一种香豆素-靛红型化合物及其制法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一类香豆素-靛红型化合物及其制备方法和作为α-葡萄糖苷酶抑制 剂在抗糖尿病药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 糖尿病是一种严重威胁人类生命健康的疾病。随着人民生活水平的不断提高，全 球糖尿病的发病率也一直呈现逐年上升的趋势。糖尿病是一种代谢失调性疾病，主要病因 是胰岛素分泌不足或者是胰岛功能损伤无法分泌胰岛素，以持续的高血糖为主要生化特征 的代谢综合征。持续的高血糖也是导致其眼、肾、神经、心血管等多种系统发生病变的主要 原因，因此控制患者的高血糖对治疗糖尿病和预防糖尿病引发的并发症具有十分重要的意 义。α-葡萄糖苷酶是一种存在于人体小肠中的酶，其生理功能是将食物中的低聚糖水解成 单糖，从而被人体吸收。通过抑制α-葡萄糖苷酶的活性，能够阻碍食物中葡萄糖的吸收， 起到降低餐后血糖的效果，对于I型和II型糖尿病病人均适用。本类药物如阿卡波糖、伏 格列波糖、米格列醇等已广泛用于糖尿病的临床治疗中。然而，现有的α-葡萄糖苷酶抑制 剂存在着活性低、毒副作用较大等缺点，阻碍了其在临床上的应用。因此，需要研究和开发 新型、高效、低毒的α-葡萄糖苷酶抑制剂，以满足糖尿病治疗的需要。
[0003] 香豆素类化合物是一类植物的二级代谢产物，在多种植物中都有分布。许多含有 香豆素类化合物的植物在亚洲作为药物使用已经有几千年的历史。香豆素类化合物具有多 种生物活性，例如：抗氧化、抗糖尿病、抗肿瘤、抗炎、抗神经变性、抗疟疾、抗凝血、抗菌和抗 真菌等。由于其独特的化学结构和多种多样的生物活性，香豆素类化合物已经成为设计和 发现新药的重要先导化合物来源，开发它具有一定的理论意义和实际的价值。
[0004] 此外靛红是一种存在于哺乳动物组织和体液中的内源性活性物质。据文献报道， 靛红及其衍生物具有多种生物活性，如抗糖尿病、抗痉挛、抗结核、抗细菌、抗真菌、抗病毒、 抗肿瘤等。因此以靛红为基础进行创新药物的研究具有十分重要的意义。基于以上分析，我 们根据孪药原理，将香豆素结构与靛红结构相连，设计合成了一类香豆素-靛红型化合物。
【发明内容】
[0005] 本发明的技术方案如下： 一类香豆素-靛红型化合物，其特征是它们具有如式（I)所示结构通式：
(I) 其中：&、R2、私或1?4为氢、卤素、烷基、氨基、烷基氨基、烷氧基、氰基、硝基、羟基、三氟 甲基或巯基，Ri为氢、烷基、苄基或取代苄基。
[0006] 一种制备上述香豆素-靛红型化合物的方法，它包括下列步骤： 步骤1 :将7-羟基香豆素、溴乙酸乙酯、碳酸钾置于圆底烧瓶中，加入丙酮，回流反应 5~24小时，停止反应，冷却到室温，过滤除去碳酸钾，滤液旋干，用乙醇重结晶得白色固体粉 末乙基2-((2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基）氧基）乙酸酯；所述的7-羟基香豆素、溴乙酸 乙酯、碳酸钾的摩尔比为1 :(1~5) :(1~4);
步骤2 :将乙基2-((2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基）氧基）乙酸酯、水合肼置于圆底烧 瓶中，加入乙醇，回流反应2~10,停止反应，冷却到室温，过滤，得2-((2-氧代-2H-苯并吡 喃-7-基）氧基）乙酰肼；所述的乙基2-((2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基）氧基）乙酸酯、 水合肼的摩尔比为1 :(1~20);
步骤3 :将2-((2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基）氧基）乙酰肼、取代靛红置于圆底烧瓶 中，加入甲醇和冰乙酸，回流反应〇.5~4小时，冷却到室温，有固体析出，过滤得香豆素-靛 红型化合物（I);所述的2-((2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基）氧基）乙酰肼、取代靛红的摩 尔比为1 :(1~5)。
[0007] 本发明所述的香豆素-靛红型化合物对α-葡萄糖苷酶具有较好的抑制活性，为 抗糖尿病药物的开发和应用提供了新的选择。
【附图说明】
[0008] 图1是香豆素-靛红型化合物的制备路线图。
【具体实施方式】
[0009] 以下的实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。
[0010] 实施例一：乙基2-((2-氧代-2Η-苯并吡喃-7-基）氧基）乙酸酯的制备 将 7_ 羟基香豆素（1.62g，10mmol)、y旲A酸
A酷（1.84g，llmmol)、碳酸钾（4.15g， 30mmol)置于圆底烧瓶中，加入丙酮100mL，回流反应6小时，TLC显示反应完毕，停止反 应，冷却到室温，过滤除去碳酸钾，滤液旋干，用乙醇重结晶得白色固体粉末，收率86. 4 %。 m.p. 107-110 °C. 〇
