M+H)+。
[018引实施例31 2-[4-(对S氣甲基苯甲基)-1,4-二氮杂卓-I-基]-6-S氣甲基-8-硝 基-4H-苯并[e ] [ 1，3 ]嚷嗦-4-酬
[0189] 同实施例1化合物的制备方法，4-(对S氣甲基苯甲基)-1,4-二氮杂卓与2-甲硫 基-6-S氣甲基-8-硝基-4H-苯并[e] [ 1，3]嚷嗦-4-酬缩合，得黄色固体川欠率52 % )。
[0190] Ih NMR(500MHz，CDCl3)S9.08(s，lH)，8.80(s，lH)，7.51-7.25(m，4H)，3.69(t，2H)， 2.95(t,2H),2.38-2.09(m,4H),1.69-1.66(m,2H).
[0191] MS-ESI(m/z):533(M+H)+。
[0192] 生物实施例1
[0193] 体外抗分枝杆菌活性试验
[0194] 本发明化合物的抗结核活性是通过测定其对结核分枝杆菌标准株MTB H37RV ATCC 27294和临床分离株MDR-MTB 20161(对利福平和异烟阱耐药）的最小抑菌浓度(MIC,y g/mL)来表示的。在该试验中，W同类苯并嚷嗦-4-酬类候选化合物PBTZ169W及一线抗结核 药异烟阱和利福平作对照药。最小抑菌浓度按如下方法测定:无菌48孔板(结核菌快速药敏 专用微量培养板），按药敏试验设计要求，各孔分别加入用2倍浓度培养基(改良米氏7H9液 体培养基)稀释的药物。各化合物制成适当浓度的的初溶液，用培养基(2X)稀释成各所用 化合物的二倍浓度，每种化合物各10个梯度，加入48孔板每孔10化L，试验药的终浓度分别 为8、4、2……0.01扣g/mL。标准株H37RV ATCC 27294和临床分离株MDR-MTB 20161，每孔接 种10化1，每孔菌量为4X10-3mg。每板均设2个不含抗菌药的生长阳性对照孔和两个W蒸馈 水替代培养基的生长阴性对照孔，将48孔板加盖后周围用透明胶带密封，置于湿盒37°C解 育。第3天后观察阳性生长对照孔和阴性生长对照孔，观察到两者有明确差别时，对各个试 验孔细菌生长的数量和形态进行观察，判定抑制或耐药并记录结果，第7天后再观察记录一 次进行确认。无菌生长的对照孔中所含药物最小的浓度即为最小抑菌浓度(MIC)。测定结果 列于表1。
[0195] 表1部分实施例化合物对2株结核分枝杆菌的体外活性
[0196]
[0
1234 MTBaiMTB H37Rv ATCC 27294 2 MDR-MTBb:MDR-MTB 20161(对利福平和异烟阱耐药） 3 上述表中仅列举本发明部分化合物的体外活性，本发明其他化合物结构相似，也 具有和上述化合物相同或者相近的体外活性效果，在此不一一列举。 4 生物实施例2
[0202] 口服急性毒性试验
[0203] 为测定本发明化合物的口服急性毒性，对实施例3化合物和实施例11化合物进行 了急性毒性实验，将含不同浓度的运两个化合物的溶液口服给于雄性小鼠，剂量为0.1ml/ IOg体重，7日后分别记数死鼠量，用Bliss程序计算各化合物的半数致死量(LDso)。结果列于 表2中。
[0204] 表2实施例巧Pll化合物的小鼠口服急性毒性
[0205]
[0206]
[0207]实验结果表明，运些化合物毒性很低，非常适合药用。
[020引组合物实施例
[0209] 实施例1包衣片
[0210] 片忍处方：
[0211]
[0212] 片制成100片片忍。 脚引 孤
[0214]
[0215] 1
[0217]
[0218] 制备方法；
[0219] 取处方量原辅料，分别过筛，加入5%聚乙締化咯烧酬醇液和吐溫80制软材，用20 目筛制粒，在室溫15°C下惊干，加入十二烷基硫酸钢，混合均匀，按0.27g/S装入0号胃溶胶 囊，取样化验，溶出限度为Q = 80%，含量应为标示量的90~110%。
[0220] 实施例3颗粒剂
[0221] 取实施例23的化合物lOOg，加入适量糊精、甜菊素，干式制粒，整粒，分装，即得。 [0。^ 实施例4注射剂
[0223] 取实施例2的化合物150g加水溶解，另氯化钢、对径基苯甲酸乙醋加热水溶解，混 匀，调pH值5-7。注射用水稀释至1000 ml,用中空纤维膜滤过，灌装，灭菌，即得。
