es (Gower Publishing Limited)和The Handbook of Pharmaceutical Excipients(the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)。
[0060] 本发明的药物组合物使用本领域技术人员已知的技术和方法制备。本领域常用的 一些方法见述于Remington'S Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)。
[0061] 一方面，本发明设及固体口服剂型，例如片剂或胶囊，其包括安全、有效量的本发 明的化合物和稀释剂或填料。合适的稀释剂和填料包括乳糖、薦糖、葡萄糖、甘露醇、山梨糖 醇、淀粉(例如玉米淀粉、±豆淀粉和预胶凝化的淀粉）、纤维素及其衍生物(例如微晶纤维 素）、硫酸巧和憐酸氨巧。口服固体剂型可W进一步包括粘合剂。合适的粘合剂包括淀粉(例 如玉米淀粉、±豆淀粉和预胶凝化的淀粉）、明胶、阿拉伯树胶、海藻酸钢、海藻酸、黄巧胶、 瓜儿胶、聚维酬和纤维素及其衍生物(例如微晶纤维素）。口服固体剂型可W进一步包括崩 解剂。合适的崩解剂包括交聚维酬、簇基乙酸淀粉钢、交联簇甲纤维素(croscarmelose)、海 藻酸和簇甲基纤维素。口服固体剂型可W进一步包括润滑剂。合适的润滑剂包括硬脂酸、硬 脂酸儀、硬脂酸巧和滑石。另一方面，本发明设及适合于通过吸入给予患者的剂型。例如，本 发明的化合物可W作为干粉末、气溶胶、悬浮液或溶液吸入到肺中。
[0062] 用于通过吸入输送至肺的干粉末组合物通常包括作为极细粉末的本发明的化合 物连同作为极细粉末的一种或多种药学可接受的赋形剂。适用于干粉末的药学可接受的赋 形剂是本领域技术人员已知的，包括乳糖、淀粉、甘露醇和单糖、二糖和多糖。
[0063] 干粉末可W经由储器式干粉吸入器(RDPI)给予患者，其具有适合储存许多（未计 量剂量)干粉末形式药物的储器。RDPI通常包括用于计量从储器到输送位置的药物剂量的 装置。例如，计量装置可W包括计量杯，其可从杯可W从储器装有药物的第一位置移动至计 量的药物剂量变得可提供给患者用于吸入的第二位置。另外可选地，干粉末可W存在于胶 囊（例如明胶或塑料）、药筒或泡罩(blister)包装中，W用于多剂量干粉末吸入器(MDPI) 中。MDPI是其中药物包括在含有(或者另外地负载)多个指定剂量(或其一部分)药物的多剂 量包装内的吸入器。当干粉末作为泡罩包装存在时，其包括多个用于容纳干粉末形式的药 物的泡罩。泡罩通常W规律的方式排列，W易于由其释放药物。例如，泡罩可W通常圆形的 方式排列在圆盘形式的泡罩包装上，或者泡罩可W例如包括条或带的形式延长。
[0064] 气溶胶可W通过将本发明的化合物悬浮或溶解在液化的推进剂中形成。合适的推 进剂包括面控、控和其他的液化气体。代表性的推进剂包括氯氣甲烧(推进剂11)、二氯 氣甲烧(推进剂12)、二氯四氣乙烧(推进剂114)、四氣乙烧化FA-134a)、l，l-二氣乙烧化FA-152a)、二氣甲烧化FA-32)、五氣乙烧化FA-12)、屯氣丙烷化FA-227a)、全氣丙烷、全氣下烧、 全氣戊烧、下烧、异下烧和戊烧。包括本发明的化合物的气溶胶将通常经由计量剂量吸入器 (MDI)给予患者。运样的装置是本领域技术人员已知的。
[0065] 气溶胶可W含有额外的通常与MDI使用的药学可接受的赋形剂，例如表面活性剂、 润滑剂、助溶剂和其他赋形剂，W提高制剂的物理稳定性，提高阀性能，提高溶解性，或者改 善味道。
[0066] 包括本发明的化合物的悬浮液或溶液还可W经由雾化器给予患者。雾化使用的溶 剂或悬浮剂可W是任何药学可接受的液体，例如水、盐水、醇或二醇类，例如乙醇、异丙醇、 甘油、丙二醇、聚乙二醇等或其混合物。盐水溶液使用在给药之后不表现或几乎不表现出药 理学活性的盐。出于该目的，可W使用有机盐，例如碱金属或锭的面盐，例如氯化钢、氯化 钟，或者有机盐，例如有机酸例如抗坏血酸、巧樣酸、乙酸、酒石酸等的钟盐、钢盐和锭盐。
