Hz), 7.26 (d, 1H,J= 8. 8 Hz), 7. 38-7. 43 (m, 2H), 7. 68-7. 73 (m, 2H), 8. 02 (d, 1H, J= 9. 6Hz), 10. 24 (s,lH)〇
[0022] 实施例十四：（Z) -Ν' - (1- (2-氯苄基）-2-氧代吲哚烷-3-亚基）-2- ((2-氧 代-2H-苯并吡喃-7-基）氧基）乙酰肼（12)的制备
制备方法同实施例三，只是靛红替换为1-(2-氯苄基）靛红，收率82.0 %。m.p. 185-188 °C; NMR(d6-DMS0, 400MHz) δ： 5.04 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 6.33 (d, 1H, J= 9. 6 Hz), 6.93 (d, 1H,J= 8.0Hz), 7.04 (dd, 1H, J= 2.0, 8.0Hz), 7.18 (t, 1H, J= 8. 0 Hz), 7. 24-7. 40 (m, 5H), 7. 52 (d, 1H, J= 8. 8 Hz), 7. 68-7. 69 (m, 2H), 8.02 (d, 1H,J= 9.6Hz), 10.22 (s, 1H)。
[0023] 实施例十五：（Z) -Ν' - (1- (4-溴苄基）-2-氧代吲哚烷-3-亚基）-2- ((2-氧 代-2H-苯并吡喃-7-基）氧基）乙酰肼（13)的制备
制备方法同实施例三，只是靛红替换为1-(4-溴苄基）靛红，收率74.6 %。m.p. 254-260 °C;NMR(d6-DMS0, 400MHz)δ： 5.00 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 6.33 (d, 1H,J= 9.6Hz), 7.05-7.19 (m, 4H), 7.35 (d, 2H,J= 8.0Hz), 7.42 (t, 1H,J= 8. 0Hz), 7. 55 (d, 2H,J= 8. 0Hz), 7. 65-7. 67 (m, 2H), 8. 02 (d, 1H,J= 9. 6Hz), 10. 23 (s, 1H) 〇
[0024] 实施例十六：（Z)-N' -(1-(2-氟苄基）-5-甲基-2-氧代吲哚烷-3-亚 基）_2_ ((2-氧代-2H-苯丑抑倫宜、每宜、
7而出日丑，的制欠 制备方法同实施例三，只是靛红替换为1-(4-溴苄基）-5-甲基靛红，收率73. 9 %。 m.p. 214-216 °C;NMR(d6-DMS0, 400MHz)δ： 2.32 (s, 3H), 5.04 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 6.34 (d, 1H, J= 9.6Hz), 6.93 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 7.01 (d, 1H, J= 8.8 Hz), 7.13 (s, 1H), 7.18 (t, 1H, J= 8.0Hz), 7.23 (d, 1H, J= 8.8 Hz), 7.26 (d, 1H, J= 8.0Hz), 7.34-7.38 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.66-7.72 (m, 1H), 8.02 (d, 1H, J= 9.6Hz), 10. 25 (s, 1H)。
[0025] 实施例十七：（Z)-N' -(1-(3-氟苄基）-5-甲基-2-氧代吲哚烷-3-亚 基）-2-((2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基）氧基）乙酰肼（15)的制备
制备方法同实施例三，只是靛红替换为1-(3-溴苄基）-5-甲基靛红，收率80. 1 %。m.p. 215-217 °C; NMR(d6-DMS0, 400MHz)δ： 2.32 (s, 3H), 5.02 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 6.34 (d, 1H,J= 9.6Hz), 6.37 (dd, 1H,J= 2.4, 8.8Hz), 6.43 (d, 1H,J= 2. 4Hz), 6. 94 (d, 1H,J= 8. 0Hz), 7. 08-7. 16 (m, 2H), 7. 20-7. 28 (m, 2H), 7.40 (d, 1H,J= 8.0Hz), 7.51 (s, 1H), 7.66-7.72 (m, 1H), 8.03 (d, 1H,J= 9.6 Hz), 10.25 (s, 1H)。
[0026] 实施例十八：(Z) -Ν' - (1- (2-氟苄基）-5-氯-2-氧代吲哚烷-3-亚基）-2-((2-氧 代-2H-苯并吡喃-7-基）氧基）乙酰肼（16)的制备
