[0267] 以包括但不限于市售的他汀类原料药的羧酸金属盐（主要是钙盐，钠盐）为原料， 经一定浓度的盐酸酸化游离，并经适当的有机溶剂萃取后真空浓缩得到羧酸粗品。此粗品 不经精制，即进行下一步的内酯化。
[0268] 上述羧酸粗品和催化量的4-二甲氨基吡啶，适当大小的磁力搅拌子一并加入到 适当的反应容器中，有机溶剂溶解后。滴加一定量的二环己基碳二亚胺溶液，室温下搅拌反 应过夜。经薄层层析监测反应完全后，抽滤，滤液无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离（PE/EA 梯度洗脱）得内酯。
[0269] 一定量的有机溶剂和二乙胺基三氟化硫加入到反应容器中，低温搅拌一定时间 后，将一定量内酯溶液溶液加入。一段时间后，自然升温反应过夜。经薄层层析监测反应完 全后，加水淬灭，分液萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，硝酸银络合硅胶柱层析分离（异丙醇/ 石油醚梯度洗脱）得本发明所述含氟衍生物。
[0270] 将上述的含氟衍生物的内酯形式，在合适的碱溶液和有机溶剂下可以开环得到 1-氟-3-羟基戊酸形式，从而暴露出羧酸和醇羟基基团，进一步同酸、碱加成成盐、酯、酰胺 等加成物。
【具体实施方式】：
[0271] 实施例1普伐他汀内酯的制备
[0272] 称取5. 00g的普伐他汀钠盐，加入到250ml的茄形瓶中，加入100ml的二氯甲烷和 约10ml的20倍稀释的稀盐酸，酸化，分液，100ml二氯甲烷等量萃取三次，合并下层有机相， 无水硫酸钠干燥。浓缩，油栗抽真空，得白色粉末4. 54g，即普伐他汀羧酸粗品
[0273] 称取4. 50的上述普伐他汀羧酸粗品，加入到三口烧瓶中，加入0. 05g的对二甲胺 基吡啶、50ml二氯甲烷和搅拌子。冰浴下缓慢注入5. 0g的二环己基碳二亚胺溶于20ml二 氯甲烷所得溶液。滴加完毕后，撤掉冰浴于室温下反应过夜。经薄层层析监测反应完全后， 抽滤，滤液无水硫酸钠干燥，真空旋干，快速柱层析分离（PE/EA梯度洗脱）得普伐他汀内 酯 3. 58g。MP:65. 2-67. 3 °C，HRMS(ESI) :C23H3406,407. 24889(M+H)+，理论值为 407. 24336 ; H-NMR:5. 98(d，J= 9. 7Hz，1H)，5. 87(dd，J= 9. 5,6. 0Hz，1H)，5. 55(s，1H)，5. 38(s，1H)， 4.59(ddd，J= 15.8,7.7,2.9Hz，lH)，4.45-4.36(m，lH)，4.35-4.31(m，lH)，2.78(b，0H)， 2. 69(dd，J= 17. 6,5. 0Hz，1H)，2. 62(d，J= 2. 3Hz，1H)，2. 59 - 2. 51(m，1H)，2. 35(ddd，J= 18. 5,11. 7,5. 3Hz，3H)，1. 93(d，J= 14. 5Hz，1H)，1. 86 - 1. 79(m，1H)，1. 70 - 1. 57(m，4H)， 1. 39(ddd，J= 16. 6,12. 1，5. 3Hz，3H)，1. 27(ddd，J= 20. 1，13. 5,7. 0Hz，1H)，1. 09(d，J= 7. 0Hz，3H)，0? 87(dd，J= 13. 5,7. 0Hz，6H)。
[0274] 实施例2化合物001-004的制备