[0067] 悬浮液或溶液中可W加入其他的药学可接受的赋形剂。通过加入W下可W使本发 明的化合物稳定化:无机酸，例如盐酸、硝酸、硫酸和/或憐酸;和有机酸例如抗坏血酸、巧樣 酸、乙酸酒石酸等，络合剂，例如邸TA或巧樣酸及其盐;或者抗氧化剂例如维生素 E或抗坏血 酸。运些可W单独使用或者一起使用，W使本发明的化合物稳定化。可W加入防腐剂，例如 苯扎氯锭或苯甲酸及其盐。特别地，可W加入表面活性剂，W提高悬浮液的物理稳定性。运 些包括卵憐脂、二辛基横化班巧酸二钢盐、油酸和脱水山梨糖醇醋。
[0068] 根据式I的化合物使用常规的有机合成制备。合适的合成路线在W下通用反应路 线中说明。W下通用反应路线中说明的起始原料和试剂是市售的，或者可W使用本领域技 术人员已知的方法由市售的起始原料制成。
[0069] 本文所述的化合物可W转化成其药学可接受的盐，优选酸加成盐，例如盐酸盐、氨 漠酸盐、=氣乙酸盐、硫酸盐、憐酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、巧樣 酸盐、丙酬酸盐、班巧酸盐、草酸盐、甲横酸盐或对甲苯横酸盐。式（I)的化合物及其药学可 接受的盐可W溶剂化例如水合W及非溶剂化的形式存在，本发明包括所有运些溶剂化的形 式。在进一方面，本文公开的化合物是其药学可接受的盐的形式。
[0070] 在进一方面，本文公开的化合物用于医学，例如，用作二肤基肤酶I(DPPI)抑制剂。 一方面，它们具有作为药物的活性、特别是二肤基肤酶I抑制剂活性，因此可W用于治疗：
[0071] 气道阻塞性疾病，其包括:哮喘，包括支气管、过敏性、内在的、外部的、运动诱发 的、药物诱发的（包括阿司匹林和NSAID-诱发的）和灰尘诱发的哮喘，间歇性和持续性W及 所有严重程度的，W及气道高反应性的其他原因；慢性阻塞性肺疾病(COPD);急性肺损伤； 急性呼吸窘迫综合征;支气管炎，包括感染性和嗜酸粒细胞性支气管炎;肺气肿;支气管扩 张;囊性纤维化;a-1抗膜蛋白酶缺乏症；肉样瘤病;农民肺及相关疾病;过敏性肺炎;肺纤维 化，包括隐源性纤维性肺泡炎、特发性间质性肺炎、纤维化合并抗肿瘤疗法和慢性感染，包 括肺结核和曲霉病和其他真菌感染;肺移植并发症;肺脉管系统的脉管炎和血栓形成疾病， 和肺动脉高血压;镇咳活性，包括治疗与气道炎症性和分泌性状况有关的慢性咳嗽，和医源 性咳嗽；急性和慢性鼻炎，包括药物性鼻炎和血管运动性鼻炎；常年性和季节性过敏性鼻 炎，包括神经性鼻炎(花粉症）；鼻息肉症;急性病毒感染，包括感冒和呼吸道合胞体病毒、流 感、冠状病毒(包括SARS)和腺病毒造成的感染;银屑病、特应性皮炎、接触性皮炎或其他的 湿疹皮肤病W及迟发型超敏反应;植物-和光照性皮炎；脂溢性皮炎；瘤疹样皮炎、扁平苔 薛;萎缩性硬化性苔薛;坏痘性脈皮病;皮肤肉样瘤;盘状红斑性狼疮;天瘤疮;类天瘤疮;大 瘤性表皮松懈;等麻疹;血管性水肿;血管炎;毒性红斑;皮肤嗜酸性粒细胞增多;斑秀;男性 脱发；斯威特氏综合征（Sweet's syiKlrome);韦伯综合征(Weber-C虹istian syn化ome);多 样性红斑;感染性和非感染性的蜂窝组织炎;脂膜炎;皮肤淋己瘤、非黑色素瘤皮肤癌和其 他发育异常病变;药物诱发的疾病，包括固定性药疹;眼险炎;结膜炎，包括常年性和春季结 膜炎;虹膜炎;前和后葡萄膜炎;脉络膜炎;影响视网膜的自身免疫、退行性或炎症性疾病； 眼炎，包括交感性眼炎；肉样瘤病;包括病毒、真菌和细菌性的感染;败血症;肾炎，包括间质 性和肾小球性肾炎；肾病综合征；膀脫炎，包括急性和慢性（间质性）膀脫炎和亨纳溃瘍 化unner'S ulcer);急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睾炎、卵巢炎和输卵管炎；外阴阴道 炎;佩罗尼氏病(Peyronie's disease);勃起功能障碍(男性和女性）；例如肾、屯、脏、肝、肺、 骨髓、皮肤角膜移植之后或者输血之后的急性和慢性并发症;或者慢性移植物抗宿主病;类 风湿性关节炎;肠易激综合征;炎症性肠病;痛风;假痛风;阿尔茨海默病;全身性红斑狼疮； 