r>[0081] -方面，本文提供一种治疗患有阻塞性气道疾病或处于该疾病风险中的患者中所 述疾病的方法，其包括给予患者治疗有效量的式(I)的化合物或其药学可接受的盐。
[0082] -方面，本文提供一种治疗疾病的方法，该方法包括给予对其有需要的受试者有 效量的本文公开的化合物或本文公开的组合物。
[0083] 在进一方面，本文公开的化合物的有效量在每天大约化g至大约1000 mg的范围，例 女日，大约IOyg至大约500mg，大约0.05至大约lOOmg，或者大约0.1至大约50mg。
[0084] -方面，提供本文公开的化合物或药物组合物用于制备药物的用途。
[0085] -方面，提供了本文公开的化合物、其药学可接受的盐或药物组合物用于制备治 疗W下疾病的药物的用途:哮喘、慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张、囊性纤维化、O-I抗膜蛋 白酶缺乏症、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、充血性屯、力衰竭、动脉粥样硬化、屯、肌梗 死、再灌注损伤、腹主动脉瘤、糖尿病性屯、肌病、痛风、假痛风、呼吸道合胞体病毒感染、炎症 性肠病、银屑病、类风湿性关节炎、多发性硬化、追疾、阿尔茨海默病或败血症。
[0086] -方面，提供了本文公开的化合物、其药学可接受的盐或药物组合物在治疗W下 疾病的药物的制造中的用途:哮喘、慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张、囊性纤维化、O-I抗膜 蛋白酶缺乏症、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、充血性屯、力衰竭、屯、肌梗死、再灌注损 伤、腹主动脉瘤、糖尿病性屯、肌病、痛风、假痛风、呼吸道合胞体病毒感染、炎症性肠病、银屑 病、类风湿性关节炎、多发性硬化或败血症。
[0087] -方面，提供了本文公开的化合物、其药学可接受的盐或药物组合物在治疗W下 疾病的药物的制造中的用途:哮喘、慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张、囊性纤维化、O-I抗膜 蛋白酶缺乏症、充血性屯、力衰竭、屯、肌梗死、再灌注损伤、腹主动脉瘤、糖尿病性屯、肌病、痛 风、假痛风、呼吸道合胞体病毒感染、类风湿性关节炎或败血症。
[0088] -方面，提供一种调节对其有需要的受试者中DPPI水平的方法，其包括W对调节 所述受试者中的所述DPPI水平有效量给予所述受试者一定量本文公开的化合物或其药学 可接受的盐或本文公开的组合物。
[0089] 一方面，所述DPPI被抑制。
[0090] 一方面，提供本文公开的化合物或其药学可接受的盐和一种或多种独立地选自W 下的药剂:非酱体糖皮质激素受体激动剂;选择性的肾上腺受体激动剂;憐酸二醋酶抑制 剂;肤酶抑制剂;糖皮质激素;抗胆碱能药物;趋化因子受体功能调节剂；和激酶功能抑制 剂。
[0091] 另一方面，提供了一种治疗选自W下的医学病症的方法：哮喘、慢性阻塞性肺疾 病、支气管扩张、囊性纤维化、Q-I抗膜蛋白酶缺乏症、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、充 血性屯、力衰竭、动脉粥样硬化、屯、肌梗死、再灌注损伤、腹主动脉瘤、糖尿病性屯、肌病、痛风、 假痛风、呼吸道合胞体病毒感染、炎症性肠病、银屑病、类风湿性关节炎、多发性硬化、追疾、 阿尔茨海默病或败血症，所述方法包括给予药学有效量的式（I)的化合物或根据本发明的 组合物。适当地，在该方法中，身体状况选自哮喘、慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张、囊性纤 维化、Q-I抗膜蛋白酶缺乏症、充血性屯、力衰竭、屯、肌梗死、再灌注损伤、腹主动脉瘤、糖尿病 性屯、肌病、痛风、假痛风、呼吸道合胞体病毒感染、类风湿性关节炎或败血症。
[0092] 本发明设及W下编号的方面：
[0093] 方面1: 一种式(I)的化合物
(I)
[0095] 其中Xi表示
[0096] 其中 y 表示0、1、2、3、4、5、6、7或8;
[0097] 其中Z表示0(氧）；
