专利名称：水难溶性药物的树干注入剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及水难溶性药物溶于水所得的农药制剂，以及含此农药制剂的树干注入剂，此类树干注入剂是用来防止由松树线虫引起的松枯病。
到目前为止，人们已经研究了使农药制剂中所含水难溶性物质溶解的技术。农药在野外使用时要想达到室内实验的效果，必须使相当高浓度的有效成分散布开。另外还有必要尽量减少用于溶解农药成分的有机溶剂对自然环境的危害。
例如，杀虫杀螨剂是大环内酯类化合物于有机溶剂和表面活性剂所组成的乳剂(特开平第4-54104号)。但按照特开平第4-54104号的方法，为保证组成分间的配比和制剂稳定性，大环内酯类化合物的重量百分比须在5％以下，为了减少作为溶剂的矿物油的危害，试验了多种表面活性剂，由公开的实施例上述矿物油尚无更安全的溶剂可替换。
另一方面，树干注入剂中的有机溶剂可能损害树木的组织，从而引起树木的通水障碍。因此，尽可能减少树干注入剂的量，并减少有机溶剂在其中的比例，以控制注入到树干中的有机溶剂量，我们希望树干注入剂可溶解高浓度的水难溶性药物，并使其中水的比例尽可能大。
水难溶性药物作为树干注入剂的药效成分使用时，将此水难溶性药物用适当的有机溶剂溶解后注入树干，树体内的水分将使水难溶性药物的溶解性急速下降而析出结晶，其结果是使树木的管胞堵塞，因而药效成不能树木体内分布。
有必要抑制树干注入剂中使用的有机溶剂对自然环境和工作环境的影响。
现在包括噻烯氢嘧啶(Morantel)等多种药物用适当的溶剂溶解后制成的树干注入剂，用于防止由日本松天牛传播的松木线虫引起的松枯病，现有市售或公开报导如(Green Guard,Century,Megatop(都为注册商标)，特开平第7-143017号，特开平第7-165514号，特开平第8-175914号)。
但上述树干注入剂仍存因有机溶剂而引起的通水障碍等问题。
这些树干注入剂所使用的有机溶剂对自然环境和工作环境造成了影响。例如，甲醇和水的混合溶剂(GREEN GUARD)、乙腈(MEGATOP)、甲醇和丙酮(特开平第7-143017号、特开平第7-165514号、特开平第8-175914号的实施例)等作为树干注入剂的溶剂已被实际应用或公开报导。这些有机溶剂根据日、美、欧盟三极医药品规定国际协调会议(ICH)对残馏溶剂指标的规范(STEP2)，因毒性在一定水平之上而被划为2类溶剂。
在上述STEP2中还对超出容许毒性的1类溶剂和2类溶剂的使用和残留量作出了规定，如有可能应在实际中尽量使用低毒性的3类溶剂。
特开平第8-175914号中，公布了一种树干注入剂，它由水溶解度在5g/L下的药物、HLB值在12以上的非离子表面活性剂、水及含水混合溶剂组成。在其实施例中，丙酮、甲醇和表面活性剂所占比例在60-80重量％，即水的配比不超过0-30％，上述树木通水障碍的问题未得到解决。
根据以上情况我们希望含有水难溶性药物的农药制剂，能够使高浓度的成分得以散布。
我们也希望此树干注入剂中的有机溶剂不会使树木产生通水障碍，并且注入树干时，树体内的水分也不会使水难溶性药物析出结晶。
我们希望农药制剂及树干注入剂能使用更安全的有机溶剂，其中所含水难溶性药物在保存中具有良好的稳定性。
为了达到上述目的本发明提供的含水难溶性药物的农药制剂含有水溶解度在5g/L以下的水难溶性药物，作为溶解剂的水中溶解度在30重量％以下的有机溶剂，作为表面活性剂的十二烷基苯磺酸类或HLB值在12以上的非离子表面活性剂和水。
本发明提供了采用此含水难溶性药物农药制剂的树干注入剂。
以下是本发明的详细说明。