[0275] 适当大小的磁力搅拌子加入到50ml的反应管中，置换空气并用氮气保护，注入 30ml的二氯甲烷后将反应容器置入低温搅拌反应浴（_65°C以下）中，低温下注射加入 0. 75ml的二乙胺基三氟化硫，搅拌约15分钟后，将1. 50g的美伐他汀溶于5ml二氯甲烷溶 液缓慢加入。搅拌反应约30分钟后，注射加入约0. 3ml的三乙胺，2小时后，自然升温反应 过夜。经薄层层析监测反应完全后，抽滤，滤液无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析分离（PE/EA 梯度洗脱）得美伐他汀氟代产物（〇〇l)〇. 76g。
[0276] 同样的方法可以得到002、003、004化合物。
[0277] 实施例3化合物005-008的制备
[0278] 0. 58g的美伐他汀溶于15ml的甲醇中，加入50mg的10%Pt/C加氢催化剂，加压 1. 5MPa，室温反应过夜。反应完全，滤除催化剂，浓缩旋干即得氢化美伐他汀粗品0. 52g。粗 品照实施例2,投入氢化美伐他汀粗品0. 50g，二乙胺基三氟化硫0. 40ml，0. 2ml三乙胺。最 后柱层析（PE/EA梯度洗脱）的氢化美伐他汀氟代产物（005)0. 36g。
[0279] 同样的方法可以得到006、007、008化合物。
[0280] 实施例4化合物009-024的制备
[0281] 取美伐他汀氟代物（001) 1. 00g，用四氢呋喃6ml溶解后冰浴，加入lmol/L的LiOH 溶液1. 5ml搅拌2小时后，用10 %的盐酸酸化至pH为2-3时，减压45°C蒸除溶剂，加入丙 酮约10ml溶解后，缓慢的边搅拌边滴加10%的Na2C03水溶液，可见有絮状物和浑浊出现， 滴加至不再出现絮状物为止。加热至浑浊物溶解，静置，缓慢降温过夜。次日得针状结晶 0. 68g，即美伐他汀氟代钠盐（009)。
[0282] 同样的方法可以得到氟代钠盐010、011、012和还原氟代钠盐017、018、019、020。
[0283] 取取美伐他汀氟代物（001) 1. 00g，用四氢呋喃6ml溶解后冰浴，加入lmol/L的 LiOH溶液1. 5ml搅拌2小时后，用10%的盐酸酸化至pH为7-8时，减压45°C蒸除溶剂，加 入乙醇约l〇ml溶解后，缓慢的边搅拌边滴加10%的CaCl2水溶液，搅拌过夜，析出固体，抽 滤，得半钙盐粗品。用50%体积比的甲醇/水混合溶液，重结晶的精制过的美伐他汀氟代半 钙盐（013)0. 75g。
[0284] 同样的方法可以得到氟代半钙盐014、015、016和还原氟代半钙盐021、022、023、 024〇
[0285] 实施例5化合物025-032的制备
[0286] 取美伐他汀氟代物（001) 1. 00g，用四氢呋喃6ml溶解后冰浴，加入lmol/L的LiOH 溶液2. 5ml搅拌2小时后，将此水油混合物用乙醚洗涤三次（5X3)，每次洗完后弃去上层有 机相。水相用10%的盐酸酸化至pH为2-3时，加入水和乙酸乙酯分液萃取三次（6X3)，有 机相无水硫酸钠干燥，减压45°C蒸除溶剂即得美伐他汀氟代内酯开环羧酸粗品0. 89g。
[0287] 上述羧酸粗品溶于25ml的无水甲醇，加入催化量的对二甲胺基吡啶后，冰浴下加 入1. 2gDCC(二环己基碳二亚胺）溶于5ml甲醇所得溶液。撤除冰浴，搅拌反应过夜，经薄 层层析监测反应完全后，抽滤，减压浓缩，硅胶柱层析分离纯化得到美伐他汀氟代羧酸甲酯 (025)0. 75g〇
[0288] 同样的方法可以得到化合物026-032。
[0289] 实施例6化合物033-040的制备
[0290] 取实施例5中所述美伐他汀氟代内酯开环羧酸粗品0. 65g溶于甲酸和二氯甲烷的 1:1的混合溶剂中，加入催化量的对二甲胺基吡啶后，冰浴下加入1. 2gDCC(二环己基碳二 亚胺）溶于5ml甲酸和二氯甲烷的1:1的混合溶剂所得溶液。撤除冰浴，搅拌反应过夜，经 薄层层析监测反应完全后，抽滤，减压浓缩，硅胶柱层析分离纯化得到美伐他汀氟代羧酸甲 酸酯（033)0. 57g。