[009引当y是1或2时，则Ri独立地表示気；面素淹基；氯基；氧代（=0);琉基；或Ci-3-烧 基;其中Ci-3-烷基任选地被至少一个选自面素、径基、氯基和琉基的取代基取代；
[0099] 或者当y表示3、4、5、6、7或8时，则R嗦示気；
[0100] 其中R2表不-〔3-6-环烷基、-Cl-3-烷基-〔3-6-环烷基或-Cl-6-烷基，其中-Cl-6-烷基任 选地被至少一个选自径基、氯基或氨基的取代基取代；
[0101]及其药学可接受的盐、溶剂化物和水合物。
[0102]方面2:根据方面I所述的化合物，其中R2是-Ci-6-烷基，其中-Ci-6-烷基任选地被至 少一个选自径基、氯基或氨基的取代基取代。
[01 0引方面3:根据前述任一方面所述的化合物，其中R2是-Ci-日-烷基，优选-Ci-3-烷基，更 优选甲基-、乙基-或丙基-。
[0104] 方面4:根据任一前述方面所述的化合物，其中y = 0或1，优选为0。
[0105] 方面5:根据前述任一方面所述的化合物，其为：
[0107]方面6:根据前述任一方面所述的化合物，其是式(II)的对映异构纯的形式：
[0109] 其中Xi和R2如任一前述方面中所定义。
[0110] 方面7: -种药物组合物，其包括根据方面1-6中任一项所述的式(I)的化合物或其 药学可接受的盐，连同至少一种药学可接受的佐剂、载体或稀释剂。
[0111] 方面8:用作药物的根据方面1-6中任一项所述的化合物或根据方面7所述的组合 物。
[0112] 方面9: 一种用于治疗W下疾病的根据方面1-6中任一项所述的化合物或根据方面 7所述的组合物：哮喘、慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张、囊性纤维化、a-1抗膜蛋白酶缺乏 症、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、充血性屯、力衰竭、动脉粥样硬化、屯、肌梗死、再灌注 损伤、腹主动脉瘤、糖尿病性屯、肌病、痛风、假痛风、呼吸道合胞体病毒感染、炎症性肠病，银 屑病、类风湿性关节炎、多发性硬化、追疾、阿尔茨海默病或败血症。
[0113] 方面10:-种用于治疗W下疾病的根据方面1-6中任一项所述的化合物或根据方 面7所述的组合物:哮喘、慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张、囊性纤维化、a-1抗膜蛋白酶缺乏 症、充血性屯、力衰竭、屯、肌梗死、再灌注损伤、腹主动脉瘤、糖尿病性屯、肌病、痛风、假痛风、 呼吸道合胞体病毒感染、类风湿性关节炎或败血症。
[0114] 方面12:-种治疗选自W下的医学病症的方法:哮喘、慢性阻塞性肺疾病、支气管 扩张、囊性纤维化、Q-I抗膜蛋白酶缺乏症、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、充血性屯、力 衰竭、动脉粥样硬化、屯、肌梗死、再灌注损伤、腹主动脉瘤、糖尿病性屯、肌病、痛风、假痛风、 呼吸道合胞体病毒感染、炎症性肠病、银屑病、类风湿性关节炎、多发性硬化、追疾、阿尔茨 海默病或败血症，所述方法包括给予药学有效量的根据方面1-6中任一项所述的式(I)的化 合物或根据方面7所述的组合物。
[0115] 方面12:根据方面11所述的方法，其中医学疾病选自哮喘、慢性阻塞性肺疾病、支 气管扩张、囊性纤维化、Q-I抗膜蛋白酶缺乏症、充血性屯、力衰竭、屯、肌梗死、再灌注损伤、腹 主动脉瘤、糖尿病性屯、肌病、痛风、假痛风、呼吸道合胞体病毒感染、类风湿性关节炎或败血 症。
[0116] 方面13:根据方面1-6中任一项所述的式（I)的化合物或根据方面7所述的组合物 用于制造治疗W下疾病的药物的用途:哮喘、慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张、囊性纤维化、 a-1抗膜蛋白酶缺乏症、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、充血性屯、力衰竭、动脉粥样硬 化、屯、肌梗死、再灌注损伤、腹主动脉瘤、糖尿病性屯、肌病、痛风、假痛风、呼吸道合胞体病毒 感染、炎症性肠病、银屑病、类风湿性关节炎、多发性硬化、追疾、阿尔茨海默病或败血症。