本发明中的水难溶性药物按日本药局方是指30℃时水溶解度在5g/L以下的药物。优选水难溶性药物包括用小剂量(如0.1PPM以上)即具有可防止由松天牛传播的松树线虫增殖效果的化合物、杀虫剂、杀菌剂或其他营养成分等对树木有用的成分。更优选水难溶性药物为大环内酯类抗生素。优选水难溶性药物中有milbemycin类抗生素(含LL-F28249型化合物)、avermectin类抗生素。其中优选的水难溶性药物是nemadectin、moxydectin、dramectin及ivermectin，dramectin尤其优选。
本发明中“水中溶解度在30重量％以下的有机溶剂”是指在30℃时在水中的溶解度30重量％以下，此有机溶剂是用于溶解上述水难溶性药物的。这些有机溶剂中可举出酮类如2-丁酮、甲基异丁基酮、甲基-正丙基酮、二乙基酮、异丙基甲基酮、苄基甲基酮等，醇类如正丁醇、异丁醇、仲丁醇、戊醇、己醇、庚醇等，羧酸酯类如醋酸乙酯、醋酸丙酯、醋酸丁酯、醋酸异戊酯、醋酸苄酯、醋酸苯乙酯等。更优选的有机溶剂是在日、美、欧盟三极医药品规定国际协调会议(ICH)对残留溶剂指标的规范(STEP2)中的3级有机溶剂。酮类优选，其中更优选2-丁酮(EMK)及甲基异丁基酮(MIBK)。
本发明所用的表面活性剂为十二烷基苯磺酸类及亲水亲油平衡(HLB值)在12以上的非离子表面活性剂。优选的表面活性剂是十二烷基苯磺酸钠、聚氧乙烯(12)壬基苯基醚、聚氧乙烯(14)壬基苯基醚、聚氧乙烯苯乙烯苯基醚、聚氧乙烯苯乙烯苯基醚聚合物等。更优选的表面活性剂是十二烷基苯磺酸钠、聚氧乙烯(12)壬基苯基醚及聚氧乙烯(14)壬基苯基醚。
本发明中优选的抗氧剂是酚类衍生物。其中较优选的有二丁基羟基甲苯(BHT)、丁基羟基苯甲醚(BHA)及没食子酸丙酯。
本发明中的农药制剂中，水难溶性药物优选占总重的0.01-15重量％，含水量25重量％以上。溶解剂和表面活性剂的重量配比在60∶1至2∶3之间。
更优选，则农药制剂中所含的水难溶性药物占总重的0.1-10％，含水量占35重量％以上，溶解剂和表面活性剂的重量配比在10∶1至7∶5之间。
特优选上述配比在5∶1至2∶1。
这些成分中，水的比例量是在总重中去掉水难溶性药物、溶解剂、表面活性剂、抗氧剂及其他添加剂的重量后所剩重量，占总重的25重量％以上，99重量％以下。
本发明中的抗氧剂在农药制剂中的量为1-1200ppm，优选为10-400ppmM。
本发明中含水难溶性药物的农药制剂中所必须的添加剂可以是单一或复合的。
添加剂中有pH调整剂(如枸檬酸、酒石酸等有机酸类及碳酸钠、碳酸氢钠等钠盐)、增效剂(如矿物质、维生素及植物激素)、色素(日本食物添加剂标准中记载的食用色素或各种染料)和光稳定剂等。
本发明所含水难溶性药物的农药制剂也可有其他驱虫剂等活性成分。
以下说明本发明中含水难溶性药物的农药制剂的制备方法。
在本发明中，使水难溶性药物溶解于选自EMK、MIBK等的有机溶剂、表面活性剂、水组成的溶液用任何方法均可。例如，水难溶性药物在上述的溶剂中溶解，加入上述表面活性剂后再加适量水即得。此时若有必要也可加热和/或搅拌。或者所得溶液也可加入所需的抗氧剂及其他添加剂均一溶解后使用。
本发明中的水难溶性药物可能对氧化及光不稳定的情况。此类药物在使用时最好保存在对氧气的透过性低或可遮光的容器中例如玻璃或合成树脂容器，及给其着色以遮光的容器。
本发明中的含水难溶性药物的农药制剂可直接被散布开，在使用高浓度制剂时，根据必要加展开剂，用水、水溶液或有机溶液稀释后使用。
含本发明中水难溶性药物的农药制剂的树干注入剂可装入适当容器中，在树木上钻孔，靠压力差和加压注入，此容器的容积为10-1000ml，可向树中注射一次或多次。例如，上述容器有GREEN GUARD(商标)用的容器，或特开平第4-18805号公开的容器。
以下通过本发明的实施例，比较例和实验例具体说明本发明，但本发明并不仅限于此。
