乙酸阿比特龙酯制剂的制作方法
【专利说明】乙酸阿比特龙酯制剂
[0001] 公开内容领域
[0002] 本公开内容涉及用于使用干磨工艺产生乙酸阿比特龙酯的颗粒的方法以及包含 乙酸阿比特龙酯的组合物、使用乙酸阿比特龙酯产生的药剂并且涉及使用治疗有效量的通 过所述药剂的方式施用的乙酸阿比特龙酯的治疗的方法。
[0003] 背景
[0004] 差的口服生物利用度是在治疗性组合物、特别地包含在生理pH下在水中的可溶 性差的药物的那些组合物的开发中遇到的明显问题。药物的口服生物利用度是药物在口服 施用之后被吸收到血流内的程度。许多因素影响口服生物利用度，包括剂型以及药物的溶 解度和溶出速率。
[0005] 在治疗性应用中，水溶性差的药物倾向于在被完全吸收到循环内之前从胃肠道被 清除。它们还倾向于缓慢吸收，这可导致治疗效果的缓慢开始。此外，水溶性差的药物倾向 于对静脉施用是不利的或甚至不安全的，这是由于药物的颗粒阻塞血液流动穿过毛细血管 的风险。
[0006] 已知提高溶解性差的药物的溶出速率将在许多情况下，提高其口服吸收的速率和 程度。还已知颗粒状药物的溶出速率会随着增加的表面积而增加。增加表面积的一种方式 是降低粒度。因此，制备精细地划分或定尺寸的药物的方法已经被研究，着眼于增加在药物 组合物中使用的药物颗粒的表面积和溶出速率。
[0007] 阿比特龙（(3 β )-17-(吡啶-3-基）雄甾-5, 16-二烯-3-醇）；CAS# : 154229-19-3 ;式：C24H31N0 ;分子量349. 5g/mol)是CYP17的抑制剂并且因此干扰睾丸、肾上 腺和前列腺肿瘤组织中雄激素的合成。乙酸阿比特龙酯（17-(3-吡啶基）雄留-5,乙酸酯； CAS#154229-18-2)，阿比特龙的前药在美国被批准用于去势抵抗性前列腺癌的治疗。乙酸 阿比特龙酯被认为水溶性差。
[0008] Zytiga_?片剂（250mg)在美国被批准与强的松组合用于具有转移性去势抵抗性 前列腺癌的患者的治疗。Zytiga?.片剂的处方信息推荐口服施用l，〇〇〇mg(4x250mg片）每 天一次与口服施用强的松（5mg)每天两次组合。欧洲批准与强的松或强的松龙组合施用。 处方信息规定Zytiga#必须在空腹时服用并且在剂量被服用之前至少两小时并且并且在 剂量被服用后至少一小时不应该吃食物。处方信息解释在具有转移性、去势抵抗性前列腺 癌的患者中，在每天1，〇〇〇mg的剂量下，Cmax的稳态值（平均值土 SD)是226±178ng/mL并 且AUC的稳态值是1173±690ng.小时/mL。在健康受试者中，Zytiga的单剂量（lOOOmg) 交叉研究发现当将Zytgia?与食物一起施用时阿比特龙的全身性暴露量被提高。具体地， 当将Zytiga?与低脂餐（7%脂肪，300卡路里）一起施用时阿比特龙Q^PAUC。"分别高 约7倍和5倍，并且当将Zytiga?与高脂餐（57 %脂肪，825卡路里）一起施用时，分别高约 17倍和10倍。
[0009] 概述
[0010] 本公开内容以包括包含细颗粒乙酸阿比特龙酯的单位剂型的药物组合物以及用 于产生和使用这类组合物的方法为特征。
[0011] 在多个实施方案中，药物组合物中的乙酸阿比特龙酯的颗粒具有等于或小于选自 由以下组成的组的尺寸的在颗粒体积的基础上确定的中值粒度（[D 5。]或0_或[D50]): 1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm 以及 100nm。在某些实施 方案中，D [5。]等于或大于25nm或lOOnm。在多个实施方案中，[D50]在：lOOOnm和25nm之 间、lOOOnm 和 lOOnm 之间、800nm 和 lOOnm 之间、700nm 和 lOOnm 之间、600nm 和 lOOnm 之间、 500nm和lOOnm之间。在多个实施方案中D[4,3](体积平均直径）在：1000nm和25nm之间、 lOOOnm和 lOOnm之间、800nm和 lOOnm之间、700nm和 lOOnm之间、600nm和 lOOnm之间、500nm 和 lOOnm 之间、lOOOnm 和 200nm 之间、900nm 和 200nm 之间、800nm 和 200nm 之间、700nm 和 200nm之间。在多个实施方案中[D90] ([D9。]或〇[90])在：1000nm和300nm之间、lOOOnm和 400nm 之间、lOOOnm 和 500nm 之间、lOOOnm 和 600nm 之间、lOOOnm 和 700nm 之间或 lOOOnm 和800nm之间。
