多取代菲环类他汀含氟衍生物及其用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学领域，尤其涉及一种他汀类药物，具体来说是一种多取代吲 哚类他汀含氟修饰物及其用途。
【背景技术】
[0002] 高血脂是各种心脑血管疾病的诱因，人群流行病学调查表明，对于中国男性人群 而言，低密度脂蛋白（人体血液中脂质大多与白蛋白结合形成脂蛋白而存在）浓度每升高 lmmol/L即可使冠心病发病率上升36 %，而缺血性脑卒中风险增加31 %，在当今世界"三 高"（高血脂，高血压，高血糖）是各种疾病的风险因素或是其直接病症。各种医学和生物学 代谢研究证明，人体血液中血脂（脂蛋白）的含量与肝脏中的3-羟基-3-甲基戊二酞辅酶A 还原酶（3-Hydroxy-3-methylglutaryl_CoAReductase，HMGR)活性有决定性的关联：HMGR 酶同底物 3-羟基-3-甲基戊二酞辅酶A(3-Hydroxy-3-methylglutaryl_CoA，HMG-CoA)结 合发生两次涉及四电子转移的还原反应而生成人体脂质合成的关键原料3,5_二羟基戊 酸。3-羟基-3-甲基戊二酞辅酶A还原酶抑制剂（即市售的他汀类药物）是市场上销售 的主流降血脂药物，其中由美国辉瑞公司开发销售的阿托伐他汀钙制剂截至2008年销售 额为124亿美元，堪称医药史上的"重镑炸弹"。该类型药物由于在人体中经代谢会暴露出 同HMGR酶结合底物HMG-CoA相同的3, 5-二羟基戊酸结构，同时其同HMGR的结合能力要远 远大于正常的底物HMG-coA(HMG-CoA同HMGR结合的&为umol/L数量级，而他汀类药物的 IC5。在nmol/L数量级，这样他汀类药物进入人体后即会争抢HMGR的催化活性位点，进而阻 止HMGR同HMG-coA的结合，即抑制了HMG-CoA向3, 5-二羟基戊酸的转化，进而最终抑制了 人体内脂质的合成。
[0003] 他汀类药物从最为其原型药物的氟伐他汀被发现到第一代洛伐他汀在美国由默 克公司开发上市销售以来，其已经历了天然发酵他汀，人工合成他汀，第三代超级他汀三 个阶段。随着对他汀类药物的作用机理和计算机辅助药物分子设计的不断深入研究和发 展，认识到在现有他汀类药物或其类似物的适当位点引入氟原子对提高药物分子的HMGR 酶抑制活性或降低药物的毒副作用有作用。国外专利如美国专利US5409820,US4965200， US5622985,US5691173,US20020183527,US4681893,US5354772,USRE37314,US685868， US6465447,US5753675,US5856336,US7022713,US5854259 和加拿大专利CA1323836， CA2072945 等中国专利CN101580497A，CN101230055A，CN1539417A和文献（Science， 2001 (292) : 1160-1164)等都直接或间接断言了 3S，5R-3，5-二羟基戊酸结构是该3-羟 基-3-甲基戊二酞辅酶A还原酶抑制剂（他汀类药物）具有活性的必须结构，因而市面上 上市的他汀类抗高血脂药物都是该类结构，现有专利也都保留了该必须结构
[0004] 然而，他汀类药物也具有不良反应，如：肝病、致癌毒性、肌肉副反应，特别是横纹 肌溶解，正是由于这个严重的毒副作用，使得西立伐他汀（cerivastatin)撤市。
【发明内容】
[0005] 针对现有技术中的上述技术问题，本发明提供了一种多取代吲哚类他汀含氟修饰 物及其用途，所述的这种多取代吲哚类他汀含氟修饰物及其用途要解决现有技术中的他汀 类药物容易引起肝病、致癌毒性、肌肉副反应、横纹肌溶解的技术问题。
[0006] 本发明提供了 一种化合物，其结构式如式I所示，
[0007]
