>[0141] 任选地，基团W-V-R3可以采用标准化学方法按顺序构建，包括酰胺、脲和磺酰胺形 成。如果需要，可以采用标准保护基团方案来促进合成。
[0142] 任选地，在一个或多个合成步骤中式（Ia)的化合物也可转化为式（Ia)的另一个 化合物。
[0143] 方案2。制备式⑴的化合物（其中X是CR2(即通式（Ib)的化合物）的总体合 成路径
[0145] 其中 V，W，X，Y，Z，R1，R2和 R 3如式（I)的定义；
[0146] 通式⑴的化合物（其中X是CR2(称为通式（Ib)的化合物））可以通过标准方 法容易地制备。例如，通式（IIb)的6-氮杂吲哚可以与R 1-I碘化物发生N-芳基化得到通 式（mb)的化合物，该化合物又通过硼酸盐形成和后续的铃木（Suzuki)偶联转化为通式 (Ib)的化合物。
[0147] 任选地，基团W-V-R3可以采用标准化学方法按顺序构建，包括酰胺、脲和磺酰胺形 成。如果需要，可以采用标准保护基团方案来促进合成。
[0148] 任选地，在一个或多个合成步骤中式（Ia)的化合物也可转化为式（Ia)的另一个 化合物。
[0149] 使用了以下缩写：
[0150] Ac 乙酰基
[0151] aq 含水的
[0152] Boc 叔丁氧基羰基
[0153] calcd 计算的
[0154] d 天
[0155] DCM 二氯甲烷
[0156] DIPEA 二异丙基乙胺
[0157] DMA 二甲基乙酰胺
[0158] DMF 二甲基甲酰胺
[0159] DMSO 二甲亚砜
[0160] EDC N-(3_二甲基氛基丙基）-乙基碳二亚胺
[0161] ES+ 电喷射离子化
[0162] Et3N 三乙胺
[0163] EtOAc 乙酸乙酯
[0164] EtOH 乙醇
[0165] Ex 实施例
[0166] h 小时
[0167] HATU 0-(7-氮杂苯并三唑-1-基）-Ν，Ν，Ν'，Ν'-四甲基脲鑰六氟磷酸盐
[0168] HBTU 六氟磷酸0-苯并三唑-Ν，Ν，Ν'，Ν' -四甲基脲阳离子
[0169] HPLC 高效液相色谱
[0170] Int 中间体
[0171] LCMS 液相色谱质谱联用
[0172] LDA 二异丙基酰胺锂
[0173] M 摩尔浓度
[0174] MeCN 乙腈
[0175] MeOH 甲醇
[0176] [MH]+ 质子化的分子离子
[0177] Min 分钟
[0178] NMP 1-甲基-2-吡咯烷酮
[0179] QTOF 四极飞行时间质谱仪
[0180] RP 反相
[0181] RT 室温
[0182] Rt 保留时间
[0183] sat 饱和的
[0184] TFA 三氟乙酸
[0185] THF 四氢呋喃
[0186] UV 紫外线
[0187] XPhos 2-二环己基膦-2'，4'，6'-三异丙基联苯
[0188] 实施例和中间体化合物
[0189] 实验方法
[0190] 除非另有说明，反应在室温下进行。采用配备有铝帽和隔板的工艺试管，用 Biotage微波反应器进行微波反应。采用配备有Isolute Flash II二氧化娃柱的动态控 制个人系统（Flash Master Personal system)或采用配备有GraceResolv二氧化娃柱的 CombiFlash陪伴系统进行制备色谱。在配备有Phenomenex Synergi Hydro RP 150x10mm或 YMC ODS-A 100/150x20mm柱的具有UV检测器的Gilson系统中进行反相HPLC。收集最纯的 馏分，浓缩并在真空下干燥。化合物通常在40°C的真空炉中干燥直至分析纯度。采用连接至 配备有 Phenomenex Synergi, RP-Hydro 柱（150x4. 6mm, 4um, I. 5mL/min, 3CTC，梯度 5-100% MeCN (+0· 085 % TFA)，在水中，（+0· I % TFA) 7 分钟内，200-300nm)的安捷伦 1100HPLC 系统 的安捷伦1100HPLC系统/Waters ZQ质谱仪进行化合物分析。采用Waters QTOF电喷射离 子源测量精确质谱并用亮氨酸脑啡肽锁定物（lockmass)校正。在阳性和阴性电喷射模式 中获取图谱。获取的质量范围是m/z 100-1000。测试化合物溶解于DMSO中，得到IOmM储 备溶液。通常，5mL的DMSO储备液用495mL乙腈稀释，然后再用乙腈和水（I: 1)稀释至终浓 度0. 2mM。报告的质量范围对应于母体分子加上一个氢[MH]或剪去一个氢[M-Η]。制备的 化合物采用IUPAC命名法命名。
