78 分钟，98. 9 % 纯度。
[0533] 实施例113
[0534] 5-[3-(4-氟苯基）-3H_咪唑并[4, 5-c]吡啶-2-基]-2-(氧杂环己烷-4-基氧 基）吡啶
[0536] 实施例113的制备类似于实施例112,采4-羟基四氢吡喃代替3-羟基四氢吡 喃，得到白色固体状的标题化合物（20. 0mg，20. 8% )。HRMS(ESI+) [MH]+C22H19FN4O2计算值 391.1570 实测值 391.1566。册1^(：:财5.04分钟，99.7%纯度。
[0537] 实施例114
[0538] 4-[3-(4-氟苯基）_3!1-咪唑并[4,5-(3]吡啶-2-基]-1-甲基-1，2-二氢吡 啶-2-酮
[0540] 中间体 132 (26. Omg，84. 9umol)和 Cs2CO3 (55. 3mg，0· 170mmol)溶解于二噁烷 (0. 5mL)，加入MeI (10. 6uL，0. 170mmol)，反应混合物搅拌16小时，过滤，真空浓缩。残留 物通过反相HPLC纯化，产生白色固体状的标题化合物（1.41mg，5. 19% )。HRMS(ESI+) [MH]+C18H13FN 4O 计算值 321. 1151 实测值 321. 1156。HPLC:Rt 3. 45 分钟，98. 9%纯度。
[0541] 实施例115
[0542] 1-环丙基-4-[3-(4_氟苯基）-3H_咪唑并[4,5_c]吡啶-2-基]-1,2-二氢吡 啶-2-酮
[0544] 中间体 132 (120mg，0· 392mmol)、环丙基硼酸（lOlmg，I. 18mmol)、Cu (OAc) 2 (llOmg， 0.607mmol)、4,4'-二甲基-2,2'-联吡啶（72.211^，0.392臟〇1)和〇82〇) 3(26811^， 0. 823mmol)悬浮在二噁烷（2. 5mL)中，反应混合物于70°C搅拌6小时。反应混合物在 EtOAc(25mL)和水（25mL)之间分配，有机部分用盐水（25mL)洗涤，干燥（MgSO4)，真空 浓缩。残留物通过反相HPLC纯化，产生灰白色固体状的标题化合物（22. 4mg，16. 5% )。 HRMS(ESI+) [MH]+C2qH15FN4O 计算值 347. 1308 实测值 347. 1309。HPLC:Rt 3. 88 分钟，100% 纯度。
[0545] 实施例116
[0546] 4- [3- (4-氯-2-氟苯基）-3H-咪唑并[4, 5-c]吡啶-2-基]-1-环丙基-1，2-二 氢吡啶-2-酮
[0548] 实施例116的制备类似于实施例115,采用实施例34代替中间体132,得到灰白色 固体状的标题化合物（31. Omg，34. 7% )。HRMS(ESI+) [MH]+C2qH14CIFN4O 计算值 381. 0918 实 测值381.0922。册1^(：:财4.13分钟，100%纯度。
[0549] 实施例117
[0550] N- (2-甲氧基乙基）-N-甲基-5- [3- (4-甲基苯基）-3H-咪唑并[4, 5-c]吡 啶-2-基]嘧啶-2-胺
[0552] 中间体107 (粗产物）溶解于NMP (2mL)，加入Et3N (633uL，4. 54mmol)，反应混合物 在微波反应器中于180°C加热30分钟。反应混合物在DCM(15mL)和水（15mL)之间分配， 有机部分用盐水（15mL)洗涤，干燥（MgSO 4),真空浓缩。残留物用MeOH研磨，产生灰白色固 体状的标题化合物（60. 3mg，10. 6% )。HRMS(ESI+) [MH]+C21H22N6O 计算值 375. 1933 实测值 375. 1942。HPLC: Rt: 4. 99 分钟，99. 3 % 纯度。
[0553] 实施例 118-119
[0554] 实施例118-119的制备类似于实施例117,通过中间体111和113的环化；参见下 表17。
[0555] 表17 :中间体111和113的环化
[0559] 实施例120
[0560] 4-[I-(4-氯苯基）-IH-吡咯并[2, 3-c]吡啶-2-基]吡啶