[0008] 其中，Rl、R2为氢、1-10个碳原子的直链饱和或不饱和烃基、环丙基、苯基、甲氧 基、或者乙氧基，R3、R4为氢、1-10个碳原子的直链饱和或不饱和烃基、环丙基、苯基、甲氧 基、或者乙氧基，R5、R6、R7、R8、R9、R10分别为氢、羟基、羟基与含有1-3个碳原子所成的羧 酸酯取代基团、1-3个碳原子的烃基醚、卤素，或1-3个碳原子的卤代烃、直链或支链的1-10 个碳原子的烃基基团、3-7个碳原子的环烷烃、取代芳香环、1-10个碳原子的直链饱和或不 饱和烃基、环丙基、苯基、甲氧基、或者乙氧基。
[0009] 进一步的，在直链或支链的1-10个碳原子的烃基基团中，任选被一个或多个取代 基团取代，所述取代基选自：卤素原子、羟基或直链或支链的包含1-3个碳原子的简单取代 基团。
[0010] 进一步的，在3-7个碳原子的环烷烃中，任选被一个或多个取代基团取代，所述取 代基选自：卤素原子、羟基或直链或支链的包含1-3个碳原子的简单取代基团。
[0011] 进一步的，在取代芳香环中，取代基团包括卤素、1-3个碳原子的烃基或烃基醚或 无机含氧酸酰基，无机含氧酸酰基包括硫酸形成的磺酰基，磷酸形成的磷酰基，硝酸形成 的硝酰基，亚硫酸形成的亚磺酰基等其他无机含氧酸酰基。
[0012] 进一步的，所述的多氢菲环被
五元或六元的饱和、不饱和或芳香的刚性杂环替代。 或
[0014] 进一步的，本发明的化合物名称为（(2S- (lS，7S，8S-8- (2- ((2R，4S)-4-氟-6-氧代四氢-2H-吡喃-2-基）乙基）-7-甲基-1，2, 3, 7,8,8a-六氢萘-1-基-2-甲基丁酸 酯，其结构式如001所示，
[0015]
[0016] 进一步的，本发明的化合物名称为（2S)-((lS，3R，7S，8S)-8-(2-((2R， 43)-4-氣-6-氧代四氛_211-[1比喃-2-基）乙基-3,7-二甲基-1，2,3,7,8,8&-六氛 萘-1-基）-2-甲基丁酸酯，其结构式如002所示，
[0017]
[0018] (002)〇
[0019] 进一步的，本发明的化合物名称为（1S，3R，7S，8S)_8 - (2 - ((2R，4S)-4-氟-6-氧 代四氢-2H-吡喃-2-基）乙基）-3, 7-二甲基-1，2, 3, 7,8,8a-六氢萘-1-基2, 2-二甲基 丁酸酯，其结构式如003所示，
[0020]
〇
[0021] 进一步的，本发明的化合物名称为（23)-((13,33,73,83-3-氟-8-(2-((21?， 4S) _4_氣_6_氧代四氛-2H-P比喃_2_基）乙基基_7_甲基_1，2, 3, 7,8,8a_六氛 萘-1-基）-2-甲基丁酸酯，其结构式如004所示，
[0022]
s
[0023] 进一步的，本发明的化合物名称为（2S)-((lS，3S，7S，8S)-8-(2_(2R， 4S) -4-氟-6-氧代四氢-2H-吡喃-2-基）乙基）-3, 7-二甲基十氢萘-1-基）-2-甲基丁 酸酯，其结构式如005所示，
[0024]
[0025] 进一步的，本发明的化合物名称为2 (1S，3S，7S，8S) -8- (2- ((2R，4S) -4-氟-6-氧 代四氢-2H-吡喃-2-基）乙基）-3, 7-二甲基十氢萘-1-基2, 2-二甲基丁酸酯，其结构式 如006所示
[0026]
.'G:
[0027] 进一步的，本发明的化合物名称为（2S)-((lS，7S，8S)-8-(2_((2R， 4S) -4-氟-6-氧代四氢-2H-吡喃-2-基）乙基）-7-甲基八氢萘-1-基）-2-甲基丁酸酯， 其结构式如007所示，
[0028]
o'
[0029] 进一步的，本发明的化合物名称为（23)-((13,31?，73,83)-3-氟-8-(2-((21?， 4S)-4-氟-6-氧代四氢-2H-吡喃-2-基）乙基）基-7-甲基八氢萘-1-基）-2-甲基丁酸 酯，其结构式如008所示，
[0030]
:6.