[0012] 在本文描述的多个实施方案中，[D90]小于lOOOnm或小于900nm。在某些实施方 案中，[D 9。]为 1000nm-600nm、900nm-600nm、900nm-700nm 或 900nm 和 800nm。
[0013] 在另一个实施方案中，乙酸阿比特龙酯的结晶度概况选自由以下组成的组：乙酸 阿比特龙酯中的至少50%是结晶的、乙酸阿比特龙酯中的至少60%是结晶的、乙酸阿比特 龙酯中的至少70%是结晶的、乙酸阿比特龙酯中的至少75%是结晶的、乙酸阿比特龙酯中 的至少85%是结晶的、乙酸阿比特龙酯中的至少90%是结晶的、乙酸阿比特龙酯中的至少 95%是结晶的以及乙酸阿比特龙酯中的至少98%是结晶的。在某些实施方案中，乙酸阿比 特龙酯的结晶度概况大体上等于在材料经受如本文描述的方法之前的乙酸阿比特龙酯的 结晶度概况。
[0014] 在另一个实施方案中，乙酸阿比特龙酯的无定形含量选自由以下组成的组：乙酸 阿比特龙酯中的少于50%是无定形的、乙酸阿比特龙酯中的少于40%是无定形的、乙酸阿 比特龙酯中的少于30%是无定形的、乙酸阿比特龙酯中的少于25%是无定形的、乙酸阿比 特龙酯中的少于15%是无定形的、乙酸阿比特龙酯中的少于10%是无定形的、乙酸阿比特 龙酯中的少于5%是无定形的以及乙酸阿比特龙酯中的少于2%是无定形的。在某些实施 方案中，在使材料经受本文描述的干磨法之后乙酸阿比特龙酯在无定形含量上没有明显增 加。
[0015] 在某些实施方案中，通过用可碾磨的研磨化合物和促进剂干磨乙酸阿比特龙酯制 备乙酸阿比特龙酯的纳米颗粒。另外的组分可以在碾磨期间存在，并且在碾磨期间存在的 多种组分一起（除了乙酸阿比特龙酯和碾磨体之外）被称为研磨基质。碾磨产生在尺寸上 明显降低、分散于研磨基质中的乙酸阿比特龙酯的颗粒。因为研磨基质中的全部组分是药 学上可接受的，所以可以使用通过碾磨产生的乙酸阿比特龙酯和研磨基质的混合物制备药 物组合物。在某些情况下，另外的药学上可接受的组分可以被添加至乙酸阿比特龙酯和研 磨基质的混合物。在某些实施方案中，干磨在碾磨体的存在下发生。
[0016] 在某些情况下，用选自乳糖（例如，乳糖单水合物或无水乳糖）和甘露醇的一种或 更多种可碾磨的研磨化合物以及选自月桂基硫酸钠和聚维酮的一种或更多种促进剂碾磨 乙酸阿比特龙酯。在某些情况下，用乳糖（例如，乳糖单水合物）和月桂基硫酸钠碾磨乙酸 阿比特龙酯。在某些情况下，在干磨期间，乙酸阿比特龙酯可以以20-60% (w/w)存在、乳糖 以多达80% (w/w)存在、甘露醇以多达80% (w/w)存在，并且聚维酮和月桂基硫酸钠各自 (或两者）以1-3%存在。
[0017] 在某些实施方案中，除了至少一种可碾磨的研磨化合物和至少一种促进剂之外， 在一种或更多种抗氧化剂和/或一种或更多种多价螯合剂（即，可以多价螯合离子比如 金属离子的试剂）的存在下干磨乙酸阿比特龙酯。因此，以下的一种或更多种可以在干磨 期间存在：丁基化羟基茴香醚（BHA)、丁基化羟基甲苯（BHT)、抗坏血酸、富马酸、酒石酸和 柠檬酸（比如，无水柠檬酸）或其混合物。在某些情况下，至少一种抗氧化剂和至少一种 多价螯合剂两者在碾磨期间存在。在碾磨期间，抗坏血酸、富马酸、酒石酸和柠檬酸（比 如，无水柠檬酸）可以在w/w基础上以8%或更小存在（比如，5% -0. 1 %、1 % -0. 1 %、或 0.2%，各自或组合地）并且BHT和BHA可以以0.5%或更小存在（比如，0.5% -0.01%、 0. 1% -0.08%、0.08% -0.04%、或0.05%，各自或组合地）。一种或更多种另外的抗氧化 剂和/或一种或更多种另外的多价螯合剂可以在完成碾磨之后被添加至碾磨的材料。
