里(flat dose)〇
[0028] 三个加标样品也包括在最后一批样品中。对于技术人员仅仅已知这些"质量控制" 样品浓度，该技术人员被给定一个范围，从中选择浓度。这些样品不能认定为"质量控制"的 样品，直到完成HPLC分析之后，将结果送至肯塔基（Kentucky)大学。
[0029] 在最后的实验中在每个时间点使用六只动物。对于100mg/kg的剂量采样时间为 1小时、2小时、5小时、24小时和48小时，对于25mg/kg的组采样时间为5小时、12小时和 24小时。所有动物和程序如上所述。在无菌条件下在CPST中制备液体制剂和悬浮制剂， 并通过口服灌胃来给药。在封闭期间没有观察到任何动物的并发症。动物接受lmL/200ng 的剂量体积。加标质量控制样品在可接受的期望值范围内（115vs 150ng/mL(103.4%); 176.6vs 200ng/mL(88.3%)，和 299.4vs 300(99.8%))。如表 4 中所示，对于 48 小时， d-粉防己碱血药浓度均高于的HPLC测定的定量限度。然而，各制剂在每个时间点处，结果 非常易变。
[0030]
[0031] 表4 :在鼠内d-粉防己碱血药浓度随着lOOmg/kg剂量的d-粉防己碱或d-粉防 己碱-2HC1的变化。
[0032] 类似地，即使在24小时后，接受25mg/kg剂量的鼠内的血药浓度也在定量限度以 上。还在此，在每种制剂中数据是变化的。在表5中列出在5小时、12小时和24小时处测 定的血药浓度。
[0034] 表5 :在鼠内d-粉防己碱血药浓度随着25mg/kg剂量的d-粉防己碱或d-粉防己 碱-2HC1的变化。
[0035] 在100mg/kg的剂量水平来评价两种制剂的生物等效性，使用时间浓度曲线下方 的面积来评估。使用Bailer 1方法来评估每个制剂的AUC(Area Under the Curve，曲线下 方的面积），并获得用于统计比较的误差大小。使用具有简单的线性梯形法得到的AUC估值 来比较制剂内从25mg/kg至100mg/kg的AUC的相对增加。
[0036] 使用Bailer方法（表6)获得的基于AUC的估算，在酸制剂和碱制剂中没有发现 统计差异或其它显著差异。
[0037] 表6 :使用Bailer方法在时间浓度曲线下方的面积估算表明，制剂在统计显著水 平（P>0. 05)上没有差异。
[0038]
[0039] 在人体内剂量水平将视情况而有所不同。然而，可以预期，通常将粉防己碱家族 成员药物给药每天每平方米约50mg至约lOOOmg，更优选250mg至700mg，并且最优选约 500mg，持续约4天至约14天，在治疗过程期间其与主要药物用于治疗待治疗的疾病。该粉 防己碱家族成员和主要药物的比率也将视患者而有所不同，在约0. 04至约170的范围内， 更通常为约1至100的范围内。
[0040] 优选的制剂包含d-粉防己碱家族的自由碱成员与合适的药物载体结合。该药 物载体可以是液体组合物或固体组合物。液体载体优选包含水，可以和附加的成分，例如 0. 20-0. 30%的羧甲基纤维素，优选0. 25%的羧甲基纤维素。使用的固体载体或稀释剂优选 为预胶凝淀粉。它也可以与其它成分配制，其它成分例如胶体二氧化硅、十二烷基硫酸钠和 硬脂酸镁。
[0041] 示例性的胶囊制剂包括以下内容：
[0042] 50mg粉防己碱
[0043] 384mg预胶凝淀粉NF (淀粉1500)
[0044] 4. 4mg 胶体二氧化娃（Cab-O-Sil M5)
[0045] 0?4mg十二烷基硫酸钠NF
[0046] lmg硬脂酸镁NF
[0047] 200mg粉防己碱
[0048] 25. 2mg 预胶凝淀粉 1500NF
[0049] 1. 5mg 二氧化硅 USP
[0050] 0?25mg十二烷基硫酸钠NF
[0051] 1. 25mg 硬脂酸镁 USP
[0052] 200mg的胶囊制剂是最优选的。对于190镑六英尺高的患者，约500mg/平方米/ 天的最优选的剂量是每天约l〇〇〇mg。这样的患者可以通过一天的过程期间服用五个胶囊， 例如三个在早上且两个在晚上，或者在一天内间隔开以一次一个来完成剂量的需求。重125 镑高五英尺六英寸的女性在一天的过程期间将需要四个200mg的胶囊。
[0053] 使用粉防己碱家族成员连同用于治疗疾病的主要药物一起已经治疗了多种疾病， 在美国专利 5025020 ;5332747 ;6528519 ;6911454 ;6124315 和 6962927 中公开了所使用的 主要药物。
[0054] 当然，应该理解，以上公开了本发明的一些实施方式，可以进行各种变化和变更而 不脱离本发明如在所附的权利要求及其等同物中所述的范围内。
【主权项】
1. 一种药物制剂，包括： 粉防己碱家族的自由碱成员，其具有以下结构式：其中，&和R/为相同的或不同的基于短碳链的配体，包括但不限于〇13、0)201 3或H;R2 为013或C2H5;R3为CH3或氢；和 药物载体。2. 根据权利要求1所述的药物制剂，其中，所述家族为d-粉防己碱家族，其中所述化学 结构在C-1'手性碳位点具有"S"异构体构型。3. 根据权利要求2所述的药物制剂，包括：d-粉防己碱。4. 根据权利要求3所述的药物制剂，还包括：含有0. 20%至0. 30%的羧甲基纤维素的 溶液。5. 根据权利要求3所述的药物制剂，还包括预胶凝淀粉载体。6. 根据权利要求5所述的药物制剂，还包括：胶体二氧化硅、十二烷基硫酸钠和硬脂酸 镁。7. 根据权利要求5所述的药物制剂，还包括： 50mg粉防己碱 384mg预胶凝淀粉NF(淀粉1500) 4.4mg胶体二氧化娃（Cab-〇-SilM5) 0. 4mg十二烷基硫酸钠NF lmg硬脂酸镁NF。8. 根据权利要求5所述的药物制剂，还包括： 200mg粉防己碱 25. 2mg预胶凝淀粉1500NF 1. 5mg二氧化硅USP 0. 25mg十二烷基硫酸钠NF 1.25mg硬脂酸镁USP。9. 一种治疗疾病的方法，包含对患者给药如权利要求1-3和6-8中任一项所述的药物 组合物。10. -种治疗疾病的方法，包含对患者给药如权利要求1-3和6-8中任一项所述的药物 组合物连同治疗这种疾病所用的主要药物。
【专利摘要】使用粉防己碱(特别是d-粉防己碱)家族成员的自由碱制剂与药物稀释剂或药物载体结合的药物制剂、方法以及该药物制剂在疾病治疗中的用途。
【IPC分类】A01N43/42, A61K31/44
【公开号】CN104955330
【申请号】CN201380059077
【发明人】罗恩·D·卡罗尔
【申请人】Cba制药有限公司
【公开日】2015年9月30日
【申请日】2013年9月12日
【公告号】CA2884644A1, EP2895168A2, US20140135354, WO2014043336A2, WO2014043336A3