[0291] 同样的方法可以得到化合物034-040。
[0292] 实施例7化合物041-056的制备
[0293] 美伐他汀氟代产物（001) 1. 00g溶于10ml甲醇中，加入10%的NaOH溶液，室温搅 拌2小时后，浓缩旋干，加水和乙酸乙酯分层萃取3次，收集水相，浓缩至1/3后，加乙酸乙 酯20ml并用20倍稀盐酸酸化至pH为2-3,分层萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩。将所得油状 物经硅胶柱层析纯化（PE/EA梯度洗脱）即得美伐他汀氟代酚（化合物041)0. 46g。
[0294] 同样的方法可以得到化合物042-044和049-052。
[0295] 将美伐他汀氟代酚（化合物041) 0. 30g和0.lg氢氧化钾加入10ml的丙酮中搅拌 至成悬浊液，加入0. 15ml的碘甲烷，升温至65°C，在氮气氛下回流反应过夜。TLC监测反 应完全后，滤除固体，滤液浓缩旋干，经硅胶柱层析纯化得美伐他汀氟代酚甲基醚（化合物 045)0. 19g〇
[0296] 同样的方法可以得到化合物045-048和053-056。
[0297] 实施例8化合物057-064的制备
[0298]取实施例7中所得的美伐他汀氟代酚0. 25g溶于5ml的二氯甲烷中，于氮气氛保 护下搅拌滴加到降温至_l〇°C的二氯亚砜和二氯甲烷的1 :1的混合溶液中，滴加完后，低温 搅拌半小时，自然升温搅拌反应过夜。TLC监测反应完全后，于冰浴下加水淬灭。分层，有机 相浓缩旋干，硅胶柱层析纯化，得美伐他汀氟代酚氯代（化合物057)0. 15g。
[0299] 同样的方法可以得到化合物058-064。
[0300] 实施例9化合物065-072的制备
[0301] 取实施例5中所述美伐他汀氟代内酯开环羧酸粗品0. 65g和2g烟酸溶于15ml 的二氯甲烷中，加入催化量的对二甲胺基吡啶后，冰浴下加入1.2gDCC(二环己基碳二亚 胺）溶于5ml二氯甲烷所得溶液。撤除冰浴，搅拌反应过夜，并回流反应约1小时后，经薄 层层析监测反应完全，抽滤，滤液减压浓缩，硅胶柱层析分离纯化得到美伐他汀氟代烟酸酯 (065)0. 57g〇
[0302] 同样的方法可以得到化合物066-072。
[0303] 实施例10化合物073-080的制备
[0304] 取实施例5中所述美伐他汀氟代内酯开环羧酸粗品0. 65g和2. 5g单硝酸异山梨 酯溶于50ml的乙腈中，加入催化量的对二甲胺基吡啶后，冰浴下加入1. 2gDCC(二环己基碳 二亚胺）溶于5ml乙腈所得溶液。滴加完毕后撤除冰浴，水浴加热回流反应过夜，经薄层层 析监测反应完全，抽滤，滤液减压浓缩，硅胶柱层析分离纯化得到美伐他汀氟代单硝酸异山 梨酯（073)0. 26g。
[0305] 同样的方法可以得到化合物074-080。
[0306] 化合物活性测试
[0307] 下述实验说明本发明化合物对HMG-CoA还原酶（HMGR)的酶活性的抑制作用实验 原理
[0308] 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶（HMG-CoA)还原酶是体内催化乙酰辅酶A合成甲羟戊 酸之这一代谢途径的关键酶，其在生理环境下催化以下反应：
[0309] HMG_CoA+NADPH+2H+-mevalonicacid+2NADP++CoASH
[0310] 由于NADPH在340nm处具有吸收峰，因此HMG-CoA还原酶的活性可以通过分工光 度测定340nm处光吸收的降低收率来完成。