[0018] 药物组合物可以是单位剂型，例如包含10_400mg(比如，10mg、15mg、20mg、25mg、 30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、 125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg 或 400mg)的 乙酸阿比特龙酯的胶囊或片剂。
[0019] 本文还描述了用于治疗患者的方法，所述方法包括以本文描述的药物组合物的 形式施用900mg至50mg的乙酸阿比特龙酯的日剂量（比如，900mg、850mg、800mg、750mg、 700mg、650mg、600mg、550mg、500mg、450mg、400mg、350mg、300mg、250mg、225mg、200mg、 150mg、100mg、90mg、80mg、70mg、60mg、50mg)(比如，通过施用一个或更多个单位的包含乙酸 阿比特龙酯的本文描述的单位剂型）。还可用糖皮质激素例如强的松、强的松龙或地塞米松 治疗患者。可选地，可以用甲基强的松龙（比如，以l〇〇mg/天）治疗患者。
[0020] 在某些情况下，对于本文描述的剂型，单剂量的本文描述的剂型在与低脂餐（7% 脂肪，300卡路里）一起被施用时的AUC。"比当以禁食状态被施用时高4倍或更小（3倍或 更小、2倍或更小、1. 5倍或更小）。
[0021] 在某些情况下，对于本文描述的剂型，单剂量的本文描述的剂型在与高脂餐（57% 脂肪，825卡路里）一起被施用时的AUC。"比以禁食状态被施用时高8倍或更小（7倍或更 小、5倍或更小、3倍或更小、2倍或更小、1. 5倍或更小）。
[0022] 在某些情况下，对于本文描述的剂型，单剂量的本文描述的剂型在与低脂餐（7% 脂肪，300卡路里）一起被施用时的Cmax的变化比以禁食状态被施用时高6倍或更小（5倍 或更小、或4倍或更小、3倍或更小、2倍或更小、1. 5倍或更小）。
[0023] 在某些情况下，对于单剂量的本文描述的剂型，Cmax的变化在与高脂餐（57%脂 肪，825卡路里）一起被施用时比以禁食状态被施用时高15倍或更小（13倍或更小、11倍 或更小、9倍或更小、或7倍或更小、5倍或更小、3倍或更小、2倍或更小、1. 5倍或更小）。
[0024] 当使用USP II型装置在75rpm下在900ml的pH4. 5磷酸盐缓冲液（0. 1 % SLS)中 测试时，包含l〇〇mg的乙酸阿比特龙酯的片剂（或包含多于100mg的乙酸阿比特龙酯的片 剂的100mg的乙酸阿比特龙酯部分，比如包含200mg的片剂的一半）的溶出速率使得：乙酸 阿比特龙酯中的至少90%或至少95%在2〇111；[11或更小内溶解（比如，191]1；[11或更小、181]1；[11 或更小、17min或更小、16min或更小、15min或更小、14min或更小、13min或更小、llmin或 更小、9min或更小）。在其中片剂包含多于或少于lOOmg的乙酸阿比特龙酯的情况下，给出 的溶出速率是提供lOOmg的乙酸阿比特龙酯的较大片剂的分数（或较小片剂的倍数）。
[0025] 在某些情况下，在25°C下，在60% RH下储存4周或更长（比如，8周或12周）之 后，乙酸阿比特龙酯中的至少90%或至少95%在2〇111；[11或更小（比如，191]1；[11或更小、181]1；[11 或更小、17min或更小、16min或更小、15min或更小、14min或更小、13min或更小、llmin或 更小、9min或更小）内溶解。在某些情况下，在40°C下，在75%RH下储存3周或更长（比 如，6周或9周）之后，乙酸阿比特龙酯中的至少95%在15min或更小（比如，14min或更 小、13min或更小、llmin或更小、9min或更小）内溶解。这里也一样，在其中片剂包含多于 或少于lOOmg的乙酸阿比特龙酯的情况下，给出的溶出速率是提供lOOmg的乙酸阿比特龙 酯的较大片剂的分数（或较小片剂的倍数）。