[0562] 中间体 134 (100mg，0. 437mmol)和硼酸三异丙酯（212uL，0. 918mmol)溶解于 THF (5mL)，将反应混合物冷却至0 °C。加入LDA (435uL，2. OM在THF/庚烷中，0. 875mmol)， 反应混合物在〇°C搅拌30分钟。用水（2mL)淬灭反应，用二噁烷（3mL)稀释。加入4-碘 P比啶（l〇8mg，0· 525mmol)、Pd (PPh3) 4 (40. 4mg，35. Oumol)和 Na2CO3 (139mg，I. 31mmol)的水 (4mL)溶液。反应混合物在微波反应器中于160°C加热20分钟。反应混合物在水（40mL) 和EtOAc (40mL)之间分配，有机部分进行干燥（MgSO4)并真空浓缩。残留物通过反相HPLC 纯化，产生浅黄色固体状的标题化合物（21. 8mg，16. 3% )。HRMS(ESI+) [MH]+C18H12ClN3计算 值 306. 0798 实测值 306. 0809。HPLC: Rt 3. 52 分钟，99. 9 %纯度。
[0563] 实施例 121-154
[0564] 实施例121-154的制备类似于实施例120,通过中间体134-138与合适的芳基或杂 芳基碘化物或溴化物的硼酸酯形成和铃木反应；参见下表18。
[0565] 表18 :中间体134-138的硼酸酯形成和铃木反应
[0579] 实施例155
[0580] 1-环丙基-4-{1-苯基-IH-吡咯并[2, 3-c]吡啶-2-基}_1，2-二氢吡啶-2-酮
[0582] 实施例 138(50. 0mg，0. 138mmol)溶解于 Me0H(15mL)，通过 H-立方体（H-cube) (7(^4臟10%?(1/(]〇31^1'1:，1.〇1]117/分钟，30 <€，20巴）。真空除去溶剂，残留物通过反 相HPLC纯化，产生无色树胶状的标题化合物（0. 610mg，1. 35% )。LCMS(ES+) :328. 0[ΜΗ] +。 HPLC: Rt 4. 50 分钟，96. 7 % 纯度。
[0583] 生物试验
[0584] SSAO酶抑制剂的生物学检测
[0585] 所有的初步检测都是在室温下用纯化的重组表达人类SSAO进 行。酶基本上采用如0hman等（蛋白表达和纯化（Protein Expression and Purification) 2006, 46, 321 - 331)中所述方法制备。此外，继发性和选择性分析采用自各 种组织制备的SSAO或纯化的大鼠重组SSA0。酶活性的测量采用苄胺作为底物，利用 14C-标 记的底物测量苯甲醛产生，或者通过利用辣根过氧化物酶（HRP)偶联反应中过氧化氢的产 生来测量酶活性。简言之，测试化合物溶解在二甲亚砜（DMSO)中至浓度10mM。通过在DMSO 中进行1:10系列稀释以产生一 7个点的曲线，或者在DMSO中制备1:3系列稀释以产生一 11个点的曲线，进行剂量-响应测量。最高浓度的调节取决于化合物的功效并且反应缓冲 液中按顺序稀释产生的最终DMSO浓度< 2%。
[0586] 过氧化氢检测：
[0587] 在辣根过氧化物酶（HRP)偶合反应中，10-乙酰基-3, 7-二羟基吩噁嗪与过氧化氢 氧化反应产生的试齒灵（resorufin)，是一种高焚光化合物（Zhout和Panchuk-Voloshina. Analytical Biochemistry 1997, 253, 169-174 ; Amplexli 红色过氧化氢 / 过氧化物酶检测 试剂盒（Red Hydrogen Peroxide/peroxidise Assay kit) ,Invitrogen A22I88)。在平底 微量滴定板中预孵育在50mM磷酸钠 pH 7. 4中的酶和化合物约15分钟，然后通过加入HRP、 节胺和Amplex试剂的混合物启动反应。节胺浓度固定在对应于米氏常数（Michaelis)的 浓度，采用标准方法确定。然后在1 - 2小时的时间内在各个时间点测量荧光强度，在544nm 激发并在读取590nm的发射。对于人SSAO试验，试验中试剂的最终浓度如下：SSAO酶lug/ ml，苄胺100uM，Amplex试剂20uM，HRP 0. lU/mL以及各种浓度的测试化合物。通过与不使 用抑制剂的对照（仅仅是稀释的DMS0)相比较，其信号减弱的％来测定抑制作用。从所有 数据点中减去不含SSAO酶的背景信号。将数据输入四参数逻辑拟合模型（four parameter logistic model)，并用 GraphPad Prism 4 或 XLfit 4 程序计算 IC5。。