[0311] 材料和仪器：HMG-CoAReductaseAssayKit(此试剂盒中包括：HMGR，HMG-CoA， NADP-H，缓冲液，匹伐他汀溶液），其他辅助材料为96孔板、超纯水、精密移液器（2-20ul和 0. 5-2ul各一把）及其配套一次性枪头，分光光度计或酶标仪
[0312] 药剂配制和准备
[0313] 将10ml的5倍浓度缓冲液稀释成1倍缓冲液（即10ml的5倍液加40ml的超纯 水），在用96孔板的情况下，lml的1倍液可进行5个样的测试，保存于冰中待用，剩余的5 倍缓冲液于_20°C保存。25mg的NADPH需要补充1. 5ml的1倍缓冲液，混合均匀-20°C保 存。
[0314] 方法和流程
[0315] 解冻：解冻酶需要再冰上或保持周围环境冷却，尽量不要将酶放在冰上超过60分 钟，因为放置时间过长会导致酶的活性降低。其他解冻可在室温下进行，一旦解冻应保存在 冰上。
[0316] 仪器调校：实验开始前将温度调至37°C，吸收波长为340nm，准备好动态程序。96 孔板样品每20秒读一次数，总计10分钟。
[0317]根据kit提供的表格及流程加入合适体积的反应液
[0318] 表格
[0319] 试剂标准加入方式
[0320]
[0321] 流程：a，在每个孔内加入定量的1倍缓冲液；
[0322] b，加待测样品的于除空白和阳性对照以外的孔内
[0323] c，加补充过缓冲液的NADPH于每个孔内
[0324] d，加底物HMG-CoA于每个孔内
[0325] e，加酶HMGR于除空白以外的孔内
[0326] f，将反应液混合均匀，尤其用96孔板测样时至少要在测第一次吸光地之前强力 搅拌10秒
[0327] g，开启动态程序，观察吸光度的变化
[0328] 根据kit介绍的方法进行活性测试，得到吸光度下降曲线，下降的斜率表明了不 同样品对HMGR酶的抑制效果，对所得的斜率曲线进行数学处理和拟合，根据kit的技术支 持，由以下公式计算活性数据
[0329]
[0330] 其中：参数12. 44表示12. 44mM/cm，由于NADPH在340nm下的减弱系数我为 6. 22mM/cm，在反应机理中未两倍的NADPH，故为12. 44
[0331 ] TV为反应液的总体积，96孔板为0. 2ml
[0332] V表示还原酶的体积，酶在酶毫克蛋白中的浓度，0. 55_0.65mg/ml
[0333] LP表示光路宽度，96孔板为0? 55cm
[0334] Unit定义为在37°C下每分钟lumol的NADPH转化为NADP+，具体单位为umol/min/ mg蛋白质
[0335] A340表示样品在340纳米波长的吸光度，AA340表示对应的吸光度变化值
[0336] Minssaniple表示样品测试所用的时间，单位为分钟，对应的Minsblanl^示空白样品测 试所用的时间，其数值同MinSsami^是相等的。
[0337]
1体表示在经历了MinSsample时间内样品在波长340纳米下吸光度 的变化率，单位为min\同样的
表示空白样品的变化率。
[0338] 测试结果
[0339] 定义抑制率为
[0340]
[0341] 其中活性数据A(：tivity表示依据公式对应测试计算出的Activity活性数值，
[0342] 活性数据Sanple表示加入抑制剂样品后的活性数值。
[0343]
[0344]
【主权项】
1. 一种化合物，其结构式如式I所示：其中，取代基团R1、R2为氢、1-10个碳原子的直链饱和或不饱和烃基、环丙基、苯基、甲 氧基、或者乙氧基，R3、R4为氢、1-10个碳原子的直链饱