。在冷却 和搅拌下，加入甲醛分解过量的双氧水；加入10%碳酸钠水溶液中和至pH = 8~9。二氯甲 烷萃取水层，合并有机层，干燥，减压浓缩至干，乙醇重结晶，得到7-氯-5-苯基-1，3-二 氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮-4-氧化物23. 91g，收率83. 4%，HPLC纯度99. 5%。
[0017] 实施例3: 依次加入7-氯-5-苯基-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮27. 07g、二水钨 酸钠0. 33g、水10 ml和乙酸135ml，搅拌升温至50-6CTC。搅拌下，于50~60°C，1小时内 缓慢滴加30%双氧水12. 53g。滴加完毕后，升温至80~90°C，保温反应7小时。在冷却 和搅拌下，加入甲醛分解过量的双氧水；加入10%碳酸钠水溶液中和至pH = 8~9。二氯甲 烷萃取水层，合并有机层，干燥，减压浓缩至干，乙醇重结晶，得到7-氯-5-苯基-1，3-二 氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮-4-氧化物25. 21g，收率87. 9%，HPLC纯度99. 2%。
[0018] 实施例4: 依次加入7-氯-5-苯基-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮27. 07g、二水钨 酸钠3. 25g、水10 ml和乙酸8lml，搅拌升温至50-60°C。搅拌下，于50~60°C，1小时内缓 慢滴加30%双氧水11. 37g。滴加完毕后，升温至90~100°C，保温反应9小时。在冷却和 搅拌下，加入甲醛分解过量的双氧水；加入10%碳酸钠水溶液中和至pH = 8~9。二氯甲 烷萃取水层，合并有机层，干燥，减压浓缩至干，乙醇重结晶，得到7-氯-5-苯基-1，3-二 氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮-4-氧化物23. 65g，收率82. 5%，HPLC纯度99. 1%。
[0019] 实施例5: 依次加入7-氯-5-苯基-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮27. 07g、二水钨 酸钠2. 27g、水10 ml和乙酸162ml，搅拌升温至50-60°C。搅拌下，于50~60°C，1小时内 缓慢滴加30%双氧水19. 49g。滴加完毕后，升温至80~90°C，保温反应5小时。在冷却 和搅拌下，加入甲醛分解过量的双氧水；加入10%碳酸钠水溶液中和至pH = 8~9。二氯甲 烷萃取水层，合并有机层，干燥，减压浓缩至干，乙醇重结晶，得到7-氯-5-苯基-1，3-二 氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮-4-氧化物25. 38g，收率88. 5%，HPLC纯度99. 3%。
[0020] 上面所述的实施例仅仅是对本发明优选实施方式进行描述，并非对本发明的构思 和范围进行限定，在不脱离本发明设计思想的前提下，本领域中普通工程技术人员对本发 明的技术方案作出的各种变形和改进，均应属于本发明的保护范围。
【主权项】
1. 一种7-氯-5-苯基-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮-4-氧化物的 改进制备方法，其特征在于：所述的7-氯-5-苯基-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂 卓-2-酮-4-氧化物是式（I)标示的化合物，化学结构式如下：2.如权利要求1所述的一种7-氯-5-苯基-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂 卓-2-酮-4-氧化物的改进制备方法，其特征在于：式（I)标示的7-氯-5-苯基-1，3-二 氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮-4-氧化物的制备方法，包括如下步骤：7_氯-5-苯 基-1，3-二氢-2H-1, 4-苯并二氮杂卓-2-酮（II)在乙酸中，二水钨酸钠催化剂作用 下，与30%双氧水发生氧化反应，得到7-氯-5-苯基-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂 卓-2-酮-4-氧化物（I)，反应方程式如下：3.如权利要求2所述的一种7-氯-5-苯基-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂 卓-2-酮-4-氧化物的改进制备方法，其特征在于：式（II)氧化制备式（I)的反应中，所述 的二水钨酸钠与式（II)的重量用量的比例为0. 01~0. 12。4. 如权利要求2所述的一种7-氯-5-苯基-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂 卓-2-酮-4-氧化物的改进制备方法，其特征在于：式（II)氧化制备式（I)的反应中，所述 的30%双氧水与式（II)的重量用量的比例为0. 42 :1~0. 84 :1。5.如权利要求2所述的一种7-氯-5-苯基-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂 卓-2-酮-4-氧化物的改进制备方法，其特征在于：式（II)氧化制备式（I)的反应中，所述 的乙酸的体积用量与式（II)重量用量的比例为3 :1~7 :1。6. 如权利要求2所述的一种7-氯-5-苯基-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂 卓-2-酮-4-氧化物的改进制备方法，其特征在于：式（II)氧化制备式（I)的反应中，所述 的氧化反应温度为70~100°C。
【专利摘要】本发明公开一种7-氯-5-苯基-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮-4-氧化物的改进制备方法，包括如下步骤：7-氯-5-苯基-1, 3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮在乙酸中，二水钨酸钠催化剂作用下，与30%双氧水发生氧化反应，得到7-氯-5-苯基-1,3-二氢-2H-1, 4-苯并二氮杂卓-2-酮-4-氧化物。与现有的制备方法比较，本方法具有制备方法简便，反应条件温和，收率高；产物易于分离纯化，可以得到纯度较高的终产物，环境污染小，适于工业化生产等优点。
【IPC分类】C07D243/26
【公开号】CN104961692
【申请号】CN201510360445
【发明人】冯旋, 付林, 廖俊, 曾建华, 刘玉亭
【申请人】华中药业股份有限公司
【公开日】2015年10月7日
【申请日】2015年6月26日