评价试验各项目按以下方法进行1、性状(刚配制或配成72小时后)试管中样品的各成分提取并充分搅拌后观察液的性状，判断溶液的状态，均一溶解成澄明液者为[○]，分两层且生成白色浑浊或沉淀者划[×]。
2、水中的溶解性试验把烧杯装满水，用滴管向里滴加一滴样品，通过其分散状态结晶析出情况观察其水中溶解性，以此方法试验时，若水难溶性药物的树干注入剂溶解于水，且不生成沉淀或凝固物，则向树体内注入部位的水，也不会使药效成分析出结晶。对于溶解性的判断，不生成沉淀且在水中分散者为[○]，生成白色浑浊或沉淀者为[×]。
3、凝固性试验样品装入玻璃瓶中在设定为零下10℃的恒温槽内保存，观察溶液状态。保存时间为6天。
澄明状态者为[○]，析出结晶或凝固的为[×]。
4、动粘度测定方法按日本工业标准JIS-K-2283。
5、树干注入试验每次向GREEN GUARD(商标)的容器内各装入100ml制剂，用木工钻在供试木(松)的树干部向斜下方钻一孔，向里注入，测定注入完了的时间。
实施例1-11及比较例1-6用下列方法制得表1中实施例1-11及比较例1-6中的制剂。
实施例1，先向烧杯中量入10g dramectin，再加入100g EMK，接着加SORPOL9775(十二烷基苯磺酸钠，东邦化学)20g搅拌，最后加70g水调制成200g制剂。比较例1-6使用的有机溶剂甲醇、丙酮可与水以自由比例混合。实施例2-11及比较例1-6，把dramectin、有机溶剂EMK、MIBK、甲醇、丙酮和表面活性剂SORPOL9775、Nonion NS-212(聚氧乙烯(12)壬基苯基醚(HLB14.1；日本油脂)及Nonal 214(聚氧乙烯(14)壬基苯基醚，HLB14.7；东邦化学)。
试验例1制剂的性状·溶解性·凝固性及粘度的评价对实施例1-11制剂及比较例1-6制剂性状、溶解性、凝固性及动粘度评价，所得结果如表1所示。
结果如表中所示使用EMK和MIBK的实施例1-11形成淡黄色澄明的液体而没有出现分层或产生沉淀现象。都有很好的溶解性，并且无白色浑浊和凝固。其中实施例1的制剂中EMK 50重量％，SORPOL9775为10重量％，其动粘度为2.5cST(centstokes厘施)比较例1-6中的制剂使用与水互溶的有机溶剂甲醇或丙醇，在配制后都产生白色浑浊或沉淀。
表1(实施例1～11及比较例1～6的组成比和评价结果)
实施例12和13如表2所示，向实施例1制剂中分别加400ppm抗氧剂BHT及BHA制成实施例12和13。
试验例2，抗氧化剂效果评价把实施例12、13及评为对照的实施例1的制剂各取30ml于70ml的玻璃瓶中，在50℃下保存1个月后，各溶液的性状和dramectin残存率与试验开始时相比较。
结果如表2所示，根据实施例12及13得到具有较稳定的贮存期含水难溶性药物的农药制剂。
表2(实施例1,12,13中50℃下贮存试验结果)
试验例3欲评价本发明含水难溶性药物农药制剂的树干注入剂的特性，把实施例1的制剂充填入GREEN GUARD(商标)的容器中与市售的树干注入剂GREEN GUARD(商标)比较，其中含有效成分噻烯氢嘧啶酒石酸盐12.5％，水与甲醇的混合溶剂等87.5％。
结果如表3所示，用实施例1制剂的树干注入剂注入成功率都在100％(样本数=5)，具有良好的作业性，相比之下市售的树干注入剂有时需要再次注入，(样本数5个中有2个需再注入)
表3(树干注入试验结果)
*再注入180分内注入完了。
实施例14-28按照实施例1-11的方法，调制表4中实施例14-28的制剂。
试验例4对实施例14-28制剂的组成比及动粘度的关系进行评价。
结果如表4所示，发现EMK的组成比不变，表面活性剂的组成比越低或表面活性剂组成比不变，EMK的组成比越高，则粘度越低。此结果可以使我们通过合适的组成得到优选的粘度(3.0cSt以下)。