[0191] 中间体1
[0192] 3- [ (4-氯苯基）氨基]-4-硝基吡啶-1-鑰-1-氧化物
[0194] 3-溴-4-硝基P比啶 N-氧化物（I. 00g，4. 57mmol)和 4-氯苯胺（I. 75g，13. 7mmol) 溶解于EtOH并在60°C加热18小时。将反应混合物冷却至(TC，过滤收集沉淀，用冷的EtOH 许多，得到橙色固体状的标题化合物（317mg，26. 1% )。LCMS(ES+) :266. 1[MH] +。HPLC = Rt 5.4411^11，99.5%纯度。
[0195] 中间体2-3
[0196] 中间体2-3的制备类似于中间体1，通过将3-溴-4-硝基吡啶N-氧化物与合适的 苯胺偶联；参见下表1。
[0197] 表1 :苯胺的SnAr形成
[0201] 中间体4
[0202] 3-[ (4-氟-2-甲基苯基）氨基]-4-硝基吡啶-1-鑰-1-氧化物
[0204] 3_氣_4_硝基吡啶N-氧化物（I. 00g，6. 33mmol)和4_氣_2_甲基苯胺（2. 42mL， 25. 3mmol)溶解于Et0H(12mL)并在90°C加热16小时。将反应混合物冷却至室温，过滤 收集纯度，用冷的EtOH(IOmL)洗涤，产生黄色固体状的标题化合物（1.60g，96. 2% )。 LCMS (ES+) : 264. I [MH]+。HPLC: Rt 5. 56 分钟，95. 9 % 纯度。
[0205] 中间体 5-12
[0206] 中间体5-12的制备类似于中间体4,通过将3-氟-4-硝基吡啶N-氧化物与合适 的苯胺偶联；参见下表2。
[0207] 表2 :苯胺的SnAr形成
[0212] 中间体13
[0213] N- (4-氯-3-氟苯基）-4-硝基吡啶-3-胺
[0215] NaH(422mg，60 %在矿物油中的分散体，10. 6mmol)悬浮在THF(20mL)中，加入 4_ 氯-3-氟苯胺（1.54g，10.6mmol)和 3-氟-4-硝基吡啶（500mg，3.52mmol)。将反应 混合物搅拌18小时，用饱和NH4Cl水溶液（2mL)淬灭，真空浓缩。残留物在水（50mL)和 DCM(50mL)之间分配，有机部分进行干燥（MgSO4)并真空浓缩。残留物通过柱色谱纯化，产 生橙色固体标题化合物（207mg，22. 0% )。LCMS(ES+) :268. O[MH] +。
[0216] 中间体 14-18
[0217] 中间体14-18的制备类似于中间体13,通过将3-氟-4-硝基吡啶与合适的苯胺偶 联；参见下表3。
[0218] 表3 :苯胺的SnAr形成
[0222] 中间体19
[0223] 3-N- (4-氯苯基）吡啶-3, 4-二胺
[0225] 中间体 I (317mg，L 1 Qmmol)溶解于 AcOH(IOmL)，加入铁粉（333mg，5. 97mmol)。反 应混合物回流加热1小时，用水（50mL)稀释，用Na2CO3碱化，萃取到DCM(3x50mL)中。合并 的有机部分进行干燥（MgSO 4),真空浓缩，产生红色树胶状的标题化合物（254mg，96.9% )。 LCMS (ES+) : 220. 2 [MH]+。HPLC: Rt 4. 31 分钟，99. 5 % 纯度。
[0226] 中间体20
[0227] 3-N- (4-氟苯基）吡啶-3, 4-二胺
[0229] 中间体20的制备类似于中间体19,采用中间体2代替中间体1，得到棕色固体状 的标题化合物（6. 33g，9L 3% )。LCMS(ES+) :204. 1[MH] +。
[0230] 中间体21
[0231] 3-N- (4-甲基苯基）吡啶-3, 4-二胺
[0233] 将中间体 6 (6. 00g，24. 5_〇1)和甲酸铵（12. 3g，196_〇1)悬浮在 Et0H(200mL) 中，加入拉尼镍（Raney Nickel) (50%在水中的浆液；11. OmL)，将反应混合物在85°C加热2 小时，过滤通过硅藻土，真空浓缩。残留物在水（150mL)和DCM/Me0H(150mL/20mL)之间分 配，水性部分用DCM(IOOmL)萃取。合并的有机部分进行干燥（MgSO 4),真空浓缩，产生蓝色 固体状的标题化合物（3. 20g，65. 6% )。LCMS(ES+) :200. 1[MH] +。