[0117] 方面14:根据方面13所述的用途，其中药物用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病、支 气管扩张、囊性纤维化、Q-I抗膜蛋白酶缺乏症、充血性屯、力衰竭、屯、肌梗死、再灌注损伤、腹 主动脉瘤、糖尿病性屯、肌病、痛风、假痛风、呼吸道合胞体病毒感染、类风湿性关节炎或败血 症。
[011引材料和方法
[0119] 基于细胞的DPPI抑制检验
[0120] 本文所述的化合物是DPPI抑制剂，其间接抑制由DPPI激活的丝氨酸肤酶例如弹性 蛋白酶的活性。使用下述基于细胞的检验，可W测定本发明的化合物或其他DPPI抑制剂的 生物活性。
[0121] 通过从W下文献改良的方法测量在DPPI抑制剂的存在下生长的U937细胞中的嗜 中性粒细胞弹性蛋白酶的酶活性:M自thot N;Rubin J;Guay D;Beaulieu C;Ethier D; Reddy TJ;Riendeau D和化rcival MD(2007)J Biol Chem,282,20836-20846。
[0122] U937细胞在培养基(RPMI 1640,补充有10%FBS、10mM胎pes、lmM丙酬酸钢、青霉 素和链霉素各100单位/ml)中繁殖。在无或者浓度增加的DPPI抑制剂的存在下将细胞W 1.5ml/孔的体积种在12孔板中。在0.1 nM至50咖抑制剂的范围内对12个点进行一式二份测 试。24小时后收获细胞，用PBS洗涂，并溶解在20mM IYis-HCLpH 7.5、100mM化CK0.2% Triton X-IOO中。通过离屯、除去碎片，保留上清液。将提取物与补充有底物(MetOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-pNA;Bachem;Cat.No丄-1335)的检测缓冲液（50mMTris，0.1%TritonX- 100,0.51 NaCl,pH 8.0)混合，至最终浓度0.9mM。
[0123] 通过测量导致405皿处吸收增加的对硝基苯胺从底物MetOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-pNA的酶促释放，测定嗜中性粒细胞弹性蛋白酶的活性。检验在37°C下W20化L的最终体积 在96孔板中进行，使用酶标仪在21-35分钟期间测量8次吸收。使用4-参数对数方程在非线 性曲线拟合程序中测定I Cso。
[0124] 人DPPI抑制检验
[0125] 使用该检验，可W使用对硝基苯胺作为DPPI特异性底物测定本发明的化合物的 I Cso 值。
[01%] 检验缓冲液:将20mM巧樣酸（2.1g巧樣酸）、150mM化Cl(4.4g化Cl)和2mMEDTA (370mg邸TA)溶解在500mL出0中，将pH用HCl调节至4.5。
[0127] 底物：使用Gl厂化e-对硝基苯胺（Sigma Al化ich;Cat.No G0142)作为测量IC加值 的底物。Km为2.2mM。将底物溶解在二甲基甲酯胺中，得到0.2-0.5M的储备溶液，然后将其在 揽拌条件下在检测缓冲液中进一步稀释至最终浓度ImM。
[012引 DPPI:将人DPPI(获自UNIZYME Laboratories A/S，DK-2970H0l-sh0lrn，Denmark) Wl-2mg/mL(5-10yM)的浓度在含有2.5mM憐酸化、150mM化Cl、2mM半脫胺、50%甘油的pH 7.0的缓冲液中在-20°C下储存。将该储备溶液在检验缓冲液中稀释500-1000倍，至浓度为 10-20nM。
[0129] 检验条件:检验在96孔板中进行。将稀释的酶(2扣L)加入到孔中，然后加入25化浓 度变化的测试物质，将溶液混合。将板在下37°C解育5分钟，然后加入15化L预溫至37°C的 ImM底物(对应于检验中底物浓度750山〇。每90秒中在37°C下测量405nm处的吸收，测量12分 钟，或者每20秒测量，测量4分钟。每次测量均进行两次。使用4-参数对数方程在非线性拟合 程序中测定IC50。
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