并对残余物进行硅胶柱色谱，用二氯甲烷/甲醇作为洗脱液:5-氯-2，6-萘啶-1-基胺黄色晶体;MS(ESI): 180[M+H] + ; 1HMffi(400MHz，DMS0-d6)S[ppm]=8.34(d，J = 5.7，lH)，8.10(dd，J = 5.7，l .0，1H)， 8.08(d ,J = 6.0,lH),7.29(s,2H),7.12(dd ,J = 5.9,0.9,1H)〇
[0184] 类似于实施例5,使3-碘代-2-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯与5-氯-2， 6-萘啶-1-基胺反应:5-(2_甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,6_萘啶-1-基胺微黄色 晶体;MS(ESI):276[M+H] + ; 1HMffi(500MHz，DMS0-d6)S[ppm] = 11.93(s，lH)，8.64(d，J = 5.7，lH)，8.19(dd，J = 4.7,1.5,1H) ,8.03(d,J = 5.7,1H) ,7.85(d,J = 6.1,1H) ,7.57(dd,J = 7.8,1.2,lH) ,7.23 (s，2H)，7.03(dd，J = 7.8,4.7，lH)，6.75(d，J = 6.0，lH)，2.39(s，3H)。
[0185] 进行类似的反应，得到5-(lH_吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）-2,6_萘啶-1-基胺 ("A32"）
类似地获得下列化合物： 5-(2_环丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,6_萘啶-1-胺（"A41"）
5_(6_甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,6_萘啶-1-胺（"A42"）
5-(6_ 甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,6_ 萘啶-1-胺（"A43"）
5_(6_甲氧基-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,6_萘啶-1-胺（"A44"）
5-(2，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-2，6-萘啶-1-胺（"A45"）
[0186] 实施例14 制备1-甲基-3-[5-(l-甲基-1H-吡唑-4-基)-lH-吡咯并[2,3-13]吡啶-3-基]-111-吡咯 并[2,3-c]吡啶（"A33"）
将7.17g(22mmol)碳酸铯和3.12g(22mmol)碘甲烷依次加入到4.88g(20mmol)3-碘代-lH-吡咯并[2,3- C]吡啶的45ml乙腈溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌18小时，随后过 滤。蒸发滤液，并对残余物进行硅胶柱色谱，用二氯甲烷/甲醇作为洗脱液，得到两种异构体 3_碘代-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶无色晶体， 咕 Mffi(400MHz，DMS0-d6)S[ppm]=8.83(s，lH)，8.23(d，J = 5.5，lH)，7.77(s，lH)， 7.24(dd ,J = 5.5,1.0,lH),3.93(s,3H)； 3-碘代-6-甲基-6H-吡咯并[2，3-c ]吡啶褐色固体， 1HNMR(400MHz,DMS0-d6)8[ppm]=9.21(s,lH),8.45(s,lH),8.37(d ,J = 6.5,1H),7.81 (d，J = 6.6，lH)，4.39(s，3H)。
[0187] 类似于实施例5,使3-碘代-5_(1-甲基-1H-吡唑-4-基）吡咯并[2,3_b]吡啶-1-甲 酸叔丁酯与3-碘代-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶反应：1-甲基-3-[5-( 1-甲基-1H-吡唑- 4-基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶无色晶体;MS(ESI):319[M+ H] + ; 4 Mffi(500MHz，DMS0-d6)S[ppm] = 11.74(s，lH)，8.90(s，lH)，8.52(d，J = 2.0，lH)， 8.32(d ,J=1.9,lH),8.21(d ,J = 5.5,lH),8.20(s,lH) ,8.08(s, 1H), 7.97(s , 1H), 7.83(m, 2H)，4.01(s，3H)，3.89(s，3H)。