[0234] 中间体22
[0235] 3-N- (4-氯-2-氟苯基）吡啶-3, 4-二胺
[0237] 中间体22的制备类似于中间体21，采用中间体16代替中间体6,得到橙色固体状 的标题化合物（509mg，31. 7% )。LCMS(ES+) :238. 1[MH] +。
[0238] 中间体23
[0239] 3-N- (6-甲基吡啶-3-基）吡啶-3, 4-二胺
[0241] 中间体 7(L 40g，5. 69mmol)和一水合肼（L llmL，22. 8mmol)悬浮在 THF(20mL) 和EtOH (20mL)中，0 °C缓慢加入拉尼镍（~50 %在水中的浆液；2mL)，反应混合物升 温至室温并搅拌2小时。混合物过滤通过硅藻土，用Me0H(80mL)洗涤，合并的滤液真 空浓缩。残留物通过柱色谱纯化，产生灰白色固体状的标题化合物（836mg，73.4% )。 LCMS(ES+) :201. I[MH] +。
[0242] 中间体24
[0243] 3-N- (5-甲基吡啶-2-基）吡啶-3, 4-二胺
[0245] 中间体24的制备类似于中间体23,采用中间体18代替中间体7,得到淡紫色固体 状的标题化合物（741mg，70. 1% )。LCMS(ES+) :20L 1[MH]+。HPLC:Rt 2. 39 分钟，98. 5%纯 度。
[0246] 中间体25
[0247] 3-N-(2, 4_ 二氣苯基）P比啶 _3, 4_ 二胺
[0249] 中间体25的制备类似于中间体23,采用中间体12代替中间体7,产生粉色固体状 的标题化合物（I. 32g，73. 6% )。LCMS(ES+) :222. 0[MH] +。HPLC:Rt 4. 08 分钟，99. 2%纯度。
[0250] 中间体26
[0251] 6-[(吗啉-4-基）羰基]吡啶-3-羧酸甲酯
[0253] 5-(甲氧基羰基）吡啶-2-羧酸（758mg，4. 18mmol)溶解于DMF (25mL)和吗啉 (603uL，5·23mmol)中，加入Et3N(2·45mL，16·7mmol)和HBTU(l·67g，4·39mmol)。反应混合 物搅拌16小时，真空浓缩。残留物溶解在EtOAc (IOOmL)中，用饱和Na2CO3水溶液（IOOmL)洗 涤，干燥（MgSO 4),真空浓缩。残留物通过柱色谱纯化，产生黄色油状的标题化合物（914mg， 87.3%)。LCMS(ES +) :251. 2[MH]+。
[0254] 中间体27
[0255] 6-(环丙基氨甲酰基）吡啶-3-羧酸甲酯
[0256]
[0257] 中间体27的制备类似于中间体26,采用环丙胺代替吗啉，得到白色固体状的标题 化合物（774mg，42. 4% )。LCMS(ES+) :221. 2[MH] +。
[0258] 中间体28
[0259] 5-[(氧杂环己烷-4-基）氨基]吡嗪-2-羧酸甲酯
[0261] 5_ 氣 _2_ P比嘆駿酸甲酯（507mg，2. 94mmol)，Et3N(l. 08mL，7. 64mmol)和 4_ 氛基四 氢吡喃（395uL，3. 82mmol)溶解在二噁烷（5mL)中，微波反应器中于100°C加热20分钟。加 入水（50mL)和盐水（25mL)，反应混合物萃取到EtOAc (2x100 mL)中，干燥（MgSO4),真空浓 缩，产生黄色油状标题化合物（236mg，33. 9% )。LCMS(ES+) :238. 2[MH] +。
[0262] 中间体 29-35
[0263] 中间体29-35的制备类似于中间体28,通过将合适的芳族酯与合适的胺偶联；参 见下表4。
[0264] 表4 :合适的芳族酯与合适的胺偶联
[0268] 中间体36
[0269] 6-(吗啉-4-基甲基）吡啶-3-羧酸甲酯
[0271] 6-甲酰基烟酸甲酯（507mg，3. 07mmol)和吗啉（267uL，3. 07mmol)溶解在 DCM(20mL)中，加入NaBH(0Ac)3(976mg，4.60mmol)。反应混合物搅拌2小时。反应混合物用 DCM (40mL)稀释，然后用饱和Na2CO3水溶液（40mL)洗涤，干燥（MgSO4),真空除去溶剂，得到 黄色油状的标题化合物（660mg，91. 0% )。LCMS(ES+) :237. 2[MH] +。
