专利名称：含有磺酰基二苯基吲哚化合物及其制法和药物用途的制作方法
含有磺酰基二苯基吲哚的化合物，特别是涉及通式I的新化合物，及其制备方法，含有一个或多个这些化合物的组合物，和该化合物在制备抑制与环氧合酶2相关疾病的药物中的应用。 非甾体抗炎药具有抗炎、止痛和解热作用，这些作用是由于抑制了能够催化花生四烯酸生成前列腺素G和H的环氧合酶活性。迄今已知环氧合酶同功酶有两种亚型环氧合酶1和环氧合酶2。环氧合酶1为结构型酶，存在于正常组织中，其生理功能是催化花生四烯酸氧化成前列腺素，维持对胃肠道粘膜的保护功能和肾脏正常功能环氧合酶2为诱导型酶。它是由于例如内毒素、细胞因子或激素等刺激细胞而生成，可以催化产生前列腺素引起炎症。
目前，多数非甾体抗炎药物对上述的两种酶的作用均已共知，它们在抑制环氧合酶2的同时，也抑制环氧合酶1。在长时间服用治疗慢性炎症时，会引起胃肠道和肾脏损伤。因此，环氧合酶2的选择性抑制剂应只具有抗炎、止痛和解热作用，此外，环氧合酶2抑制剂还会抑制激素激发的子宫收缩和潜在的抗癌活性，但却具有消除或降低对胃肠道和肾脏的毒性作用。
迄今，对环氧合酶2有选择性抑制作用的药物大都是含有胺磺酰芳基或甲磺酰芳基化合物，例如含有胺磺酰基或甲磺酰芳基化合物尼米舒利(R.H.Brogden and A Ward.Drugs1998，36732-753)，NS-398(日本特许292856，871119)；美罗昔康(DE2756113，DE771216)；含吡唑的三环化合物如Celecoxib(WO9641625，WO961227)；含有恶唑环的三环化合物JTE-522(EP745598，961204)；含有α，β-不饱和-γ-内酯的三环化合物如Rofecoxib(EP788476，WO9613483)等。含有吲哚的吲哚美辛由于对环氧合酶1和2的抑制作用没有选择性，作为抗炎药有较强的副作用。在以吲哚美辛为先导化合物，开发出的具有较强对环氧合酶2抑制活性的吲哚类化合物，例如有L-7487780和L-761066(W.C.Black et al，Bioorg.Med.Chem.Lett，1996，6725-742；WO9730030)的分子中不含有磺酰基。这些化合物对环氧合酶2有不同程度的选择性抑制作用，所以是一类较少不良反应的抗炎药物。
在现有文献中，迄今尚未见到本发明之含有磺酰基二芳基吲哚的报道，以及它用于抑制环氧合酶2的抗炎化合物的用途。
为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供磺酰基二芳基吲哚一种新型化合物；本发明的另一目的在于提供一种制备含有磺酰基二芳基吲哚方法；本发明的再一目的在于提供一种含有一个或多个这种化合物的药物组合物；本发明的又一目的在于提供一种该化合物在抑制与环氧合酶2相关疾病的药物中的用途。
为了完成本发明之目的，本发明采取如下技术方案本发明是涉及具有通式I的新型化合物 式中，R1选自4-甲磺酰基、4-氨磺酰基、氢、4-卤素、4-烷基(C1-C3)、4-烷氧基(C1-C3)、4-乙酰胺基、3，4-二甲基、3，4-亚甲二氧基、3，4-亚丙基；R2选自4-甲磺酰基、4-氨磺酰基、氢、4-卤素、4-烷基(C1-C3)、4-烷氧基(C1-C3)、4-乙酰胺基、3，4-二甲基、3，4-亚甲基二氧基、3，4-亚丙基；R3选自氢。
其中当R1为甲磺酰基或者氨磺酰基时，R2是除甲磺酰基或氨磺酰基之外的任何一个其它基团；当R2为甲磺酰基或氨磺酰基时，R1是除甲磺酰基或氨磺酰基之外的任何一个其它基团。
本发明中R1选自所述的甲磺酰基、氨磺酰基，R2选自氢、卤素是氟、氯、溴，烷基是甲基，烷氧基是甲氧基。