[0188] 实施例15 制备5-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1-(四氢吡喃-4-基氧基)异喹啉（"A34"）
5-[5-(1_甲基-1H-吡唑-4-基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-1-(四氢-吡喃-4-基氧 基)异喹啉;无色晶体;MS(ESI): 346[M+H] +; 1HMffi(500MHz，DMS0-d6)S[ppm] = 12.05(s，lH)，8.31(dd，J = 4.6，1.5，lH)，8.25(d，J = 8.3,lH),7.95(d,J = 6.1,lH),7.82(dd ,J = 7.2,1.1,1H), 7.77(dd,J = 7.9,1.1,1H), 7.75(d,J = 2.6,1H) ,7.70(m,lH) ,7.35(d,J = 6.1,1H) ,7. ll(dd,J = 7.9,4.6,1H) ,5.51 (tt ,J = 8.1,3.9,lH),3.95(m,2H),3.61(ddd J=11.6,8.7,3.0,2H),2.12(m,2H),1.81(m, 2H)〇
[0189] 类似的反应得到： 5-[5-(l-甲基-1H-吡唑-4-基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-1-(四氢吡喃-4-基氧 基)异喹啉（"A35"）
[0190] 实施例16 类似于下列反应路线，制备8-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）吡啶并[2,3-b]吡嗪 ("A39"）
获得8-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪;黄棕色晶体;MS(ESI):248 [M+H] + 〇
[0191] 实施例17 制备2-(2_羟乙基)-4-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2H-2,7-萘啶-1-酮（"A40"）
在外部冰冷却下，将2.40ml (11.6mmol)偶氮二甲酸二异丙酯加入到2.1 lg(7.74mmol) 4-碘代-2H-2，7-萘啶-1-酮（制备方法参见A. Zhang等人，J. Comb. Chem. 9，第916页，2007)和 3.088(11.6_〇1)三苯基膦的30!1111'册和2.41111(77111111〇1)乙烷-1，2-二醇的悬浮液中。将得 到的溶液在室温下搅拌3天。将所形成的沉淀抽滤，用甲基叔丁基醚洗涤，并真空干燥：2-(2-羟乙基)-4_ 碘代-2H-2,7-萘啶-1-酮无色固体;MS(ESI):317[M+H] + ; XH NMR(400MHz,DMS0-d6)8[ppm]=9.28(d,J = 0.6,1H) ,8.84(d,J = 5.6,1H) ,8.13(s, lH),7.47(dd ,J = 5.6,0.7,lH),4.89(s,lH),4.05(t ,J = 5.4,2H),3.67(t ,J = 5.4,2H)〇
[0192] 类似于实施例5,使3-碘代-2-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯与2-(2-羟 乙基)-4-碘代-2H-2，7-萘啶-1 -酮反应，得至I」2- (2-羟乙基)-4- (1H-吡咯并[2，3-b ]吡啶-3-基)-2H-2,7-萘啶-1-酮无色固体;MS(ESI):307[M+H] +。
[0193] PDK1、IKKe、TBK1、TGF_ 邱勺抑制 根据本发明化合物的IC50值
IC5〇:0.5nM-lyM=A lyM-10yM=B 根据本发明化合物的活力试验/IC5〇
IC5〇:10nM-lyM=A l]iM-10]iM=B〇
[0194] 下列实施例涉及药物： 实施例A:注射小瓶 使用2N盐酸，将100g式I的活性化合物和5g磷酸氢二钠的3升重蒸馏水溶液调节至 pH6.5,无菌过滤，转移到注射小瓶中，在无菌条件下冷冻干燥，并在无菌条件下密封。每个 注射小瓶包含5mg活性化合物。
[0195] 实施例B:栓剂 将20g式I的活性化合物与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔融，倒入模具中， 冷却。每个栓剂包含20mg活性化合物。
[0196] 实施例C:溶液剂 在940ml重蒸馏水中，用lg式I的活性化合物、9.38g NaH2P〇4, 2H20、28.48g Na2HP〇4* 12H20和0.1 g苯扎氯铵制备溶液剂。将pH值调节至6.8，并将溶液剂补充至1升，经辐射消毒。 该溶液剂可以以滴眼剂形式使用。
