憐酸醋7.OSkgW及氯化裡0.57kg依次加至四氨 巧喃42.化中，室溫揽拌约30min;降溫至-10至-5°C范围内，滴加氨氧化钟4.22kg和纯化水 3.化的溶液;滴毕，继续滴加二甲氨基乙醒-亚硫酸合物3.42kg和纯化水34.2化的溶液;滴 加完毕，-10至-5 °C范围内保溫揽拌约化，加入纯化水42. OL，室溫揽拌约化，离屯、，纯化水 20.OL淋洗固体，得到阿法替尼粗品黄白色固体5.12kg。
[0028] 阿法替尼粗品的纯度为98.458%，杂质H含量为0.943%，最大未知单体杂质含量 为0.103%，总杂质含量为1.542%。
[00巧]实施例1
[0030] 取参考实施例制得的阿法替尼粗品300g，加至无水甲醇300mL和丙酬300mL的混合 溶液中，升溫至50°C，揽拌溶解，缓慢加入甲基叔下基酸3.化，在50°C保溫揽拌30min，化降 溫至25°C，于25°C析晶化，离屯、，用甲基叔下基酸SOOmL淋洗固体，干燥，得到阿法替尼白色 固体239邑。
[0031 ]所得固体的纯度为99.737 %，杂质H含量为0.048%，最大未知单体杂质含量为 0.076%，总杂质含量为0.263%。
[0032] 实施例2
[0033] 取参考实施例制得的阿法替尼粗品1.00kg，加至无水甲醇1.化和丙酬1.化的混合 溶液中，升溫至50°C，揽拌溶解，缓慢加入甲基叔下基酸10.0L，50°C保溫揽拌30min，比降溫 至20-30°C，于20-30°C析晶化，离屯、，用甲基叔下基酸1.化淋洗固体，干燥，得到阿法替尼白 色固体826邑。
[0034] 所得固体的纯度为99.878%，杂质H含量为0.023%，最大未知单体杂质含量为 0.050%，总杂质含量为0.122%。
[0035] 实施例3
[0036] 取参考实施例制得的阿法替尼粗品3. OOkg，加至无水甲醇3.化和丙酬3.化的混合 溶液中，升溫至50°C，揽拌溶解，缓慢加入甲基叔下基酸30.OL，50°C保溫揽拌30min，化降溫 至20-30°C，于20-30°C析晶化，离屯、，用甲基叔下基酸3.化淋洗固体，干燥，得到阿法替尼白 色固体2.49kg。
[0037] 所得固体的纯度99.759 %，杂质H含量为0.066 %，最大未知单体杂质为0.045 %， 总单体杂质为0.241 %。
[003引实施例4
[0039] 取参考实施例制得的阿法替尼粗品300g，加至无水乙醇600mL和丙酬1.化的混合 溶液中，升溫至50°C，揽拌溶解，缓慢加入甲基叔下基酸21.0L，在55°C保溫揽拌30min，化降 溫至20°C，于20°C析晶化，抽滤，用甲基叔下基酸SOOmL淋洗固体，干燥，得到阿法替尼白色 固体189g。
[0040] 所得固体的纯度为99.859%，杂质H含量为0.017%，最大未知单体杂质含量为 0.056%，总杂质含量为0.141 %。
[0041 ] 实施例5
[0042] 取参考实施例制得的阿法替尼粗品300g，加至无水甲醇450mL和丙酬600mL的混合 溶液中，升溫至50°C，揽拌溶解，缓慢加入甲基叔下基酸7.化，在50°C保溫揽拌30min，化降 溫至20°C，于20°C析晶化，抽滤，用甲基叔下基酸SOOmL淋洗固体，干燥，得到阿法替尼白色 固体212g。
[0043] 所得固体的纯度为99.737 %，杂质H含量为0.015%，最大未知单体杂质含量为 0.056%，总杂质含量为0.143%。
[0044] 本发明的申请人在对析晶做了大量试验W后发现重结晶溶剂的不同会对产品的 有关物质产生较大的影响，根据大量的试验数据采集的结果，发现甲醇-丙醇-甲基叔下基 酸混合体系重结晶的精制效果非常理想，能够通过一次重结晶获得有关物质含量小于 0.1 %，且特定杂质H含量也在0.1 %范围内。
[0045] 上述实施例只是对本发明的举例说明，本发明也可W W其它的特定方式或其它的 特定形式实施，而不偏离本发明的要旨或本质特征。因此，描述的实施方式从任何方面来看 均应视为说明性而非限定性的。本发明的范围应由附加的权利要求说明，任何与权利要求 的意图和范围等效的变化也应包含在本发明的范围内。
【主权项】
1. 一种阿法替尼的精制方法，其特征在于，所述精制方法包括顺次进行的以下步骤： 1) 将阿法替尼粗品加入到醇和丙酮的混合溶剂中，加热并搅拌，使阿法替尼粗品完全 溶解； 2) 在保温条件下，向步骤1)的混合物中加入甲基叔丁基醚，搅拌使混合均匀； 3) 使步骤2)的混合物降温至析出晶体，同时搅拌； 4) 对步骤3)得到的晶体进行抽滤，干燥，得到精制后的阿法替尼。2. 根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤1)中，阿法替尼粗品与醇的混合 比例为lg: (l_2)mL，醇与丙酮的体积比为1: (1-2)。3. 根据权利要求2所述的精制方法，其特征在于，所述醇类选自甲醇、乙醇和异丙醇中 的一种或多种。4. 根据权利要求3所述的精制方法，其特征在于，所述醇类为甲醇。5. 根据权利要求2所述的精制方法，其特征在于，步骤1)中，阿法替尼粗品的溶解温度 为40-55 °C。6. 根据权利要求1-5任一所述的精制方法，其特征在于，步骤2)中，所加入的甲基叔丁 基醚的体积为步骤1)的混合物的体积的5-12倍。7. 根据权利要求6所述的精制方法，其特征在于，步骤3)中，降温至20-30°C，使混合物 析出晶体，析出晶体的时间为2-3小时。
【专利摘要】本发明涉及一种阿法替尼的精制方法，其包括顺次进行的以下步骤：1)将阿法替尼粗品加入到醇和丙酮的混合溶剂中，加热并搅拌，使阿法替尼粗品完全溶解；2)在保温条件下，向步骤1)的混合物中加入甲基叔丁基醚，搅拌使混合均匀；3)使步骤2)的混合物降温至析出晶体，同时搅拌；4)对步骤3)得到的晶体进行抽滤，干燥，得到精制后的阿法替尼。本发明提供的阿法替尼的精制方法，其工艺简单，易于操作，除杂效果好，成本低；且精制后得到阿法替尼产品纯度高达99.0wt％以上，最大单体杂质含量小于0.1wt％，总杂质含量小于1.0wt％，杂质含量极低。
【IPC分类】C07D405/12
【公开号】CN105669658
【申请号】CN201610206669
【发明人】邱军, 刘云涛
【申请人】北京民康百草医药科技有限公司
【公开日】2016年6月15日
【申请日】2016年4月5日