[0011] 实施例二：2-((2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基）氧基）乙酰肼的制备
将乙基2-((2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基）氧基）乙酸酯（2.48g，10mmol)、水合肼 (1.0g，20mmol)置于圆底烧瓶中，加入100mL乙醇，回流反应，TLC显示反应完毕，停止 反应，冷却到室温，过滤，得白色固体粉末，收率65. 3 %。m.p. 171-175 °C。
[0012] 实施例三：（Z) -2- ((2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基）氧基）-Ν' - (2-氧代吲哚 烧_3_亚基）乙酰餅（1)的制备
将2-((2-氧代-2Η-苯并吡喃-7-基）氧基）乙酰肼（234 mg，1 mmol)、靛红（147mg，l mmol)置于圆底烧瓶中，加入10 mL甲醇和一滴冰乙酸，回流反应2小时，停止反应，冷却到 室温，过滤，得黄色固体粉末，收率87. 4 p. 237-243 °C;4NMR (d6-DMS0，400 MHz) δ：5.01 (s, 2Η), 6.32 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 6.94 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.05-7.10 (m, 3H), 7. 37 (d, 1H, J = 8. 4 Hz), 7. 58-7. 68 (m, 2H), 8. 00 (d, 1H, J = 9. 6 Hz), 10.23 (s, 1H), 11.32 (s, lH)〇
[0013] 实施例四：（Z) -Ν' - (5-甲基-2-氧代吲哚烷-3-亚基）-2- ((2-氧代-2H-苯并吡 喃-7-基）氧基）乙酰肼（2)的制备
制备方法同实施例三，只是靛红替换为5-甲基靛红，收率81. 3 %。m.p. 253-255 °C;NMR(d6-DMS0, 400MHz)δ： 2. 30 (s, 3H), 5.00 (s, 2H), 6. 32 (d, 1H,J= 9.6 Hz), 6.83 (d, 1H,J= 8.0Hz), 7.05-7.10 (m, 2H), 7.19 (d, 1H,J= 8.0Hz), 7.41 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.00 (d, 1H,J= 9.6Hz), 10.21 (s, 1H), 11.18 (s, 1H). 实施例五：(Z) -Ν' - (5, 7-二甲基-2-氧代吲哚烷-3-亚基）-2- ((2-氧代-2H-苯并吡 喃-7-基）氧基）乙酰肼（3)的制备
制备方法同实施例三，只是靛红替换为5, 7-二甲基靛红，收率75. 5 %。m.p. 230-234 °C; NMR(d6-DMS0, 400MHz)δ： 2.21 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 5.02 (s, 2H), 6.32 (d, 1H,J= 9.6 Hz), 7.04-7.11 (m, 2H), 7.21-7.28 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 8.01 (d, 1H,J= 9.6Hz), 10.22 (s, 1H), 11.24 (s, 1H)。
[0014] 实施例六：（Z)-Ν' -(5-氟-2-氧代吲哚烷-3-亚基）-2-((2-氧代-2H-苯并吡 喃-7-基）氧基）乙酰肼（4)的制备
制备方法同实施例三，只是靛红替换为5-氟靛红，收率79. 3 %。m.p. 241-244 °C;NMR(d6-DMS0, 400MHz)δ ： 5.02 (s, 2H), 6. 33 (d, 1H,J= 9. 6Hz), 6. 94-6. 97 (m, 1H), 7.06 (d, 1H,J= 8.8Hz), 7.11 (s, 1H), 7.22-7.27 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.01 (d, 1H,J= 9.6Hz), 10.25 (s, 1H), 11.31 (s, 1H)。
[0015] 实施例七：（Z)-Ν' -(5-氯-2-氧代吲哚烷-3-亚基）-2-((2-氧代-2H-苯并吡 喃-7-基）氧基）乙酰肼（5)的制备