[0272] 中间体37
[0273] 6-(环丙基氨甲酰基）吡啶-3-羧酸甲酯
[0275] 6-氨基吡啶-3-羧酸乙酯（738mg，4. 44mmol)溶解于吡啶（20mL)，冷却至0°C，加 入甲磺酰氯（I. 72mL，22. 2mmol)。反应混合物在室温搅拌16小时，真空浓缩，在DCM(50mL) 和IM柠檬酸水溶液（50mL)之间分配。有机部分进行干燥（MgSO 4),真空浓缩，产生棕色固 体状的标题化合物（I. 34g，粗产物）。LCMS (ES+) : 245. I [MH]+。
[0276] 中间体38
[0277] 2-[(氧杂环己烷-4-基）氨基]嘧啶-5-羧酸
[0279] 2-氯嘧啶-5-羧酸（500mg，3. 15mmol)，Et3N(l· 15mL，8. 20mmol)和 4-氨基四氢吡 喃（335mg，3. 31mmol)溶解于二噁烷（IOmL)，微波反应器中于150°C加热30分钟。反应混 合物真空浓缩，产生驼色固体状的标题化合物（701mg，粗产物）。LCMS(ES +) :224. 1[MH] +。
[0280] 中间体 39-50
[0281] 中间体39-50的制备类似于中间体38,通过将合适的羧酸与合适的胺偶联；参见 下表5〇
[0282] 表5 :合适的羧酸与合适的胺的偶联。
[0287] 中间体51
[0288] 6-[(吗啉-4-基）羰基]吡啶-3-羧酸
[0290] 中间体26 (914mg，3. 65mmol)溶解于THF/水（24mL，1:1)，加入氢氧化锂一水 合物（184mg，4. 38mmol)，反应混合物搅拌20分钟。加入IM的HCl水溶液（5mL)，反应 混合物用Et0Ac(2x100 mL)萃取，干燥（MgSO 4),真空浓缩，得到白色固体状的标题化合物 (633mg，73. 4% )。LCMS(ES+) :237. 1[MH]+。
[0291] 中间体 52-62
[0292] 中间体52-62的制备类似于中间体51，通过LiOH介导的酯水解；参见下表6。
[0293] 表6 :酯水解
[0294]
[0298] 中间体63
[0299] 6- (3, 6-二氢-2H-吡喃-4-基）哒嗪-3-羧酸
[0301] 6-氯?达嗪-3-羧酸甲酯（I. 00g，5. 79mmol)，4-(4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧杂 环戊硼烷-2-基）-3, 6-二氢-2H-吡喃（I. 22g，5. 79mmol)，Pd (PPh3) 4 (536mg，0· 464mmol) 和〇820)3(3.4(^，10.4臟〇1)悬浮在二噁烷（81^)和水（81^)中，微波反应器中于125°(：加 热30分钟。加入IM的HCl水溶液（IOmL)，过滤除去沉淀，滤液真空浓缩。残留物通过二 氧化硅垫，用30% MeOH的DCM溶液洗脱，真空浓缩，产生白色固体状的标题化合物（946mg， 79.2%)。LCMS(ES+) :207. I[MH]+。HPLC:Rt 3. 30 分钟，49. 9%纯度。
[0302] 中间体64
[0303] 2-(二甲基氨基）嘧啶-5-醛
[0305] 2-氯嘧啶-5-醛（412mg，2. 89mmol)和 Et3N(482uL，3. 47mmol)溶解于二噁烷 (20mL)，加入Me2NH的THF (I. 59mL，2. 0M，3. 18mmol)溶液。反应混合物搅拌1小时，过 滤，用二噁烷（5mL)洗涤，真空浓缩，产生黄色固体状的标题化合物（427mg，97. 7% )。 1^1^出5+):152.2[]\^] +。册1^：:财4.14分钟，97.9%纯度。
[0306] 中间体65
[0307] 6- (2-甲基吗啉-4-基）吡啶-3-醛
[0309] 2-氯-δ-吡啶甲醛（5〇Omg，3. Mmmol)和 2_ 甲基吗啉（75Omg, 7. 42mmol)溶 解于DMF (2mL)，反应混合物在微波反应器中于KKTC加热20分钟，真空浓缩。残留物悬 浮在二噁烷（5mL)中，过滤并真空浓缩，产生橙色树胶状的标题化合物（730mg，100% )。 LCMS(ES+) :207. I[MH] +。