为制备本发明通式I所述的化合物，本发明方法包括，2-(4-甲基苯磺酰胺基)-苯甲酸与取代苯发生傅-克反应，再于强酸中脱保护得到2-氨基取代二苯酮，与酰氯反应得酰胺，最后在锌与四氯化钛的作用下还原缩合为目标化合物。
具体地讲，制备通式I中所述的化合物的方法，包括如下步骤(A)对甲苯硫酚经硫酸二甲酯烷基化得到对甲基苯甲硫醚；(B)对甲苯磺酰氯与氨水作用得到对甲苯磺酰胺；(C)对甲基苯甲硫醚(对甲苯磺酰胺)在高锰酸钾的氧化下得到甲磺(氨磺)酰基苯甲酸；(D)对甲磺(氨磺)酰基苯甲酸在二氯亚砜中回流得到对甲磺(氨磺)酰基苯甲酰氯；(E)邻氨基苯甲酸与对甲苯磺酰氯在碱(K2CO3、Na2CO3)溶液中反应，经酸化得到2-(4-甲基苯磺酰胺基)-苯甲酸；(F)将2-(4-甲基苯磺酰胺基)-苯甲酸与不同取代苯在选自溶剂CS2、苯、甲苯、邻二甲苯、氯苯、溴苯、苯甲醚，在反应温度50-150℃中发生傅-克反应，再于强酸中加热60-120℃分解，用选自NaOH、KOH、K2CO3、Na2CO3、NH3·H2O的碱中和得到2-氨基取代二苯酮；(G)2-氨基取代二苯酮与对甲磺(或氨磺)酰基苯甲酰氯在三乙胺的存在下反应得到2-[4-甲磺(或氨磺)酰基]苯甲酰胺基-取代二苯酮；(H)在锌与四氯化钛的存在下，2-[4-甲磺(或氨磺)酰基]苯甲酰胺基-取代二苯酮被还原缩合为2-[4-甲磺(或氨磺)酰基苯基]-3-取代苯基-吲哚。 本发明还涉及一种含有药物有效剂量的如通式I所述的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
药理学研究表明，本发明的通式I化合物具有抑制环氧合酶2的活性，对于因炎症介质引起的环氧合酶2的生成具有强效抑制作用；因角叉菜胶诱发的小鼠肿胀，本发明化合物有明显阻止作用。更重要的是，本发明化合物在抑制环氧合酶2的浓度下对环氧合酶1没有或较低抑制活性，因此，临床上患者长期服用本发明化合物会较少出现不良反应，特别是较少出现胃肠道和肾脏的毒副作用。
本发明化合物是一类具有选择性作用的非甾体抗炎药，也是一种环氧合酶2抑制剂，它可用于治疗风湿性关节炎，风湿痛，各种炎症和发热等疾病和症状。此外，由于环氧合酶2在结肠癌组织中有高表达和高含量，环氧合酶2抑制剂可用于治疗特别是结肠癌和直肠癌等癌症。
选用本领域技术人员熟知的药物载体可以制成含有效剂量的本发明化合物的药物组合物。
本发明化合物或其组合物可用口服方法或非肠胃道用药。口服用药可以是片剂、胶囊剂、包衣剂，非经肠用药剂型有注射剂和栓剂等。这些制剂是按照本领域的技术人员所熟知的方法制备的。为制造片剂、胶囊剂、包衣剂所用的辅料是常规用的助剂，例如淀粉，明胶，阿拉伯胶，硅石，聚乙二醇，液体剂型所用的溶剂例如有水，乙醇，丙二醇，植物油类如玉米油，花生油，橄榄油等。含有本发明化合物的制剂中还可有其他助剂，例如表面活性剂，润滑剂，崩解剂，防腐剂，矫味剂，色素等。
在片剂、胶囊剂、包衣剂，注射剂或栓剂中含有本发明式I化合物的剂量是以单元剂型中存在的化合物量计算的。在单元剂型中本发明式I化合物一般含量为10-50mg，优选的单元剂型含有20-100mg。
为治疗风湿性关节炎和其他炎症、发热、止痛，成人患者服用的本发明化合物每日为10-500mg，优选为20-100mg，可一次服用或分2-3次服用；儿童服用的剂量按照每kg体重5-30mg，优选为10-20mg/kg体重。
以下将结合实施例对发明作进一步说明，但并不限制本发明的范围。