[0031] 本发明还提供了一种药物组合物，含有有效量的上述（I)，〇〇1_〇〇8中任一所述 的化合物、或其盐、或者其酯、立体异构体、或者旋光异构体。
[0032] 本发明还提供了上述（I)，001_008中任一所述的化合物在制备用于治疗降低血 脂水平的药物中的应用。
[0033] 本发明还提供了上述（I)，001_008中任一所述的化合物在制备用于治疗冠心 病、高血脂引发的动脉粥样硬化、或者糖尿病引发的高血脂的药物中的应用。
[0034] 本发明还提供了一种化合物，其结构式如式II所示，
[0035]
[0036] 其中，Rl、R2为氢、1-10个碳原子的直链饱和或不饱和烃基、环丙基、苯基、甲氧 基、或者乙氧基，R3、R4为氢、1-10个碳原子的直链饱和或不饱和烃基、环丙基、苯基、甲氧 基、或者乙氧基，R5、R6、R7、R8、R9、R10分别为氢、羟基、羟基与含有1-3个碳原子所成的羧 酸酯取代基团、1-3个碳原子的烃基醚、卤素，或1-3个碳原子的卤代烃、直链或支链的1-10 个碳原子的烃基基团、3-7个碳原子的环烷烃、取代芳香环、1-10个碳原子的直链饱和或不 饱和烃基、环丙基、苯基、甲氧基、或者乙氧基，Z为氢、1-10个碳原子的直链或支链烃基、 1-20个碳原子的直链或支链的一元或多元酰基、3-7个碳原子的环烃基、被0到5个取代基 取代的芳香酰基、或者无机含氧酸酰基，M为钠离子、钾离子、铵离子，钙离子或者镁离子。
[0037] 进一步的，在直链或支链的1-10个碳原子的烃基基团中，任选被一个或多个取代 基团取代，所述取代基选自：卤素原子、羟基或直链或支链的包含1-3个碳原子的简单取代 基团。
[0038] 进一步的，在3-7个碳原子的环烷烃中，任选被一个或多个取代基团取代，所述取 代基选自：卤素原子、羟基或直链或支链的包含1-3个碳原子的简单取代基团。
[0039] 进一步的，在取代芳香环中，取代基团包括卤素、1-3个碳原子的烃基或烃基醚或 无机含氧酸酰基，无机含氧酸酰基包括硫酸形成的磺酰基，磷酸形成的磷酰基，硝酸形成 的硝酰基，亚硫酸形成的亚磺酰基等其他无机含氧酸酰基。
[0040] 进一步的，所述的多氢菲环被 、 V
、 、
五元或六元的饱和、不饱和或芳香的刚性杂环替代。 或
[0042] 进一步的，本发明的化合物名称为3(3S，5R)-3-氟-5-羟基-7_((1S，2S， 8S) -2-甲基-8- ((S) -2-甲基丁酰氧基）-1，2,6, 7,8,8a-六氢萘-1-基）庚酸钠盐，其结构 式如009所示，
[0043]
[0044] 进一步的，本发明的化合物名称为（33,5幻-7-((13,23,61?，83)-2,6-二甲 基-8- ((S) -2-甲基丁酰氧基）-1，2,6, 7,8,8a-六氢萘-1-基）-3-氟-5-羟基庚酸钠盐， 其结构式如010所示，
[0045]
[0046]
[0047] 进一步的，本发明的化合物名称为（3S，5R) -7- ((1S，2S，6R，8S) -8- (2, 2-二甲基 氧基）-2,6_二甲基_1，2,6, 7,8,8a_六氛蔡-1-基）_3_氣_5_羟基庚酸纳盐，其结构式如 011所示，
[0048]
[0049] 进一步的，本发明的化合物名称为（3S，5R) -3-氟-7- ((1S，2S，6S，8S) -6-氟-2-甲 基-8- ((S) -2-甲基丁酰氧基）-1，2,6, 7,8,8a-六氢萘-1-基）-5-羟基庚酸钠盐，其结构 式如012所示，
[0050]
o
[0051] 进一步的，本发明的化合物名称为（33,5幻-3-氟-5-羟基-7-((13,23,83)-2-甲 基-8- ((S) -2-甲基丁酰氧基）-1，2,6, 7,8,8a-六氢萘-1-基）庚酸半钙盐，其结构式如 013所示，
[0052]
〇
[0053] 进一步的，本发明的化合物名称为（33,5幻-7-((13,23,61?，83)-2,6-二甲 基-8- ((S) -2-甲基丁酰氧基）-1，2,6, 7,8,8a-六氢萘-1-基）-3-氟-5-羟基庚酸半钙盐， 其结构式如014所示，
[0054]
：〇?