多发性硬化;桥本氏甲状腺炎；格雷夫斯氏病(Graves'disease);爱迪生氏病(Addison'S disease);糖尿病，包括1型糖尿病;特发性血小板减少性紫齋;嗜酸性筋膜炎;hyper-l姐综 合征;抗憐脂综合征和Sazary综合征;设及中性粒细胞的癌症;治疗影响骨髓(包括白血病） 和淋己组织增生系统的常见癌症，包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、膜腺、肠和结肠、胃、皮肤和 脑肿瘤和恶性肿瘤，例如霍奇金氏和非霍奇金氏淋己瘤;包括预防和治疗肿瘤转移性疾病 和肿瘤复发，W及副肿瘤综合征;病毒性疾病，例如生殖器痛、寻常痛、巧痛、乙肝、丙肝、单 纯性瘤疹病毒、接触传染性软痛、天花、人类免疫缺陷病毒化IV)、人乳头状瘤病毒化PV)、巨 细胞病毒(CMV)、水痘带状瘤疹病毒(VZV)、鼻病毒、腺病毒、冠状病毒、流感、副流感;细菌性 疾病，例如肺结核和分枝杆菌伤寒、麻风病;其他感染性疾病，例如追疾、真菌性疾病、衣原 体、念珠菌、曲霉、隐球菌脑膜炎、肺炎肺囊虫(Pneumocystis camii)、隐抱子虫病、组织胞 浆菌病、弓形体病、椎体虫感染和利什曼病；充血性屯、力衰竭;动脉粥样硬化;冠状动脉疾 病；屯、肌梗死;再灌注损伤;腹主动脉瘤(AAA);糖尿病性屯、肌病(DCM);高血压；外周动脉疾 病;屯、律失常；中风和屯、脏肥大。
[0072] 在进一方面，本文公开的化合物用作二肤基肤酶I抑制剂。
[0073] 在进一方面，本文公开的化合物或药物组合物用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病、 支气管扩张、囊性纤维化、Q-I抗膜蛋白酶缺乏症、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、充血 性屯、力衰竭、动脉粥样硬化、屯、肌梗死、再灌注损伤、腹主动脉瘤、糖尿病性屯、肌病、痛风、假 痛风、呼吸道合胞体病毒感染、炎症性肠病、银屑病、类风湿性关节炎、多发性硬化、追疾、阿 尔茨海默病或败血症。
[0074] 在进一方面，本文公开的化合物或药物组合物用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病、 支气管扩张、囊性纤维化、Q-I抗膜蛋白酶缺乏症、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、充血 性屯、力衰竭、屯、肌梗死、再灌注损伤、腹主动脉瘤、糖尿病性屯、肌病、痛风、假痛风、呼吸道合 胞体病毒感染、炎症性肠病、银屑病、类风湿性关节炎、多发性硬化或败血症。
[0075] 在进一方面，本文公开的化合物或药物组合物用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病、 支气管扩张、囊性纤维化、Q-I抗膜蛋白酶缺乏症、充血性屯、力衰竭、屯、肌梗死、再灌注损伤、 腹主动脉瘤、糖尿病性屯、肌病、痛风、假痛风、呼吸道合胞体病毒感染、类风湿性关节炎或败 血症。
[0076] 对于上述的治疗用途，给予的剂量当然将随着使用的化合物、给药模式、要求的治 疗和适应的疾病而变化。
[0077] 在进一方面，单位剂型的药物组合物包括大约化g至大约1000 mg，例如大约IOyg至 大约500mg、大约0.05至大约IOOmg或大约0.1至大约50mg的活性物质。
[0078] 在再进一方面，本文公开了一种化合物，其在WlOwnol/kg的浓度单次皮下动物定 量给药之后24小时在骨髓中的浓度为250nM或更高，例如SOOnM或更高，750nM或更高，或 1000 nm或更高。
[0079] 在再进一方面，本文公开了一种化合物，其在WlOwnol/kg的浓度单词皮下动物定 量给药之后12小时在骨髓中的浓度为1000 nM或更高，例如ISOOnM或更高，2000nM或更高， 3000nM或更高，或1000 nM或更高。
[0080] 在进一方面，本文公开的药物组合物用于口服、鼻、经皮、肺或肠胃外给药。