2Hz, 1H), 4. 2 8-4. 13 (m, 3H), 2. 00 (s, 3H), I. 89 (s, 3H), I. 40 (d, J = 18. 2Hz, 9H) ；LC-MS m/z676 [M+H] +〇
[0101] 实施例2
[0102] 化合物17b的制备，以实施例1中制备化合物17a的方法制备化合物17b，其中，得 到实施例1中化合物8后再进行以下步骤：
[0103] (8)化合物9b的制备。
[0104] 将化合物 8 (0? 2mmol)，EDCI (0? 3mmol), Et3N (0. 3mmol)溶于 5mL 二氯甲烧，加入等 当量的氨基乙酸，室温搅拌24h，TLC显示化合物8消失后，减压下旋蒸除去二氯甲烷，柱层 析进一步纯化得化合物9b。
[0105] (9)化合物IOb的制备：同化合物10a，不同的是将化合物9a替换成化合物9b。
[0106] (10)化合物Ilb的制备：同化合物11a，不同的是将化合物IOa替换成化合物10b。
[0107] (11)化合物13b的制备：同化合物13a，不同的是将N-(3_氨基丙基）-3,4-二羟 基苯甲酰胺替换成N-(3-氨基丙基）苯并[d][l，3]二恶唑-5-甲酰胺。
[0108] (12)化合物15b的制备：同化合物15a，不同的是将化合物13a替换成化合物13b。
[0109] (13)目标化合物17b的制备：同化合物17a，不同的是将化合物15a替换成化合物 15b〇
[0110] 该目标化合物17b的表征数据为：LC-MS m/z688 [M+H]+。
[0111] 实施例3
[0112] 化合物17c的制备，以实施例1中制备化合物17a的方法制备化合物17c，其中，得 到化合物8后再进行以下步骤：
[0113] (8)化合物9c的制备。
[0114] 将化合物 8 (0. 2mmol)，EDCI (0. 3mmol), Et3N (0. 3mmol)溶于 5mL 二氯甲烧，加入等 当量的氨基异丙酸，室温搅拌24h，TLC显示原料8消失后，减压下旋蒸除去二氯甲烷，柱层 析进一步纯化得化合物9c。
[0115] (9)化合物IOc的制备：同化合物10a，不同的是将化合物9a替换成化合物9c。
[0116] (10)化合物lie的制备：同化合物11a，不同的是将化合物IOa替换成化合物10c。
[0117] (11)化合物13c的制备：同化合物13a，不同的是将N-(3_氨基丙基）-3,4-二羟 基苯甲酰胺替换成N-(3-氨基丙基）-1-羟基-2-萘甲酰胺。
[0118] (12)化合物15c的制备：同化合物15a，不同的是将化合物13a替换成化合物13c。
[0119] (13)目标化合物17c的制备：同化合物17a，不同的是将化合物15a替换成化合物 15c〇
[0120] 该目标化合物17c的表征数据为：LC-MS m/z710[M+H]+。
[0121] 实施例4
[0122] 化合物16a的制备，其中，得到实施例2中化合物Ilb后再进行以下步骤：
[0123] (11)化合物12b的制备。
[0124] 将 0. 52mmol 化合物 Ilb 溶于 7mL 乙臆，加入 3_ 氨基 _1_ 丙醇（0. 084mL, I. Immol) 和Et3N(0. 153mL，I. lmmol)。室温搅拌反应2h，减压蒸出溶剂。加入乙酸乙酯，以lmol/L的 HCl洗涤。有机相合并，分别用NaHCO3饱和溶液和盐水洗涤，MgSO4干燥，抽滤，减压蒸除溶 剂，柱层析进一步纯化得化合物12b。
[0125] (12)化合物14a的制备。
[0126] 将0.30mmol化合物12b溶于IOmL二氯甲烷，加入相应的3, 4-二羟基苯甲酸 0? 33mmol, EDCI (63mg, 0? 33mmol)和 4-DMAP(37mg, 0? 33mmol)。室温搅拌反应 I. 5h。TLC 显 示化合物12b消失后，依次以lmol/L的HC1，饱和NaHCO3和盐水洗涤，MgSO4干燥，抽滤， 减压蒸除溶剂，柱层析进一步纯化得化合物14a。
[0127] (13)目标化合物16a的制备。
[0128]将 0? Ilmmol 化合物 14a 溶于 3mL THF 并加入 lmol/L 的 KOH(ImL)。室温搅拌 I. 5h， 反应完毕之后，用D〇wex50wX 8调节溶液pH值至7. 5,过滤除去树脂，然后减压下旋蒸除去 大部分溶剂。剩余物溶于CH2Cl2(2mL)加入TFA(2mL).室温搅拌3h，减压下旋蒸除去大部 分溶剂.剩余物中加入适量乙醚，抽滤得目标化合物16a。