制备方法同实施例三，只是靛红替换为1-(2-溴苄基）-5-氯靛红，收率83. 2 %。m.p. 240-243 °C;NMR (d6-DMS0, 400 MHz)δ： 5.07 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 6.33 (d, 1H,J= 9.6Hz), 6.35 (dd, 1H,J= 2.4, 8.8Hz), 6.41 (d, 1H,J= 2.4Hz), 7.06-7.10 (m, 2H), 7.13 (d, 1H, J= 2.4Hz), 7.18 (d, 1H,J = 8.8 Hz), 7.25 (t, 1H,J= 8.8Hz), 7.35-7.38 (m, 1H), 7.49 (dd, 1H, J = 2.0, 8.0Hz), 7.69-7.71 (m, 1H), 8.02 (d, 1H,J= 9.6Hz), 10.23 (s, 1H)。
[0027] 实施例十九：(Z) -Ν' - (1- (3-氟苄基）-5-氯-2-氧代吲哚烷-3-亚基）-2-((2-氧 代-2H-苯并吡喃-7-基）氧基）乙酰肼（17)的制备
制备方法同实施例三，只是靛红替换为1-(3-溴苄基）-5-氯靛红，收率67. 5 %。m.p. 230-233 °C;NMR (d6-DMS0, 400MHz) δ： 5.04 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 6.33 (d, 1H,J= 9.6Hz), 7.06-7.09 (m, 2H), 7.11-7.16 (m, 2H), 7.21(d, 1H,J= 8.0Hz), 7.26 (d, 1H,J= 8.8Hz), 7.39 (d, 1H,J= 8.8Hz), 7.46 (dd, 1H,J= 2.4, 8.0 Hz), 7.69-7.71 (m, 2H), 8.01 (d, 1H, J= 9.6Hz), 10.23 (s, 1H)。
[0028] 实施例二十：（Z) -Ν' - (1-苄基-5-溴-2-氧代吲哚烷-3-亚基）-2-((2-氧 代-2H-苯并吡喃-7-基）氧基）乙酰肼（18)的制备
制备方法同实施例三，只是靛红替换为1-苄基-5-溴靛红，收率72.8 %。m.p. 241-244 °C;NMR (d6-DMS0, 400MHz) δ： 5.02 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 6.33 (d, 1H,J= 9. 6Hz), 7.02 (d, 1H,J= 8.0Hz), 7.06 (dd, 1H,J= 2.0, 8.8Hz), 7.13 (d, 1H,J= 2.0Hz), 7.27-7.39 (m, 6H), 7.58 (dd, 1H,J= 2.4, 8.0Hz), 7.69 (d, 1H,J= 8.8Hz), 8.01 (d, 1H,J= 9.6Hz), 10.23 (s, 1H)。
[0029] 实施例二十一：(Z)-N' -(1-(2-氯苄基）-5-溴-2-氧代吲哚烷-3-亚 基）-2-((2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基）氧基）乙酰肼（19)的制备
制备方法同实施例三，只是靛红替换为1-(2-氯苄基）-5-溴靛红，收率82.4 %。m.p. 186-190 °C; NMR (d6-DMS0, 400MHz) δ： 5.05 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 6.32 (d, 1H, J= 9. 6 Hz), 6.92 (d, 1H,J= 8. 8Hz), 7.05 (dd, 1H, J= 2.4, 8.8 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 2. 4Hz),7. 26-7. 35 (m, 4H),7. 52 (d, 1H, J= 8. 0 Hz), 7. 58 (dd, 1H, J = 2. 4, 8.0Hz), 7.68 (d, 1H,J= 8. 8Hz),8.01 (d, 1H, J= 9. 6 Hz), 10.23 (s, 1H) 〇
[0030] 实施例二十二：(Z)-N' -(1-(4-溴苄基）-5-溴-2-氧代吲哚烷-3-亚 基）-2-((2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基）氧基）乙酰肼（20)的制备
制备方法同实施例三，只是靛红替换为1-(4-溴苄基）-5-溴靛红，收率81.2 %。m.p. 238-240 °C; NMR (d6-DMS0, 400MHz) δ： 5.00 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 6.33 (d, 1H, J= 9. 6 Hz), 7.01 (d, 1H,J= 8. 8Hz), 7.06 (dd, 1H, J= 2.4, 8.8 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 2.4Hz), 7.34 (d, 2H, J= 8.0Hz), 7.54 (d, 2H, J= 8.0 Hz), 7.59 (dd, 1H,J= 2.4, 8.8Hz), 7.69 (d, 1H,J= 8.0Hz),7.76-7.81 (m, 1H),8.01 (d, 1H,J= 9.6Hz), 10. 23 (s, 1H)。