本文中使用的测定仪器熔点用Yanaco显微熔点仪，核磁共振光谱用Vaariaan Mercury300型核磁共振仪。对甲基苯甲硫醚的制备实施例1对甲基苯甲硫醚的制备将KOH15.6g(0.28mol)溶于100ml水中，加入对甲苯硫酚(浙江寿尔福有限公司，99.3％)17.6g(0.14mol)，溶解后，冰水浴冷却滴加硫酸二甲酯14.5ml(0.15mol)，滴毕，室温搅拌5小时，再加热回流30min。冷却，乙醚萃取有机相(3×100ml)，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂后，减压蒸馏得104℃(20mmHg)的馏分14.6克为对甲基苯甲硫醚，收率74.5％。对甲苯磺酰胺的制备实施例2对甲苯磺酰胺的制备将25％浓氨水100ml滴入到对甲苯磺酰氯(北京昌平石鹰化工厂，纯度＞97％)38.1g(0.2mol)中，室温搅拌4小时，放置过夜，悬浮液变浆糊状，加热回流10min，冷却，滤集固体，水洗至中性，干燥得白色粉末31.2g，为对甲苯磺酰胺，收率91.2％。
熔点137-138℃对甲磺(氨磺)酰基苯甲酸的制备实施例3对甲磺酰基苯甲酸的制备将对甲基苯甲硫醚14.6g((0.10mol)、高锰酸钾74.2g(0.40mol)及10％氢氧化钠水溶液7ml加入700ml水中，加热回流4小时后，冰水浴冷却，用浓硫酸小心调节pH＝2，保持酸性条件下分次加入NaHSO3粉末约62g至反应液出现大量灰白色沉淀，滤出沉淀，用2N氢氧化钠溶液溶解，过滤，滤液脱色，再用浓硫酸小心中和至出现大量沉淀，抽滤，水洗固体至中性，干燥后固体用冰醋酸重结晶，得白色片状结晶15.3g，为对甲磺酰基苯甲酸，收率72.9％。
熔点268-270℃实施例4对氨磺酰基苯甲酸取对甲苯磺酰胺17.1g(0.1mol)，氢氧化钠20g(0.5mol)，水300ml混合溶解，搅拌下分次加入高锰酸钾20g(0.13mol)，微热使反应引发后，温度自然升至70℃，当反应液温度开始下降时，加热升温至90℃，加入剩余的高锰酸钾，继续反应2小时，冷却，过滤，滤液用浓盐酸小心酸化，析出沉淀，抽滤，干燥，得白色粉末18.1g，为对氨磺酰基苯甲酸，收率90％。
熔点291-292℃对甲磺(氨磺)酰基苯甲酰氯的制备实施例5对甲磺酰基苯甲酰氯的制备取对甲磺酰基苯甲酸11.2g(0.056mol)于30ml二氯亚砜中加热回流3小时，直至反应液变透明，蒸干二氯亚砜，得白色固体。(备用)实施例6对氨磺酰基苯甲酰氯的制备取对氨磺酰基苯甲酸11.3g(0.056mol)于30ml二氯亚砜中加热回流8小时，直至反应液变透明，蒸除二氯亚砜，得白色固体。(备用)2-(4-甲基苯磺酰胺基)-苯甲酸的制备实施例72-(4-甲基苯磺酰胺基)-苯甲酸的制备将无水碳酸钠26.0g加热溶于150ml水中，稍冷，分批加入邻氨基苯甲酸(北京瀛海精细化工厂，纯度＞99.5％)13.7g(0.1mol)，温度升至70℃时，得到澄清溶液，反应液温度降至60℃，分次加入对-甲苯磺酰氯(北京昌平石鹰化工厂，纯度＞97％)23.0g(0.12mol)，加毕，60-70℃之间保持0.5小时，升温至85℃，加入1.0g活性炭，继续加热15分钟后，趁热过滤，滤液冷至50℃，用6N盐酸调节溶液呈酸性，冷却，抽滤，滤饼用稀盐酸、水洗。固体用95％的乙醇重结晶，得结晶20.0g，为2-(4-甲基苯磺酰胺基)-苯甲酸，收率68.7％。
熔点229-232℃2-氨基-取代二苯酮的制备实施例82-氨基-二苯酮的制备取2-(4-甲基苯磺酰胺基)-苯甲酸14.6g(0.050mol)与苯150ml、五氯化磷11.9g(0.057mol)混合，50℃下搅拌0.5小时，冷至20-25℃，分批加入29.0g(0.218mol)无水三氯化铝。加毕，在80-90℃搅拌4小时。冷至室温，倒入60ml冷的1N盐酸中，水蒸汽蒸馏除去苯，滤集剩余物，分别用稀盐酸、水、5％的碳酸钠溶液洗涤，最后用水洗至中性。