[0129] 该目标化合物16a的表征数据为：1H NMR (400MHz，CDCl3, ppm) 8 7. 40-7. 31 (m, 5H), 6. 12 (d, J = 9. 2Hz, 1H), 5. 91 (d, J = 2. 3Hz, 1H), 5. 46 (dd, J =4. 7, I. 9Hz, 1H) , 5. 32-5. 26 (m, 1H) , 4. 84 (d, J = 9. 7Hz, 1H), 4. 63 (dd, J = 12. 5, 2. 6Hz, 1H), 4. 59 (dd, J = 12. 5, 2. 6Hz, 1H), 4. 41 (dd, J = 12. 5, 2. 6Hz, 1H), 4. 44 (d, J =2. 2Hz, 1H), 4. 28-4. 13 (m, 3H), 2. 00 (s, 3H), I. 89 (s, 3H), I. 40 (d, J = 18. 2Hz, 9H) ；LC-MS m/z585[M+H]+〇
[0130] 实施例5
[0131] 化合物16b的制备，以实施例4中制备化合物16a的方法制备化合物16b，其中，得 到实施例1中化合物8后再进行以下步骤：
[0132] (8)化合物9c的制备。
[0133]将化合物 8 (0? 2mmol)，EDCI (0? 3mmol), Et3N (0. 3mmol)溶于 5mL 二氯甲烧，加入等 当量的氨基异丙酸，室温搅拌24h，TLC显示原料8消失后，减压下旋蒸除去二氯甲烷，柱层 析进一步纯化得化合物9c。
[0134] (9)化合物IOc的制备：同化合物10a，不同的是将化合物9a替换成化合物9c。
[0135] (10)化合物lie的制备：同化合物11a，不同的是将化合物IOa替换成化合物10c。
[0136] (11)化合物12c的制备：同化合物12a，不同的是将化合物Ila替换成化合物lie。
[0137] (12)化合物14b的制备：同化合物14a，不同的是将化合物12a替换成化合物12c。
[0138] (13)目标化合物16b的制备：同化合物16a，不同的将化合物14a替换成化合物 14b 〇
[0139] 该目标化合物16b的表征数据为：LC-MS m/z599 [M+H]+。
[0140] 实施例6
[0141] 化合物18a的制备。
[0142] 将16. 4mmol实施例5得到的化合物16b、l-脒基吡唑盐酸盐（7. 2g，494mmol)， 溶解于30mL水中，加入三乙胺（9. 2mL，65. 6mmol)，室温搅拌30h，反应完毕之后，用 Dowex50wX 8调节溶液pH值至7. 5,过滤除去树脂，然后减压下旋蒸除去大部分溶剂。剩余 物用异丙醇和水（3:1)重结晶，并于20°C下减压干燥得到白色固体，即为目标化合物18a。
[0143] 该目标化合物18a的表征数据为：1H NMR (400MHz，CDCl3,ppm) 8 7. 40-7. 31 (m, 5H), 6. 12 (d, J = 9. 2Hz, 1H), 5. 91 (d, J = 2. 3Hz, 1H), 5. 46 (dd, J =4. 7, I. 9Hz, 1H) , 5. 32-5. 26 (m, 1H) , 4. 84 (d, J = 9. 7Hz, 1H), 4. 73 (dd, J = 12. 5, 2. 6Hz, 1H), 4. 63 (dd, J = 12. 5, 2. 6Hz, 1H), 4. 58 (dd, J = 12. 5, 2. 6Hz, 1H), 4. 40 (dd, J =12. 5, 2. 6Hz, 1H), 4. 44 (d, J = 2. 2Hz, 1H), 4. 28-4. 13 (m, 3H), 2. 00 (s, 3H), I. 89 (s, 3H), I .40(d, J = 18. 2Hz, 9H) ；LC-MS m/z641[M+H]+〇
[0144] 实施例7
[0145] 化合物18b的制备，以实施例6中制备化合物18a的方法制备化合物18b，其中，得 到实施例1中化合物8后再进行以下步骤：
[0146] (8)化合物9d的制备。
[0147]将化合物 8 (0. 2mmol)，EDCI (0. 3mmol), Et3N (0. 3mmol)溶于 5mL 二氯甲烧，加入等 当量的氨基异丁酸，室温搅拌24h，TLC显示原料8消失后，减压下旋蒸除去二氯甲烷，柱层 析进一步纯化得化合物9d。
[0148] (9)化合物IOd的制备：同化合物10a，不同的是将化合物9a替换成化合物9d。
[0149] (10)化合物Ild的制备：同化合物11a，不同的是将化合物IOa替换成化合物10d。
[0150] (11)化合物12d的制备：同化合物12a，不同的是将化合物Ila替换成化合物lid。
[0151] (12)化合物14c的制备：同化合物14a，不同的是将化合物12b替换成化合物12d。
[0152] (13)化合物16c的制备：同化合物16a，不同的将化合物14a替换成化合物14c。
[0153] (14)目标化合物18b的制备：同化合物18a，不同的是将化合物16b换成化合物 16c〇
[0154] 该目标化合物18b的表征数据为：LC-MS m/z669 [M+H]+。
[0155] 实施例8
[0156] 化合物18c的制备，以实施例6中制备化合物18a的方法制备化合物18c，其中，得 到实施例1中化合物Ila后再进行