[0197] 实施例D:软膏剂 在无菌状态下，将500mg式I的活性化合物与99.5g凡士林混合。
[0198] 实施例E:片剂 将lkg式I的活性化合物、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石和0. lkg硬脂酸镁的混 合物用常规方式挤压，得到片剂，以至于每个片剂包含l〇mg活性化合物。
[0199] 实施例F:糖锭 类似于实施例E，压制片剂，随后以常规方式，用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石、西黄蓍胶和染 料的包衣进行包衣。
[0200] 实施例G:胶囊剂 用常规方式将2kg式I的活性化合物引入到硬明胶胶囊中，以至于每个胶囊剂包含20mg 活性化合物。
[0201]实施例H:安瓿 将lkg式I活性化合物的60升重蒸馏水溶液无菌过滤，转移到安瓿中，在无菌条件下冷 冻干燥，并在无菌状态下密封。每个安瓿包含1 〇mg活性化合物。
【主权项】
1. 式I的化合物和其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物 其中R代表2，7-萘啶-4-基，每个上述基团是未取代的，或被R5单或二取代； R1代表Η或A'， R2代表Η、Α'或-[C(R6)2]n-Ar， R3 代表H、A、Hal、CN、-[C(R6)2]n-Ar、-[C(R 6)2]n-Het、-[C(R6)2] n-Cyc、OR^N(R6)2， R5 代表 A、Hal、CN、-[C(R6)2]n-Ar、-[C(R6)2] n-Het、-[C(R6)2]n-Cyc、0Cyc、0Het'、0R6、N (R6)2、S02A、S02Ar 或=0， R6代表Η或A'， Α代表具有1-6个C原子的直链或支链烷基，其中一或两个CH2基团可以被0、Ν和/或S原子 替代和/或被-CH=CH-基团替代，和/或，另外，1-7个Η原子可以被F替代， A '代表具有1-4个C原子的直链或支链烷基或Cyc， Cyc代表具有3、4、5、6或7个C原子的环烷基， Ar代表未取代的或被下列单、二或三取代的苯基:Hal、A、-[C(R6)2]n0R 6、N(R6)2、N02、CN、 C00R6、CON (R6) 2、NR6C0A、NR6S02A、COR6、S0 2N (R6) 2和/或 S (0) nA， Het代表具有1至4个N、0和/或S原子的单或双环饱和、不饱和或芳香杂环，其是未取代 的，或被下列单或二取代:Hal、A、-[C(R6)2]n0R 6、N(R6)2、N02、CN、ra0R6、raN(R 6)2、NR6C0A、 NR6S02A、COR6、SO2NR6和/或S (0) nA， Het '代表具有1或2个N、0和/或S原子的单环饱和杂环，其是未取代的，或被A和/或=0 单或二取代， Hal 代表 F、Cl、Br或 I， η代表0、1或2。2. 根据权利要求1的化合物和其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例 的混合物，其中 R2代表Η、苄基或Α'。3. 根据权利要求1或2的化合物和其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有 比例的混合物，其中 R3 代表Η、Α或-[C(R6)2]n-Het。4. 根据权利要求1-3中的一项或多项的化合物和其可药用盐、互变异构体和立体异构 体，包括其所有比例的混合物，其中 Ar代表未取代的或被A单或二取代的苯基。5. 根据权利要求1-4中的一项或多项的化合物和其可药用盐、互变异构体和立体异构 体，包括其所有比例的混合物，其中 Het代表具有1至4个N、0和/或S原子的单环芳香杂环，其是未取代的或被A单或二取代。6. 根据权利要求1-5中的一项或多项的化合物和其可药用盐、互变异构体和立体异构 体，包括其所有比例的混合物，其中 Het代表呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、 嘧啶基、三唑基、四唑基、噻二唑、哒嗪基或吡嗪基，每个上述基团是未取代的，或被A单或二 取代。7. 根据权利要求1-6中的一项或多项的化合物和其可药用盐、互变异构体和立体异构 体，包括其所有比例的混合物，其中 Het '代表哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、噁唑烷基、四氢吡喃基、咪唑烷基或吗啉基，每个 上述基团可以被A和/或=0(羰基氧)单或二取代。8. 根据权利要求1-7中的一项或多项的化合物和其可药用盐、互变异构体和立体异构 体，包括其所有比例的混合物，其中 A代表具有1-6个C原子的直链或支链烷基，其中1-7个Η原子可以被F替代。9. 