表4(实施例14～28的组成比*动粘度)
*除去dramectin 5重量份，计95重量份。
实施例29-34和比较例7按实施例1的方法调制表5中实施例29-34的处方的制剂。
实施例5采用实施例29-34的各处方组成比，评价其树干注入的容易性及注入时间。
上述结果与比较例7的评价结果一起用表5表示。配有EMK的实施例29-33的制剂，均在150分钟内注入完了。含MIBK的实施例34的制剂，在120-140分钟内注入完了，与此相比，含甲醇的比较例7,3次实验中有一次需重新注入。
如上所示，使用酮类(特别是EMK)时，所调制的含水难溶性药物的树干注入剂注入较容易。
表5(实施例29～34、比较例7的组成比*与注入时间)<
注)*除去dramectin5重量分外共95重量份**重注入后180分内注入完成试验例6评价实施例29-34及比较例7制剂的动粘度和松脂的溶解性。松脂的溶解性评价如下，取新鲜松脂约0.03g至试管，加3ml样品液轻轻振荡，用眼观察其溶解状态。
结果如表6所示，用EMK和MIBK的本发明的实施例29-34制剂能使松脂溶解，并能不受松脂影响稳定地注入树干，使用EMK的实施例29-33制剂能达到3.0cSt以下的低粘度，并可在短时间内注入树干。
与此相比，使用甲醇的比较例7的制剂，动粘度很低，但不能溶解松脂。
表6(实施例29～34、比较例7中制剂动粘度与松脂溶解性)
如上所述，本发明采用水中溶解度在30重量％以下的溶解剂，表面活性剂十二烷基苯磺酸或亲水亲油平衡值(HBL)12以上的非离子表面活性剂，使高浓度的水难溶性药物溶于水中而制得所需要的农药制剂。
使用上述水难溶性药物溶解于水中后的农药制剂的树干注入剂1、不产生有机溶剂对树木的通水障碍。
2、树干注入时不会因树体水分影响而析出水难溶性药物的结晶，3、粘度低，能短时间内注入树干，和4、树干注入时不受松脂影响等课题被解决。
本发明的树干注入剂，保存中的稳定性良好寒冷时保存无凝固或结晶析出，并且容易注入，其所含水难溶性药物对环境及人体更安全。
权利要求
1.含水难溶性药物的农药制剂，其中含有水中溶解度在5g/L以下的水难溶性药物，作为溶解剂的水中溶解度在30重量％以下的有机溶剂，作为表面活性剂的十二烷基苯磺酸类表面活性剂或亲水亲油平衡值12以上的非离子表面活性剂和水。
2.根据权利要求1的含水难溶性药物的农药制剂，其中水难溶性药物占总重的0.1-15％，水占25重量％以上。
3.根据权利要求2的含水难溶性药物的农药制剂，其中溶解剂和表面活性剂重量配比为60∶1至2∶3。
4.根据权利要求3的含水难溶性药物的农药制剂，其中水难溶性药物占总重量的0.1-10％，水占35％以上。
5.根据权利要求4的含水难溶性药物的农药制剂，其中溶解剂与表面活性剂重量配比为10∶1至7∶5的含上述水难溶性药物的农药制剂。
6.根据权利要求1至5中任一项记载的含水难溶性药物的农药制剂，其中溶解剂为2-丁酮和甲基异丁基酮。
7.根据权利要求1至6中任一项记载的含水难溶性药物的农药制剂，其中还含有抗氧剂。
8.含有根据权利要求1-7中任一项记载的水难溶性药物农药制剂的树干注入剂。
全文摘要
提供了含水难溶性药物的农药制剂及含此农药制剂的树干注入剂。本发明的农药制剂和树干注入剂中含有水中溶解度5g/l以下的水难溶性药物、EMK及MIBK等水中溶解度30重量%以上的溶解剂、十二烷基苯磺酸类表面活性剂或HLB值12以上的非离子表面活性剂和水。
文档编号A01N25/02GK1220086SQ9811666
公开日1999年6月23日 申请日期1998年7月30日 优先权日1997年7月31日
发明者室井克孝, 木甲斐守正, 竹村正幸, 手屿喜久雄 申请人:辉瑞大药厂