[0310] 中间体66
[0311] N-{3-[(4-氯苯基）氨基]吡啶-4-基}吡啶-3-甲酰胺
[0313] 中间体 19(234mg，I. 07mmol)，吡啶-4-羧酸（393mg，3. 20mmol)和 DIPEA(741uL， 4. 26mmol)溶解于DMF (IOmL)，加入EDC (613mg，3. 20mmol)。反应混合物搅拌18小时，进一步 加入吡啶-3-羧酸（393mg，3. 20mmol)和EDC(613mg，3. 20mmol)。反应混合物搅拌5小时， 用IM Na2OVK溶液（50mL)稀释，萃取到DCM (3x50mL)中。干燥合并的有机部分（MgSO4), 真空浓缩。残留物通过柱色谱纯化，产生红色树胶状的标题化合物（297mg，85.8% )。 LCMS (ES+) : 325. I [MH]+。HPLC: Rt 4. 08 分钟，99. 0 % 纯度。
[0314] 中间体 67-123
[0315] 中间体67-123的制备类似于中间体66,通过将中间体19-25与合适的羧酸偶联； 参见下表7。
[0316] 表7:酰胺偶联
[0332] 中间体124
[0333] N-{3-[(4-氟苯基）氨基]吡啶-4-基}-2, 4-二甲基-6-(吗啉-4-基）吡啶-3-甲 酰胺
[0335] 中间体96 (粗产物）溶解于NMP (2mL)和吗啉（I. 70mL，19. 7mmol)中，加入 Et3N(708uL，5. 08mmol)。反应混合物在微波反应器中于190°C加热30分钟，在EtOAc (50mL) 和水（50mL)之间分配。有机部分用水（50mL)、盐水（50mL)洗涤，干燥（MgS04)，真空浓 缩，柱色谱纯化，产生黄色固体状的标题化合物（783mg，47. 1% ) ;LCMS(ES+) :422. O[MH]+, HPLC: Rt: 3· 99 分钟，83. 2 % 纯度。
[0336] 中间体125
[0337] N-{3-[(4-氟苯基）氨基]吡啶-4-基}-6-(氧杂环己烷-4-基）哒嗪-3-甲酰 胺
[0339] 中间体80 (220mg，0· 562mmol)溶解于MeOH (IOmL)，加入Pd/C (催化），反应混合物 在氢气下搅拌2小时。反应混合物过滤通过硅藻土，真空浓缩，得到粗产物标题化合物，无 需纯化即可使用。LCMS(ES +) :394. 2 [MH] +。
[0340] 中间体126
[0341] I- {5- [3- (4-氟苯基）-3H-咪唑并[4, 5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}哌嗪三盐 酸盐
[0343] 中间体126的制备类似于实施例50,采用中间体2代替中间体1，得到白色固体状 的标题化合物（684mg，100% )。LCMS(ES+) :375. I[MH] +。
[0344] 中间体127
[0345] 2-氯-5- [3- (4-氟苯基）-3H-咪唑并[4, 5-c]吡啶-2-基]吡啶
[0347] 中间体 2 (I. 00g，4. Olmmol)和 2-氯-5-吡啶甲醛（682mg，4. 82mmol)溶解于 Et0H(8mL)，加入Na2S204(2.79g，16.1mmol)。反应混合物在微波反应器中于160°C加热l小 时，用水（25mL)和NaHC0 3(25mL)稀释，萃取到DCM(3x50mL)中。合并的有机部分进行干燥 (MgSO4),真空浓缩。残留物通过柱色谱纯化，产生黄色油状标题化合物（375mg，28. 8%)。 LCMS(ES+) :325. I[MH] +。
[0348] 中间体128
[0349] 2-氯-5- [3- (4-氯苯基）-3H-咪唑并[4, 5-c]吡啶-2-基]吡啶
[0351] 中间体128的制备类似于中间体127,采用中间体1代替中间体2,得到黄色固体 的标题化合物（81. 0mg，8. 41% )。LCMS(ES+) :341. 1[MH]+。HPLC:Rt:5. 10 分钟，97. 0%纯 度。
[0352] 中间体129
[0353] 1-{5-[3-(4-氟苯基）_3!1-咪唑并[4,5-(3]吡啶-2-基]吡啶-2-基}-1，4-二