根据权利要求1-8中的一项或多项的化合物和其可药用盐、互变异构体和立体异构 体，包括其所有比例的混合物，其中 R代表2，7-萘啶-4-基，每个上述基团是未取代的，或被R5单或二取代； R1代表Η或Α'， R2代表Η、苄基或Α'， R3 代表Η、Α或-[C(R6)2]n-Het， R5 代表 A、Hal、CN、-[C(R6)2]n-Ar、-[C(R6)2] n-Het、0R6、0Cyc、0Het'、N(R6)2、S02A、S0 2Ar 或=〇， R6代表Η或A'， Α代表具有1-6个C原子的直链或支链烷基，其中1-7个Η原子可以被F替代， A '代表具有1-4个C原子的直链或支链烷基或Cyc， Cyc代表具有3、4、5、6或7个C原子的环烷基， Ar代表未取代的或被A单或二取代的苯基， Het代表具有1至4个N、0和/或S原子的单环芳香杂环，其是未取代的或被A单或二取代， Het '代表具有1或2个N、0和/或S原子的单环饱和杂环，其是未取代的，或被A和/或=0 单或二取代， Hal 代表 F、Cl、Br或 I， η代表0、1或2。10. 根据权利要求1的化合物，其选自下列化合物'^和其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。 '11. 制备根据权利要求1-10任一项的式I的化合物和其可药用盐、互变异构体和立体异 构体、包括其所有比例的混合物的方法，其特征在于:将式II的化合物其中R1和R3具有权利要求1-10任一项所示的含义， 且R2表示氮杂吲哚保护基， 与4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷在Masuda反应中反应，并使形成的作为中 间体的硼酸频那醇酯与式ΠI的化合物在Suzuki反应中反应 X-R III， 其中，X代表Cl、Br或I， 且R具有权利要求1-10任一项所示的含义， 和/或 将式I的碱或酸转变为它的盐中的一种。12. 药物，其包含至少一种根据权利要求1-10任一项的式I的化合物和其可药用盐、互 变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，和任选的赋形剂和/或助剂。13. 用于治疗肿瘤、肿瘤生长、肿瘤转移和/或AIDS的根据权利要求1-10任一项的式I的 化合物和其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。14. 用于治疗肿瘤的根据权利要求1-10任一项的式I的化合物和其可药用盐、互变异构 体和立体异构体、包括其所有比例的混合物，其中治疗有效量的式I的化合物与来自下列的 化合物联合给予：1)雌激素受体调节剂，2)雄激素受体调节剂，3)类视黄醇受体调节剂，4) 细胞毒素药剂，5)抗增殖药剂，6)异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂，7)HMG-C 〇A还原酶抑制 剂，8) HI V蛋白酶抑制剂，9)逆转录酶抑制剂，和10)其它血管生成抑制剂。15. 用于治疗肿瘤的根据权利要求1-10任一项的式I的化合物和其可药用盐、互变异构 体和立体异构体、包括其所有比例的混合物，其中治疗有效量的式I的化合物与放疗和来自 下列的化合物联合给予：1)雌激素受体调节剂，2)雄激素受体调节剂，3)类视黄醇受体调节 剂，4)细胞毒素药剂，5)抗增殖药剂，6)异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂，7)HMG-C 〇A还原酶 抑制剂，8)HIV蛋白酶抑制剂，9)逆转录酶抑制剂，和10)其它血管生成抑制剂。
【专利摘要】本发明涉及7?氮杂吲哚衍生物。式(I)的化合物，其中R、R1、R2和R3具有权利要求1所示的含义，其是PDK1和细胞增殖/细胞活力的抑制剂，并且可以用于治疗肿瘤。
【IPC分类】A61K31/437, A61K31/4375, A61P35/00, C07D471/04, A61P35/04, A61K45/06, C07D519/00, A61P31/18
【公开号】CN105712991
【申请号】CN201610048764
【发明人】D.多尔施, C.斯伦伯格, T.J.J.米勒, E.梅库, G.卡拉佩特延
【申请人】默克专利股份公司
【公开日】2016年6月29日
【申请日】2012年1月9日
【公告号】CA2826051A1, CN103502247A, CN103502247B, CN105732617A, DE102011009961A1, EP2670748A2, EP2746281A2, EP2746281A3, US8981101, US9266887, US20130310391, US20150152104, US20160130269, WO2012104007A2, WO2012104007A3