[0588] 醛检测：
[0589] SSAO活性分析采用14C-标记的苄胺并且通过测量反射性苯甲醛进行分子。在白 色96-孔光学平板（optiplate) (Packard)中，在持续搅拌的条件下，将20uL稀释的测试 化合物在室温下与20uL SSAO酶预孵育约15分钟。所有稀释物用PBS制备。通过加入含 [7-14C]苄胺盐酸盐的20uL苄胺底物溶液（CFA589,GE医疗集团（GE Healthcare))启动反 应。平板如上所述孵育1小时，然后通过酸化终止反应（IOuL IM HCl水溶液）。然后在各 个孔中加入90uL Micro Scint-E溶液（帕金埃尔默公司（Perkin-Elmer))，平板继续混合 15分钟。立即发生相分析，在Topcount闪烁计数器（帕金埃尔默公司）中读取活性。在最 终反应孔中，人重组SSAO浓度为10ug/ml。为了优化灵敏度，降低相对于HRP偶联试验的底 物浓度以获取更高比例的放射性产物。在人SSAO试验中，苄胺浓度为40uM(0. 2uCi/mL)。 数据分析如上所述。
[0590] 所有示例性的本发明化合物对SSAO的IC5。值为InM至1200nM(参见下表19)。
[0591] 表 19 :SSA0 抑制活性（A:〈50nM，B:50-200nM，C:200-1200nM)
[0592]
[0595] HERG 试验
[0596] 采用IonWorks膜片箝电生理学，测定本发明化合物对hERG (人ether-a-go-go相 关基因）K+通道的抑制作用。从最大测试浓度（IluM)开始，采用3倍系列稀释对两种情况 产生8个点的浓度-响应曲线。由稳定表达全长hERG通道的中国仓鼠肺细胞系制备电生 理记录。采用IonWorks Quattro设备，在室温下于穿孔的膜片箝构型（100ug/mL两性霉 素（amphoterocin))中测量单细胞离子电流。内溶液包含140mM KCl，lmM MgCl2，lmM EGTA 和 20mM HEPES，缓冲至 pH 7.3。外溶液包含 138mM NaCl，2.7mM KCl，0.9mM CaCl2,0.5mM MgCl2,8mM Na2HP〇dP1.5mM KH2PO4，缓冲至pH 7.3。细胞夹在保持电位70mV持续30,然 后步进至+40mV持续1秒。然后是超极化步骤Is至30mV以引发hERG尾电流。该顺序以 0. 25Hz的频率重复5次。在第5次脉冲测量尾步骤的电流，参比至保持电流。化合物孵育 6-7分钟，然后采用相同的脉冲束对hERG信号进行第二次测量。每个pIC50曲线拟合需要 最少17个细胞。采用对照化合物（奎尼丁）（参见下表20)。
[0597] 表 20 :hERG IC50(A:>10uM，B:l-10uM，C:0.1 uM-IuM)
[0598]
【主权项】
1.式（I)的化合物或其药学上可接受的盐，或其N-氧化物：其中： Y选自：氢、羟基、-NH2、-NH-C1 4_烷基、-NH-卤代-C1 4_烷基或-C1 4-烷氧基； Z选自：氢、卤素、羟基、氰基、C1 4-烷基、卤代-C1 4_烷基、C1 4_烷氧基、卤代-C1 4-烷氧 基、-CONH2、-SO2NH2、-NH2、-NHC 1 4-烷基或-NH 卤代-C1 4-烷基； R1是苯环或5或6元杂芳环，各环任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、 氛基、C1 4-烷基、卤素-C1 4-烷基、氛基-C1 4-烷基、3-7兀环烷基环、-〇R5、_NR4AR4B、-NR 6C(0) OR5、-NR6C (0) R5、-NR6C (0) NR4Vb、-C (0) NR4aR4b、-C (0) R5、-C (0) OR5和-NR 6S (0) 2R5;其中 R4A，R4bR5和R 6各自独立地选自：氢、C i 4-烷基或卤素-C1 4-烷基，或 R4^P R4b与它们连接的氮一起形成3-7元环氨基，任选地被一个或多个选自以下的 取代基取代：卤素、羟基、氰基、C1 4-烷基、卤素-C1 4-烷基、C1 4-烷氧基、卤素-C1 4-烧氧 基、-CONH2、-SO2NH2、-NH 2、-NHC1 4-烷基、-NH 卤素-C1 4-烷基； X 选自：-N =或-C (R2)=; R2选自：氢、卤素、氰基、C i 4-烷基、卤素-C1 4-烷基、氰基-C1 4-烧 基、-OR5、-NR4Vb、-NR6C(O)OR 5' -NR6C(O)R5' -NR6C (O)NR4Vb、-C(0)NR4AR4B、-C (O)R5、-C(O) OR5、-SO2R5、-SO2NR4V b和-NR 6S (0) 2R5; W是苯环或5或6元杂芳环，各个环任选地被一个或多个选自以下的取代基取代： 卤素、氰基、氧代C1 4-烷基、卤素-C1 4-烷基、氰基-C1 4_烷基、-OR5、-NR7AR7B、-NR6C(O) OR5、-NR6C(O)R5' -NR6C(O)NR7aR' -C (O)NR7aR7b、-C (O)R5、-C (O)OR5、-SO2R5、-SO2NR 7aR7b 和-NR6S(O)2R5; 1^和R ?独立地是氛、C i 4-烷基或卤素-C1 4-烷基， V 选自：键、-〇_、-N(R6)-、- (C = 0)-、-C0NR6-、-NR6C(O)-或-C1 4_ 亚烷基-，其中 C14-亚烷基任选地被卤素取代，其中C14-亚烷基基团中的碳原子的任一个可以被- O-或-N (R6)-取代： R3选自：氢、-C丨4_烷基、-C1 4-烷基-C1 4-烷氧基或3-7元杂环基环或3-7元环烷基环， 或5或6元杂芳环，这些环中的任一个可以任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤 素、氧代、羟基、氰基、C1 4-烷基、卤素-C1 4-烷基、氰基-C1 4_烷基、-OR5、-NR4AR4B、-NR6C(O) OR5、-NR6C(O)R5' -NR6C (0) NR4AR4B、-C (0) NR4AR4B、-C (0) R5、-C (0) OR5、-S02R5、-SO2NR4aR 4b 和-NR6S(O)2R5; 前提是基团-WVR3和/或R 1不是：其中， η是0、1或2 ; R' 和 R" 独立地选自：H、-C1-C6烷基、-(C = 0)-C「C6烷基和-(C = 0) OC (CH 3) 3;和 R"' 是 H、OH 或 C1-C6烷基。2.式（I)的化合物或其药学上可接受的盐，或其N-氧化物：其中： Y选自：氢、羟基、-NH2、-NH-C1 4_烷基、-NH-卤素-C1 4_烷基或-C1 4-烷氧基； Z选自：氢、素、羟基、氰基、C14_烷基、素-C14_烷基、C14-烷氧基、素-C 1 4-烷氧 基、-CONH2、-SO2NH2、-NH2、-NHC 1 4-烷基或-NH 卤素-C1 4-烷基； R1是苯环或5或6元杂芳环，各个环任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤 素、氰基、C1 4-烷基、卤素-C1 4-烷基、氰基-C1 4_ 烷基、-or5、-nr4Ar4B、-nr6c(o)or 5、-nr6c(o) R5、-NR6C (0) NR4AR4B、-C (0) NR4AR4B、-C (0) R5、-C (0) OR5和-NR 6S (0) 2R5;其中 R4A，R4bR5和R 6各自独立地选自：氢、C i 4-烷基或卤素-C1 4-烷基，或 R4^P R4b与它们连接的氮一起形成3-7元环氨基，任选地被一个或多个选自以下的 取代基取代：卤素、羟基、氰基、C 1 4-烷基、卤素-C1 4-烷基、C1 4-烷氧基、卤素-C1 4-烧氧 基、-CONH2、-SO2NH2、-NH 2、-NHC1 4-烷基、-NH 卤素-C1 