洛铂二水合物、制备方法及药物应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物领域，特别涉及一种洛笛的二水合物及其制备方法和在药物中的 应用，属于医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 洛笛化obaplatin，D19466)，又名洛己笛，是继顺笛、卡笛之后的第H代笛类 抗肿瘤药物，其化学名称为；顺式-[反式-1,2-环了焼双（甲胺）-N，N']-[(2巧-乳 酸-01，02]-笛（II)，分子式为QAsNzOsPt，分子量为397. 34,化学结构式如下式（1)所示：
[0003]
[0004] 洛笛具焼化作用，属焼化剂（广义）。具有良好的抗肿瘤作用，如对离体 AH135-瘤、B16-黑色素瘤、结肠癌115,在体小鼠P338白血病等具有很好的抑制作用。洛笛 的特点是抗癌活性强，毒性低，无蓄积毒性和肾毒性，并且对骨髓毒性较小，无血小板减少 症，目前已上市的注射用洛笛主要用于乳腺癌、小细胞肺癌及慢性粒细胞性白血病的治疗。 [000引该药物原研方为德国爱斯达制药股份有限公司（ASTAMedicaAG)，其原始专利 EP0324154首次描述了洛笛的制备方法。在随后的专利EP0611303中，又公开了洛笛H水合 物的制备方法，该产品是通过将洛笛无水物进行重结晶，形成含H个水分子的结晶水产物， 在该专利中，指出EP0324154中所述的制备方法（实施例la)得到的洛笛有潮解性，容易变 粘，难W制成制剂。
【发明内容】
[0006] 本发明要解决的技术问题是，W往洛笛存在潮解性难W制成制剂、稳定性差的问 题。本发明提供一种生物利用度高、稳定性好、溶解度高、流动性好、不易吸潮变粘、收率及 纯度均非常理想的洛笛的新晶型。
[0007] 本领域技术人员知道，同一种药物，晶型不同，其生物利用度也可能会存在差别， 其稳定性、流动性、可压缩性等也可能会不同，送些理化性质对药物的应用产生一定的影 响。药物的多晶型已经成为药物研究过程和药品成产质量控制及检测过程中必不可少的重 要组成部分，对药物多晶型的研究有助于新药化合物生物活性的选择，有助于提供生物利 用度，增加临床疗效，有助于药物给药途径的选择与设计，W及药物制剂工艺参数的确定， 从而提局广品生广质量。
[0008] 我们通过不断的研究改进，发明了一种洛笛的新晶型及其制备方法和在药物中的 应用。
[0009] 具体来说，为了解决上述技术问题，本发明提供了如下技术方案：
[0010] 本发明提供一种洛笛化合物晶体，其特征在于，晶体结构中含有2分子结晶水。
[0011] 优选地，其中，本发明的所述洛笛化合物晶型为A，PX畑图谱在2 0值约为11. 04、 12. 32、12. 61、13. 85、15. 14、15. 55、16. 68、17. 67、17. 86、19. 03、20. 06、21. 00、22. 68、 22. 92.23. 76.25. 39.25. 58.26. 37.26. 77.27. 00.27. 7U28. 13.29. 7U31. 42.31. 94. 32. 89、34. 29、34. 60、36. 10、36. 93、37. 66、40. 78、43. 41 处有衍射峰，其中 2 0 值误差范围 为 0. 2。
[001引优选地，上述洛笛化合物晶体烙点Tm.p.. = 220±5°C。
[001引优选地，上述洛笛化合物晶体其晶型为A，其晶体属于正交晶系，空间群为P2i2A， 晶胞参数为a=10.60]口）A,b=14.020(3)A,c=9.759(2)A,a=目=Y =90.0。， 晶胞体积V==1450.5(5)A3,晶胞内不对称单位数z= 4。
[0014] 另一方面，本发明还提供一种制备上述洛笛化合物的方法，其特征在于，包括如下 步骤：
[0015] 将洛笛H水合物加入悬浮结晶溶剂，悬浮揽拌，析出结晶，去除溶剂后干燥得到该 结晶。
[0016] 优选地，该方法中，去除溶剂后，在干燥之前用己離洗涂，所述干燥为真空干燥。
[0017] 优选地，该方法中，所述洛笛H水合物与结晶溶剂的质量体积比为洛笛H水合物： 结晶溶剂=1:15-30。
[0018] 优选地，该方法中，所述的结晶溶剂选自甲基叔了基離、甲苯、己離、己酸了醋、 1，4-二氧六环或正庚焼。
[0019] 优选地，该方法中，所述悬浮于室温下进行，优选悬浮45-5化。