将固体溶于160ml浓硫酸中，加热至120℃搅拌15分钟，冷却后倒入碎冰中，加入少量活性炭，搅拌0.5小时，过滤，滤液用浓氨水中和，得黄色沉淀，滤集，水洗，抽干，得黄色粉末。乙醇中重结晶，得结晶6.63g，为2-氨基-二苯酮，收率65.0％。
熔点105-106℃实施例92-氨基-4′-氯二苯酮的制备实施例8相同的方法进行，不同在于取氯苯140ml代替苯150ml，150℃搅拌6小时代替80℃搅拌4小时，浓硫酸中加热3小时代替15min，得到黄色固体。乙醇中重结晶得金黄色针状结晶，为2-氨基-4＇-氯二苯酮，收率57.9％。
熔点100.5-101.5℃实施例102-氨基-4′-溴二苯酮的制备实施例8相同的方法进行，不同在于溴苯140ml代替苯150ml，110℃搅拌6小时代替80℃搅拌4小时，浓硫酸中加热3小时代替15min，得到亮黄色固体，为2-氨基-4′-溴二苯酮，收率49.7％。
熔点104-106℃实施例112-氨基-4′-甲基二苯酮的制备实施例8相同的方法进行，不同在于甲苯140ml代替苯150ml，80-90℃搅拌3小时代替80-90℃搅拌4小时，得到亮黄色固体，为2-氨基-4′-甲基二苯酮，收率67.2％。
熔点89-91℃实施例122-氨基-3′，4′-二甲基二苯酮的制备实施例8相同的方法进行，不同在于邻二甲苯80ml代替苯150ml，浓硫酸中加热4小时代替15min，得到黄色固体，为2-氨基-3′，4′-二甲基二苯酮，收率35.5％。
熔点77-78℃实施例132-氨基-4′-甲氧基二苯酮的制备取2-(4-甲基苯磺酰胺基)-苯甲酸14.6g(0.050mol)与CS250ml、五氯化磷12g(0.058mol)，加热回流1小时。降至室温后，加入10ml苯甲醚，分批加入无水三氯化铝15g(0.218mol)，反应液保持微沸。加毕，回流45min，蒸除溶剂，所得油状物转移到60ml冷的1N盐酸中，搅拌1小时，滤集剩余物，分别用稀盐酸、水、5％的碳酸钠溶液洗，最后水洗至中性。
将固体溶于70ml浓硫酸与70ml冰醋酸的混合液中，于60℃搅拌1小时，冷却后倒入碎冰中，加入少量活性炭，搅拌0.5小时，过滤，滤液用浓氨水中和，得黄色沉淀，抽滤，水洗，抽干，得黄色粉末，乙醇中重结晶，得亮黄色块状结晶6.5g，为2-氨基-4′-甲氧基二苯酮，收率57.3％。
熔点76-77℃2-[4-甲磺(氨磺)酰基]苯甲酰胺基-取代二苯酮的制备实施例142-(4-甲磺酰基)苯甲酰胺基-二苯酮的制备取2-氨基-二苯酮2.0g(0.010mol)溶于20ml无水四氢呋喃中，加入三乙胺1.6ml(0.011mol)，氮气保护，室温搅拌下，加入对甲磺酰基苯甲酰氯2.0g(0.010mol)的四氢呋喃溶液，搅拌2小时，过滤，浓缩，柱层析，展开剂石油醚/乙酸乙酯(3/1)，洗脱液浓缩，得针状结晶，为2-(4-甲磺酰基)苯甲酰胺基-二苯酮，收率68.2％。
熔点177-178℃实施例152-(4-氨磺酰基)苯甲酰胺基-二苯酮的制备取2-氨基-二苯酮2.0g(0.010mol)溶于20ml四氢呋喃中，加入三乙胺1.6ml(0.011mol)，氮气保护，室温搅拌下，加入对氨磺酰基苯甲酰氯2.0g(0.010mol)的四氢呋喃溶液，反应2小时，过滤，浓缩，柱层析，展开剂石油醚/乙酸乙酯(1/1)，洗脱液浓缩，得针状结晶，为2-(4-氨磺酰基)苯甲酰胺基-二苯酮，收率59.5％。
熔点216-218℃实施例162-(4-甲磺酰基)苯甲酰胺基-4′-氯二苯酮的制备实施例14相同的方法进行，不同在于2.3g2-氨基-4′-氯二苯酮代替2.0g2-氨基-二苯酮，得到白色固体，为2-(4-甲磺酰基)苯甲酰胺基-4′-氯二苯酮，收率75.7％。