[0224] 实施例5冻干粉针
[0225] 取实施例8的化合物150g加水溶解，另加甘露醇500g加热水溶解，混匀，注射用水 稀释至5000ml，用中空纤维膜滤过，灌装，灭菌，冻干即得冻干粉针。
[0226] 实施例6滴丸
[0227] 取实施例1的化合物20g作为原料药备用;称取滴丸基质200g，加热至80°C融化，揽 拌均匀;边揽拌边将原料加入辅料基质中，揽拌30min使之均匀，保持药液溫度不低于6(TC ; 将配制好的药液注入滴丸机中，滴成滴丸，即可。
[0228] 虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在 本发明基础上，可W对之作一些修改或改进，运对本领域技术人员而言是显而易见的。因 此，在不偏离本发明精神的基础上所做的运些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
【主权项】
1. 式α)和αΟ所示化合物， 其中：式（I)中的R代表Η、1-4个C原子的烷基、4-7个C原子的环烷基、苯基、取代苯基;R1代表 Η、1-3个C原子的烷基、3-6个C原子的环烷基;nl代表0-1; η2代表1-3， 式(1〇中的R2代表Η、1-4个C原子的烷基、4-7个C原子的环烷基、苯基、取代苯基;η3代表 1、3〇2. 根据权利要求1所述的式(I)和(1〇所示化合物，其特征在于，其化合物为： 2-[3-(环己基甲基）（甲基)胺基吖丁啶-1-基]-6-三氟甲基-8-硝基-4Η-苯并[e][l，3] 噻嗪-4-酮； 2-[3-(对甲氧基苯甲基）（乙基)胺基吖丁啶-1-基]-6-三氟甲基-8-硝基-4H-苯并[e] [1，3]噻嗪-4-酮； 2-[3-(环己基甲基）（甲基)氨基吡咯烷-1-基]-6-三氟甲基-8-硝基-4H-苯并[e][l，3] 噻嗪-4-酮； 2-[3-(环己基甲基）（环丙基)氨基吡咯烷-1-基]-6-三氟甲基-8-硝基-4H-苯并[e][l， 3]噻嗪-4-酮； 2_[ 3-(环戊基甲基）（环丁基)氨基吡咯烷-1-基]-6-三氟甲基-8-硝基-4H-苯并[e ] [ 1， 3]噻嗪-4-酮； 2-[3_(新戊基）（乙基）氨基吡略烧-1-基]_6_二氣甲基_8_硝基-4H-苯并[e] [1，3]噻 嗪-4_酮； 2-[4-(甲基）（甲基)氨基哌啶-1-基]-6-三氟甲基-8-硝基-4H-苯并[e][l，3]噻嗪-4-酮； 2-[4-(乙基）（乙基)氨基哌啶-1-基]-6-三氟甲基-8-硝基-4H-苯并[e][l，3]噻嗪-4-酮； 2-[4-(环己基甲基）（甲基)氨基哌啶-1-基]-6-三氟甲基-8-硝基-4H-苯并[e][l，3]噻 嗪-4_酮； 2-[4-(苄基）（甲基)氨基哌啶-1-基]-6-三氟甲基-8-硝基-4H-苯并[e][l，3]噻嗪-4-酮； 2-[4-(对三氟甲基苯甲基）（甲基)氨基哌啶-1-基]-6-三氟甲基-8-硝基-4H-苯并[e] [1，3]噻嗪-4-酮； 2-[4-(对三氟甲氧基苯甲基）（甲基）氨基哌啶-1-基]-6-三氟甲基-8-硝基-4H-苯并 [e][l，3]噻嗪-4-酮； 2-[4-(对三氟甲氧基苯甲基）（乙基）氨基哌啶-1-基]-6-三氟甲基-8-硝基-4H-苯并 [e][l，3]噻嗪-4-酮； 2-[4-(环己基甲基）（环戊基)氨基哌啶-1-基]-6-三氟甲基-8-硝基-4H-苯并[e][l，3] 噻嗪-4-酮； 2-[4-(新戊基）（甲基)氨基哌啶-1-基]-6-三氟甲基-8-硝基-4H-苯并[e][l，3]噻嗪-4_酮； 2-[4-(环戊基甲基）（乙基)氨基哌啶-1-基]-6-三氟甲基-8-硝基-4H-苯并[e][l，3]噻 嗪-4-酮 2-[4-(环己基甲基）（环丙基)氨基哌啶-1-基]-6-三氟甲基-8-硝基-4H-苯并[e][l，3] 噻嗪-4-酮； 2-[3-(环己基甲基）（甲基)氨基哌啶-1-基]-6-三氟甲基-8-硝基-4H-苯并[e][l，3]噻 嗪-4_酮； 2-[3-(对三氟甲氧基苯甲基）（甲基）氨基哌啶-1-基]-6-三氟甲基-8-硝基-4H-苯并 [e][l，3]噻嗪-4-酮； 2-[(3_乙基)咪唑啉-1-基]6-三氟甲基-8-硝基-4H-苯并[e][l，3]噻嗪-4-酮； 