[0020] 另一方面，本发明还提供一种药物组合物，其特征在于，W上述洛笛晶体化合物作 为活性成分。
[0021] 优选地，所述药物组合物最小单元中含有洛笛晶体的量为5mg、10mg或50mg。
[0022] 优选地，所述药物组合物是任何临床上可接受的药物剂型。
[0023] 优选地，所述剂型为注射用冻干制剂。
[0024] 另一方面，本发明还提供上述洛笛化合物晶体、或者上述药物组合物在制备抗癌 药中的应用。
[0025] 另一方面，本发明还提供上述洛笛化合物晶体或者药物组合物的治疗癌症的应 用，用于治疗乳腺癌、小细胞肺癌或慢性粒细胞性白血病中的一种。
[0026] 本发明还进一步提供了洛笛新晶型在制备药物组合物及药物制剂中的应用。
[0027] 在本发明中制备洛笛二水合物时所用的原料洛笛H水合物采用专利EP0611303 实施例的方法来制备。
[0028] 所述药物组合物，W前述的洛笛晶型作为活性成分，最小单元中含有洛笛晶型的 量为5mg、10mg或50mg。洛笛新晶型可与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂制成药 物组合物。进一步的，所述药物组合物可制成适于原料的临床上任何可药用的剂型，包括注 射剂型、经皮肤给药剂型、呼吸道给药剂型、腔道及身体其它部位黏膜给药剂型、蛋白结合 革己向制剂等非胃肠道给药剂型。优选为注射用冻干粉针。
[0029] 所述的药用载体或赋形剂可选自W下中的一种或多种；注射用水、甘露醇、乳糖、 聚己二醇类、吐温-80、丙二醇、酒石酸、构稼酸、抗坏血酸、依地酸二钢、依地酸巧钢、亚硫酸 氨钢、葡萄糖、氯化钢、白蛋白、大豆油、大豆卵磯脂、蛋黄磯脂、二硬脂醜磯脂醜己醇胺、右 旋糖酢、甘氨酸、甘油。
[0030]上述组合物及制剂的制备方法通常是本领域技术人员熟知常规的方法。本发明的 洛笛化合物与上市的洛笛制剂的抗癌活性形式都是洛笛，即无水洛笛，故适用于现已上市 的洛笛产品治疗的所有疾病。
[003。洛笛即顺式-[反式-1,2-环了焼双（甲胺）-N，N']-[牌)-乳酸-01，02]-笛 (II)，属焼化剂，细胞毒类药物，又称生物焼化剂度ioa化ylatingAgengts)，在体内能形成 碳正离子或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与细胞中的生物大分子值NA，RNA， 酶）中含有丰富电子的基团（如氨基，琉基，居基，駿基、磯酸基等）发生共价结合，使其丧 失活性或使DNA分子发生断裂，导致肿瘤细胞死亡，故抗肿瘤活性强。药代动力学研究表 明，静脉注射洛笛后，在血清中W总笛和游离笛的形式发挥抗肿瘤作用，即为无水洛笛发挥 有效作用，与原料状态无关。
[0032] 本发明的洛笛二水合物，是基于无水洛笛容易潮解变粘、稳定性差，不易胆存等缺 陷而开发的新晶型，具有生物利用度高，稳定性好，不易潮解等特点，与洛笛H水合物相比 较，还意外发现其相比H水合物具有溶解度高，收率和纯度高、稳定性更优的优势。因此该 二水合物的开发，有助于药物给药途径的选择与设计，W及药物制剂工艺参数的确定，从而 提高药品生产质量。本发明新的洛笛化合物在常温下非常稳定，其不易吸潮变粘、流动性 好，在胆存、运输W及制剂和处理时的可操作性明显优于无定型态洛笛和洛笛的H水合物。
【附图说明】
[0033] 图1;洛笛二水合物的X-射线衍射图；
[0034] 图2;洛笛二水合物的分子立体结构投影图；
[0035] 图3;洛笛二水合物的差热分析DSC图；
[0036] 图4;洛笛二水合物的差热分析TGA图。
【具体实施方式】
[0037] 本发明提供一种溶解度好、收率高、且稳定性优异的晶体形态的洛笛二水合物。具 体说明如下：
[0038] 本发明提供一种晶型为A的洛笛二水合物，其X-射线衍射（PXRD)鉴定数据如下：
[0039] 采用生产厂家为化址er、型号为化址erDSadvanceX畑的X射线衍射仪，对晶型为 A的洛笛二水合物进行测定，测定条件为：化Ka(40kv，40mA)，扫描速率2° /min(20值）， 扫描范围3° -45° (2 0值），具有W下表1所示特征的吸收峰，其衍射谱图如图1所示。
[0040] 表1晶型为A的洛笛二水合物X-射线衍射（PXRD)测定结果
[0041]
[0042] 该晶型为A的洛笛化合物，通过进行X-射线单晶衍射实验，晶体呈无色透 明柱状，属于正交晶系，空间群为P2i2A，晶胞参数；a= 10.601似，b= 14.020(3)，