[0055] 进一步的，本发明的化合物名称为（3S，5R) -7- ((1S，2S，6R，8S) -8- (2, 2-二甲基 氧基）-2,6_二甲基_1，2,6, 7,8,8a_六氛蔡-1-基）_3_氣_5_羟基庚酸半妈盐，其结构式 如015所示，
[0056]
o
[0057] 进一步的，本发明的化合物名称为（3S，5R) -3-氟-7- ((1S，2S，6S，8S) -6-氟-2-甲 基-8- ((S) -2-甲基丁酰氧基）-1，2,6, 7,8,8a-六氢萘-1-基）-5-羟基庚酸半钙盐，其结 构式如016所示，
[0058]
d
[0059] 进一步的，本发明的化合物名称为（(3S，5R)-3_氟-5-羟基-7_((1S，2S， 8S)-2-甲基-8-((S)-2-甲基丁酰氧基）十氢萘-1-基）庚酸钠盐，其结构式如017所示，
[0060]
.6
[0061] 进一步的，本发明的化合物名称为（33,5?-7-((13,23,63,83)-2,6-二甲 基-8- ((S) -2-甲基丁酰氧基）萘-1-基）-3-氟-5-羟基庚酸钠盐，其结构式如018所示，
[0062]
o.
[0063] 进一步的，本发明的化合物名称为（3S，5R) -7- ((1S，2S，6S，8S) -8- (2, 2-二甲基 丁酰氧基）-2,6-二甲基十氢萘-1-基）-3-氟-5-羟基庚酸钠盐，其结构式如019所示，
[0064]
〇
[0065] 进一步的，本发明的化合物名称为（3S，5R) -3-氟-7- ((1S，2S，6R，8S) -6-氟-2-甲 基-8-((S)-2-甲基丁酰氧基）十氢萘-1-基）基-5-羟基庚酸钠盐，其结构式如020所示，
[0066]
[0067] 进一步的，本发明的化合物名称为（33,5幻-3-氟-5-羟基-7-((13,23,83)-2-甲 基-8-((S)-2-甲基丁酰氧基）十氢萘-1-基）庚酸半钙盐，其结构式如021所示，
[0068]
D
[0069] 进一步的，本发明的化合物名称为（33,5幻-7-((13,23,63,83)-2,6-二甲 基-8- ((S) -2-甲基丁酰氧基）十氢萘-1-基）-3-氟-5-羟基庚酸半钙盐，其结构式如022 所示，
[0070]
0'
[0071] 进一步的，本发明的化合物名称为（3S，5R) -7- ((1S，2S，6S，8S) -8- (2, 2-二甲基 丁酰氧基）-2,6-二甲基十氢萘-1-基）-3-氟-5-羟基庚酸半钙盐，其结构式如023所示，
[0072]
[0073] 进一步的，本发明的化合物名称为（3S，5R) -3-氟-7- ((1S，2S，6R，8S) -6-氟-2-甲 基-8-((S)-2-甲基丁酰氧基）十氢萘-1-基）基-5-羟基庚酸半钙盐，其结构式如024所 示，
[0074]
o
[0075] 本发明还提供了一种药物组合物，含有有效量的上述（II)、009_024中任一所 述的化合物、或其盐、或者其酯、立体异构体、或者旋光异构体。<