4-烷基； X 选自：-N =或-C (R2)=; R2选自：氢、卤素、氰基、C i 4-烷基、卤素-C1 4-烷基、氰基-C1 4-烧 基、-OR5、-NR4Vb、-NR6C(O)OR 5' -NR6C(O)R5' -NR6C (O)NR4Vb、-C(0)NR4AR4B、-C (O)R5、-C(O) OR5、-SO2R5、-SO2NR4V b和-NR 6S (0) 2R5; W是苯环或5或6元杂芳环，各个环任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤 素、氰基、C1 4-烷基、卤素-C1 4-烷基、氰基-C1 4_ 烷基、-OR5、-NR7aR7b、-NR6C (0) OR5、-NR6C (0) R5、-NR6C (0) NR7aR7b、-C (0) NR7aR7b、-C (0) R5、-C (0) OR5、-SO2R5、-SO2NR7aR 7b和-NR 6S (0) 2R5; 1^和R ?独立地是氛、C i 4-烷基或卤素-C1 4-烷基。 V 选自：键、-〇_、-N(R6)-、- (C = 0)-、-C0NR6-、-NR6C(O)-或-C1 4_ 亚烷基-，其中 C14-亚烷基任选地被卤素取代，其中C14-亚烷基基团中的碳原子的任一个可以被-O -或-N (R6)-取代： R3是氢，或3-7元杂环基环，或3-7元环烷基环，选自环丙基、环戊基或环己基，或5或6 元杂芳环，这些环中的任一个任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、氧代、羟 基、氰基、C1 4-烷基、卤素-C1 4-烷基、氰基-C1 4-烷基、-0R5、-NR4AR4B、-NR6C(0)0R 5、-NR6C(0) R5、-NR6C (O) NR4aR4b、-C (O) NR4Vb、-C (O) R5、-C (O) OR5、-SO2R5、-SO2NR4V b和-NR 6S (O) 2R5〇3. 如权利要求1或2所述的化合物，其中，Y是氢。4. 如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，Z是H。5. 如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中，R 1是苯基或6元杂芳基，任选地被一 个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1 4-烷基或卤代-C1 4_烷基。6. 如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中，R1是苯基或吡啶基，任选地被一个或 多个选自以下的取代基取代：F、Cl或CH 3。7. 如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中，R2是氢、卤素、氰基、C14-烷基或卤 代-C 1 4-烷基。8. 如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R2是Η。9. 如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中，W是苯环，其任选地被一个或多个如 权利要求1或2所限定的取代基取代。10. 如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中，W是6元杂芳环，选自P比啶、?达嗪、[!比 嗪或嘧啶，其任选地被一个或多个如权利要求1或2所限定的取代基取代。11. 如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中，W是5元杂芳环，选自Β,惡唑、噻唑或 咪唑，其任选地被一个或多个如权利要求1或2所限定的取代基取代。12. 如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中，W是咪唑环，它任选地被权利要求1 所限定的取代基取代，所述咪唑环通过咪唑环上碳原子连接至吡咯并吡啶核上。