制备方法同实施例三，只是靛红替换为5-氯靛红，收率89. 1 %。m.p. 215-220 °C;NMR(d6-DMS0, 400MHz)δ ： 5. 04 (s, 2H), 6. 30 (d, 1H,J= 9. 6Hz), 6. 35-6. 38 (m, 2H), 6.97-7.08 (m, 2H), 7.43 (dd, 1H,J= 2.4, 8.8Hz), 7.68 (s, 1H), 8.01 (d，1H，J= 9.6Hz), 10.23 (s，1H)，11.42 (s，1H)。
[0016] 实施例八：（Z)-Ν'-(5-溴-2-氧代吲哚烷-3-亚基）-2-((2-氧代-2H-苯并吡 喃-7-基）氧基）乙酰肼（6)的制备
制备方法同实施例三，只是靛红替换为5-溴靛红，收率69.2 %。m.p. 205-210 °C; 4NMR(d6-DMS0, 400MHz)δ： 5.04 (s, 2H), 6.34 (d, 1H,J= 9.6Hz), 6.91 (d, 1H, 8.8Hz), 7.06 (d, 1H,J= 8. 8Hz), 7.12 (d, 1H,J= 2. 0Hz), 7.56 (dd, 1H,J= 2.0, 8.8Hz), 7.69-7.81 (m, 2H), 8.02 (d, 1H,J= 9.6Hz), 10.24 (s, 1H), 11.40 (s,lH)〇
[0017] 实施例九：（Z)-Ν'- (5-硝基-2-氧代吲哚烷-3-亚基）-2-((2-氧代-2H-苯并吡 喃-7-基）氧基）乙酰肼（7)的制备
制备方法同实施例三，只是靛红替换为5-硝基靛红，收率77.9 %。m.p. 228-232 °C;NMR(d6-DMS0, 400MHz)δ： 5.04 (s, 2H), 6.32 (d, 1H,J= 9. 6Hz), 7.08-7.17 (m, 3H), 7. 68-7. 70 (m, 1H), 8. 00 (d, 1H,J= 9. 6Hz), 8. 30 (dd, 2H,J= 2. 0, 8.8Hz), 10.21 (s, 1H), 11.91 (s,lH)〇
[0018] 实施例十：（Z)-Ν'-(1-甲基-2-氧代吲哚烷-3-亚基）-2-((2-氧代-2H-苯并吡 喃-7-基）氧基）乙酰肼（8)的制备
制备方法同实施例三，只是靛红替换为1-甲基靛红，收率68. 3 %。m.p. 193-198 °C;NMR(d6-DMS0, 400MHz)δ： 3.23 (s, 3H), 5.04 (s, 2H), 6. 33 (d, 1H,J= 9.6 Hz), 7.01-7.18 (m, 3H), 7.49-7.51 (m, 1H), 7.62-7.73 (m, 2H), 8.02 (d, 1H,J= 9.6Hz), 10.24 (s, 1H), 11.40 (s,lH)〇
[0019] 实施例^^一：（Ζ)-Ν' -(1-苄基-2-氧代吲哚烷-3-亚基）-2-((2-氧代-2H-苯并 吡喃-7-基）氧基）乙酰肼（9)的制备 制备方法同实施例二，八疋wti：丄甘
丄，1人午〇^·*± 7。。m.ij.246-249 〇C;NMR(d6-DMS0, 400MHz)δ： 5.03 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 6. 34 (d, 1H,J= 9.6 Hz), 7.08-7.19 (m, 3H), 7.29-7.44 (m, 7H), 7.68-7.71 (m, 2H), 8.03 (d, 1H,J= 9. 6Hz), 10. 25 (s, 1H)。
[0020] 实施例十二：（Ζ) -Ν'-(1- (2-氟苄基）-2-氧代吲哚烷-3-亚基）-2-((2-氧 代-2H-苯并吡喃-7-基）氧基）乙酰肼（10)的制备 制备方法同实施例二，K定H疋5丄哲伏
弗V卞整；H疋5丄，Η乂竿8「.9%。111.口·252-255 °C; NMR(d6-DMS0, 400MHz)δ： 5.03 (s, 2H),5.04 (s, 2H),6.33 (d, 1H,J= 9.6Hz), 6.99-7.08 (m, 2H), 7.12-7.19 (m, 3H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.36-7.45 (m, 3H), 7.68-7.70 (m, 2H), 8.02 (d, 1H,J= 9.6Hz), 10.25 (s, 1H)。
[0021] 实施例十三：（Ζ) -Ν'-(1- (3-氟苄基）-2-氧代吲哚烷-3-亚基）-2-((2-氧 代-2H-苯并吡喃-7-基）氧基）乙酰肼（11)的制备
制备方法同实施例三，只是靛红替换为1-(3-氟苄基）靛红，收率71.4 %。m.p. 248-250 °C; NMR(d6-DMS0, 400MHz) δ： 5.03 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 6.33 (d, 1H, J= 9.6 Hz), 7.05-7.19 (m, 5H), 7.22 (d, 1H,J= 8.8