[0031]实施例二十三：实施例制备得到的化合物对a-葡萄糖苷酶的抑制活性测定： 本实验活性测定采用96孔板进行，在96孔板上加入112μL的磷酸盐缓冲溶液（PH =6. 8 )，再加入0. 2U/mL的a-葡萄糖苷酶磷酸盐缓冲溶液20μL，8μL样品的DMS0溶 液，混匀后置于37°C恒温培养15分钟，加入20μL2. 5mmol/L的底物PNGP磷酸盐缓冲溶 液，混匀后置于37°C恒温培养15分钟。最后再加入0. 2mol/L的Na2C03溶液80μL，混匀 后置于37°C恒温培养5分钟。采用酶标仪再在405nm波长处测定吸光值。本实验采用上 市药物阿卡波糖作为阳性对照。
[0032] 样品对α-葡萄糖苷酶抑制率的计算公式为： 抑制率（%) = (1-样品/A对照）* 100 % 样品对α-葡萄糖苷酶活性的高低以IC5。来表示，1C5。越小，此化合物的活性越高，结 果见表1. 表1.香豆素-靛红型化合物抑制α-葡萄糖苷酶活性测试结果（IC5。）。
[0033] 由表1可以看出大部分香豆素-靛红型化合物具有较好的抑制α-葡萄糖苷酶活 性，其中化合物4、6、7、9、10、11、12、13、16、17、18、19、20对α-葡萄糖苷酶具有非常好的抑 制活性，抑制作用效果比上市药物阿卡波糖更好，活性为阿卡波糖的300-400倍。
[0034] 上述只是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何形式上的限制。任何熟悉本 领域的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围的情况下，都可利用上述揭示的技术内容 对本发明技术方案做出许多可能的变动和修饰，或修改为等同变化的等效实施例。因此， 凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明技术实质对以上实施例所做的任何简单修 改、等同变化及修饰，均应落在本发明技术方案保护的范围内。
【主权项】
1. 一种香豆素-說红型化合物，其特征在于：该化合物具有如式（I)所示结构：(I) 其中：Ri、R2、R3或R4为氨、面素、烷基、氨基、烷基氨基、烷氧基、氯基、硝基、径基、Ξ氣 甲基或琉基，Ri为氨、烷基、苄基或取代苄基。2. -种香豆素-說红型化合物的制备方法，其特征在于包括W下几个步骤： 步骤1 :将7-径基香豆素、漠乙酸乙醋、碳酸钟置于圆底烧瓶中，加入丙酬，回流反应 5~24小时，停止反应，冷却到室溫，过滤除去碳酸钟，滤液旋干，用乙醇重结晶得白色固体粉 末乙基2-( (2-氧代-2H-苯并化喃-7-基）氧基）乙酸醋；所述的7-径基香豆素、漠乙酸 乙醋、碳酸钟的摩尔比为1 :(1~5) :(1~4); 步骤2 :将乙基2-( (2-氧代-2H-苯并化喃-7-基）氧基）乙酸醋、水合阱置于圆底烧 瓶中，加入乙醇，回流反应2~10,停止反应，冷却到室溫，过滤，得2-((2-氧代-2H-苯并化 喃-7-基）氧基）乙酷阱；所述的乙基2-((2-氧代-2H-苯并化喃-7-基）氧基）乙酸醋、 水合阱的摩尔比为1 :(1~20); 步骤3 :将2-((2-氧代-2H-苯并化喃-7-基）氧基）乙酷阱、取代說红置于圆底烧瓶 中，加入甲醇和冰乙酸，回流反应0.5~4小时，冷却到室溫，有固体析出，过滤得香豆素-說 红型化合物（I);所述的2-((2-氧代-2H-苯并化喃-7-基）氧基）乙酷阱、取代說红的摩 尔比为1 :(1~5)。3. 权利要求1所述的一类香豆素-說红型化合物在制备抗糖尿病药物中的应用。
【专利摘要】本发明公开了一种香豆素-靛红型化合物及其制法和用途。该化合物具有如式（I）所示结构，制备方法是以7-羟基香豆素和溴乙酸乙酯为原料得到2-((2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基)氧基)乙酸酯，再经肼解反应得到2-((2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基)氧基)乙酰肼，最后与各种取代靛红反应得到目标化合物。该化合物可以作为抗糖尿病药物的原料，且制备方法原料简单易得，操作方便。（I）。
【IPC分类】A61P3/10, C07D405/12
【公开号】CN105237521
【申请号】CN201510702207
【发明人】王广成, 彭知云, 何典雄, 颜呈波, 刘文超
【申请人】吉首大学
【公开日】2016年1月13日
【申请日】2015年10月27日