[0026] 在某些实施方案中，在用Zytiga?的比较药代动力学测试中，本公开内容的乙酸 阿比特龙酯组合物呈现比常规组合物更小的可变性。因此，在某些实施方案中，关于本文描 述的药物组合物观察到的在Cmax、AUC(〇-t)、和AUC(〇- m )中的一个或更多个中的变异系 数将小于50 %、小于40 %、小于30 %、小于25 %或小于20 %。在某些实施方案中，相对于比 如Zytiga?，本文描述的药物组合物示出在施用之后的任何给定的时间点的平均血浆浓度 的较小可变性。
[0027] 在某些情况下，阿比特龙片剂的硬度在100N和170N之间（比如，110N至160N)。
[0028] 在某些实施方案中，干磨装置是选自由以下组成的组的磨机：搅拌式磨机（水平 或竖直）、下垂式磨机、塔式磨机、珠式磨机、行星式磨机、振动式磨机、偏心振动式磨机、重 力依赖型球磨机、棒磨机、滚磨机和破碎磨机。在某些实施方案中，在碾磨装置中的碾磨体 通过1、2或3个转轴被机械地搅动。优选地，所述方法被配置以以连续的方式产生乙酸阿 比特龙酯。碾磨体可以由选自由以下组成的组的材料形成：陶瓷、玻璃、钢、聚合物、铁磁体 和金属以及其他合适的材料。在某些实施方案中，碾磨体是具有选自由以下组成的组的直 径的钢球：在1mm和20mm之间、在2mm和15mm之间和在3mm和10mm之间。在干磨方法的 多个实施方案中，碾磨体是具有选自由以下组成的组的直径的氧化错球：在1_和20mm之 间、在2mm和15mm之间和在3mm和10mm之间。在另一个实施方案中，碾磨时间段是选自由 以下组成的组的范围：在10分钟和2小时之间、在10分钟和90分钟之间、在10分钟和1 小时之间、在10分钟和45分钟之间、在10分钟和30分钟之间、在5分钟和30分钟之间、 在5分钟和20分钟之间、在2分钟和10分钟之间、在2分钟和5分钟之间、在1分钟和20 分钟之间、在1分钟和10分钟之间以及在1分钟和5分钟之间。
[0029] 另外的碾磨基质和促讲剂
[0030] 在另一个实施方案中，研磨基质是单一材料或是以任何比例的两种或更多种材料 的混合物。在某些实施方案中，单一材料或两种或更多种材料的混合物选自由以下组成的 组：甘露醇、山梨醇、益寿糖（Isomalt)、木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、赤藓糖醇、阿糖醇、核糖 醇、葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖、无水乳糖、乳糖单水合物、蔗糖、麦芽糖、海藻糖以及麦 芽糊精。在某些实施方案中，单一材料或两种或更多种材料的混合物选自由以下组成的 组：糊精、菊粉、葡萄糖结合剂（dextrate)、聚葡萄糖、淀粉、小麦粉、玉米粉、大米粉、大米 淀粉、木薯粉、木薯淀粉、马铃薯粉、马铃薯淀粉、其他粉和淀粉、奶粉、脱脂奶粉、其他奶固 体和衍生物、大豆粉、大豆豆柏或其他大豆产品、纤维素、微晶纤维素、基于微晶纤维素的共 混材料、预胶化（或部分胶化）淀粉、HPMC、CMC、HPC、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、马来酸、富 马酸、抗坏血酸、琥珀酸、柠檬酸钠、酒石酸钠、苹果酸钠、抗坏血酸钠、柠檬酸钾、酒石酸钾、 苹果酸钾、乙酸钠、抗坏血酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钙、磷酸 氢钙、磷酸钙、硫酸钠、氯化钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、氯化铵、格芳伯氏盐（glauber' s salt)、碳酸铵、硫酸氢钠、硫酸镁、钾明矾、氯化钾、硫酸氢钠、氢氧化钠、结晶氢氧化物、碳 酸氢盐、氯化铵、甲胺盐酸盐、溴化铵、二氧化硅、热解硅石、氧化铝、二氧化钛、滑石、白垩、 云母、高岭土、膨润土、锂阜石、三娃酸镁、基于粘土的材料（clay b