2_ [ (3-环戊基甲基)咪唑啉-1-基]-6-三氟甲基-8-硝基-4H-苯并[e ] [ 1，3 ]噻嗪-4-酮； 2-[(3_环己基甲基)咪唑啉-1-基]-6-三氟甲基-8-硝基-4H-苯并[e][l，3]噻嗪-4-酮； 2-[3-(对三氟甲氧基苯甲基)咪唑啉-1-基]-6-三氟甲基-8-硝基-4H-苯并[e][l，3]噻 嗪-4_酮； 2_ [ (3-环庚基甲基)咪唑啉-1-基]-6-三氟甲基-8-硝基-4H-苯并[e ] [ 1，3 ]噻嗪-4-酮； 2_ [ (3-新戊基)咪唑啉-1-基]-6-三氟甲基-8-硝基-4H-苯并[e ] [ 1，3 ]噻嗪-4-酮； 2-[(4-甲基）-1，4-二氮杂卓-1-基]-6-三氟甲基-8-硝基-纽-苯并[6][1，3]噻嗪-4- 酮； 2_[(4_环戊基甲基)-1，4_二氮杂卓-1-基]-6-三氟甲基-8-硝基-4H-苯并[e][l，3]噻 嗪-4_酮； 2-[ (4-环己基甲基)-1，4-二氮杂卓-1-基]-6-三氟甲基-8-硝基-4H-苯并[e ] [ 1，3 ]噻 嗪-4_酮； 2-[4-(苄基）-1,4-二氮杂卓-1-基]-6-三氟甲基-8-硝基-4H-苯并[e][l，3]噻嗪-4-酮； 2-[4-(对三氟甲氧基苯甲基)-1，4_二氮杂卓-1-基]-6-三氟甲基-8-硝基-4H-苯并[e] [1，3]噻嗪-4-酮； 2-[4-(对三氟甲基苯甲基）-1,4-二氮杂卓-1-基]-6-三氟甲基-8-硝基-4H-苯并[e] [1，3]噻嗪-4-酮。3.-种制备权利要求1或2所述式（I)和（1〇化合物的方法，其特征在于，其包括如下步 骤： 将式（Π )化合物与式（III)或（IIlO化合物，在质子性溶剂存在下并加入缚酸剂，用过 量的式（ΠΙ)或（IIlO化合物来满足需要，在-5°c~60 °C，有或无压力条件下搅拌反应0.5 ~10小时，得式(I)或（1〇化合物，其中： 尺、1?1、1?2、111、112和113的定义同权利要求1。4. 根据权利要求3所述式（I)化合物的制备方法，其特征在于，所述的用质子性溶剂选 自水、醇或醇-水混合溶剂;所述的缚酸剂选自三乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠 或氢氧化钾。5. 权利要求1或2所述式(I)所示化合物在制备治疗结核病的药物中的应用。6. 含有权利要求1或2所述化合物的药物组合物在制备治疗结核病的药物中的应用。7. 权利要求5或6的应用，其特征在于，所述结核病包括活动性结核病、单耐药结核病、 多耐药结核病以及广泛耐多药结核病。8. 权利要求5或6的应用，其特征在于，所述结核病包括肺结核、肺外结核。9. 以权利要求1或2所述化合物为活性成分的药物组合物。10. 根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，该组合物选自片剂、胶囊剂、颗粒 剂、糖浆剂、粉针剂、注射剂。
【专利摘要】本发明涉及式(I)和(I/)所示含有碱性氮杂环片段的苯并噻嗪-4-酮类化合物，其制备方法和医药用途以及以其为有效成分的抗结核药物组合物。更具体地讲，本发明涉及一类6-三氟甲基-8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮类化合物，其2-位取代基是含有胺基的1-氮杂环烷基或二氮杂环烷基，其中，R代表H、1-4个C原子的烷基、4-7个C原子的环烷基、苯基、取代苯基；R1代表H、1-3个C原子的烷基、3-6个C原子的环烷基；R2代表H、1-4个C原子的烷基、4-7个C原子的环烷基、苯基、取代苯基；n1代表0-1；n2代表1-3；n3代表1、3。
【IPC分类】A61P31/06, A61K31/551, C07D417/04, A61K31/5415
【公开号】CN105669664
【申请号】CN201610094025
【发明人】刘明亮, 郭慧元, 张芮, 李林虎, 王春兰, 李宵宁, 沈伟艺, 陈仕洪
【申请人】浙江司太立制药股份有限公司, 中国医学科学院医药生物技术研究所
【公开日】2016年6月15日
【申请日】2016年2月19日