13. 如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中，W任选地被一个或多个选自氟、氯、 氰基、013或CF 3的取代基取代。14. 如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中，V是-CH 2_、- (CH2)2-、-N(R6) CH2-或 _CH2_N (R6)_。15. 如权利要求1所述或者从属于权利要求1的如权利要求1-14中任一项所述的化合 物，其中R3是如权利要求1所定义的任选取代的环丙基、环丁基、环戊基或环己基。16. 如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中，R3由-NR 4aR4b形成，其中R4IP R4b 与它们所连接的氮原子一起形成4-7元杂环，其被如权利要求1或权利要求2所定义的任 选取代基取代。17. 如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中，R 3选自下组：其中，R8选自：氢、CH 3、-C0NH2、-NHC0NH2、-S (0) 2CH3、-C0CH3。18. 如权利要求1所述的化合物，其中，X是-N =，V是直接的键。19. 式（Xa)的化合物其中，E是-C =或-N =， R9和R 1()各自独立地是一个或多个选自以下的取代基：氢、卤素、氰基、氧代、C i 4-烷 基、HX1 4-烷基或卤代-C1 4-烷基； Rn是一个或多个选自以下的取代基：氢、卤素、氰基、环丙基、C14-烷基或卤代-C14-烷 基。20. 如权利要求1所述的化合物，其中，R 1是苯环或5或6元杂芳环，各个环任选地被 一个或多个3-7元环烷基环取代。21. 如权利要求1所述的化合物，其中，W是苯环或5或6元杂芳环，各个环任选地被一 个或多个氧代取代基取代。22. 如权利要求1所述的化合物，其中，R3选自：-C i 4_烷基或-C1 4-烷基-C1 4-烷氧基。23. 如权利要求1或2所述的化合物，选自： 3_ [3-(4-氯苯基）-3H-咪唑并[4, 5-c]吡啶-2-基]吡啶（实施例1); 4_ [3-(4-氯苯基）-3H-咪唑并[4, 5-c]吡啶-2-基]吡啶（实施例2); 4-({5-[3-(4_氯苯基）-3H-咪唑并[4, 5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}甲基）吗啉 (实施例3); 4-{6-[3-(4-氯苯基）-3H-咪唑并[4, 5-c]吡啶-2-基]哒嗪-3-基}吗啉（实施例 4) ； 4- {5-[3-(4-氯苯基）-3H-咪唑并[4, 5-c]吡啶-2-基]吡嗪-2-基}吗啉（实施例 5) ； 4_ ({5-[3-(4-氯苯基）-3H-咪唑并[4, 5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}羰基）吗啉 (实施例6); 5- [3-(4_氯苯基）-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-N-(氧杂环己烷-4-基）吡 嗪-2-胺（实施例7); 1- {5- [3- (4-氯苯基）-3H-咪唑并[4, 5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}哌啶-4-胺（实 施例8); N-(环丙基甲基）-5-[3-(4_氟苯基）-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-胺 (实施例9); N-环丙基-5-[3-(4-氟苯基）-3H-咪唑并[4, 5-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-胺（实施例 10); 5-[3-(4_氯苯基）-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-N-(氧杂环己烷-4-基）嘧 啶-2-胺（实施例11);