熔点186-188℃实施例172-(4-氨磺酰基)苯甲酰胺基-4′-氯二苯酮的制备实施例15相同的方法进行，不同在于2.3g2-氨基-4′-氯二苯酮代替2.0g2-氨基-二苯酮，得到淡黄色固体，为2-(4-氨磺酰基)苯甲酰胺基-4′-氯二苯酮，收率53.6％。
熔点198-200℃实施例182-(4-甲磺酰基)苯甲酰胺基-4′-溴二苯酮的制备实施例14相同的方法进行，不同在于2.8g2-氨基-4′-溴二苯酮代替2.0g2-氨基-二苯酮，得到淡黄色结晶，为2-(4-甲磺酰基)苯甲酰胺基-4′-溴二苯酮，收率67.5％。
熔点176-178℃实施例192-(4-氨磺酰基)苯甲酰胺基-4′-溴二苯酮的制备实施例15相同的方法进行，不同在于2.8g2-氨基-4′-溴二苯酮代替2.0g2-氨基-二苯酮，浓缩得到的油状物未加以分离提纯，直接进行下一步反应。实施例202-(4-甲磺酰基)苯甲酰胺基-4′-甲基二苯酮的制备实施例14相同的方法进行，不同在于2.1g2-氨基-4′-甲基二苯酮代替2.0g2-氨基-二苯酮，得到淡黄色结晶，为2-(4-甲磺酰基)苯甲酰胺基-4′-甲基二苯酮，收率77.9％。
熔点171-173℃实施例212-(4-氨磺酰基)苯甲酰胺基-4′-甲基二苯酮的制备实施例15相同的方法进行，不同在于2.1g2-氨基-4′-甲基二苯酮代替2.0g2-氨基-二苯酮，得到白色固体，为2-(4-氨磺酰基)苯甲酰胺基-4′-甲基二苯酮，收率12.0％。
熔点216-218℃实施例222-(4-甲磺酰基)苯甲酰胺基-3′，4′-二甲基二苯酮的制备实施例14相同的方法进行，不同在于2.3g2-氨基-3′，4′-二甲基二苯酮代替2.0g2-氨基-二苯酮，浓缩后的油状物不经柱层析，加少量热乙醇摇匀，放置析出沉淀，抽滤，少量乙酸己酯洗涤，得淡黄色固体，为2-(4-甲磺酰基)苯甲酰胺基-3′，4′-二甲基二苯酮，收率41.3％。
熔点206-207℃实施例232-(4-氨磺酰基)苯甲酰胺基-3′，4′-二甲基二苯酮的制备实施例15相同的方法进行，不同在于2.3g2-氨基-3′，4′-二甲基二苯酮代替2.0g2-氨基-二苯酮，得到淡黄色固体，为2-(4-氨磺酰基)苯甲酰胺基-3′，4′-二甲基二苯酮，收率49.6％。
熔点251-253℃实施例242-(4-甲磺酰基)苯甲酰胺基-4′-甲氧基二苯酮的制备实施例14相同的方法进行，不同在于2.3g2-氨基-4′-甲氧基二苯酮代替2.0g2-氨基-二苯酮，得到淡黄色固体，乙醇-乙酸己酯重结晶得淡黄色柱状结晶，为2-(4-甲磺酰基)苯甲酰胺基-4′-甲氧基二苯酮，收率32.4％。
熔点160-161℃实施例252-(4-氨磺酰基)苯甲酰胺基-4′-甲氧基二苯酮的制备实施例15相同的方法进行，不同在于2.3g2-氨基-4′-甲氧基二苯酮代替2.0g2-氨基-二苯酮，得到白色固体，为2-(4-氨磺酰基)苯甲酰胺基-4′-甲氧基二苯酮，收率55.3％。
熔点173-174℃2-[4-甲磺(氨磺)酰基苯基]-3-取代苯基-吲哚的制备实施例262-(4-甲磺酰基苯基)-3-苯基-吲哚的制备取2-(4-甲磺酰基)苯甲酰胺基-二苯酮1.14g(3mmol)放入干燥的三口瓶中，氮气保护，加入锌粉(90％)0.87g(12mmol)和20ml无水四氢呋喃，滴加无水四氯化钛0.7ml(6.2mmol)，滴毕，加热回流1.5小时，冷却，蒸除溶剂后，加水溶去无机盐(若仍有黑色不溶物加少量稀盐酸)，抽滤，水洗，抽干。用丙酮洗溶滤饼，再蒸除丙酮，所得固体经减压柱层析，展开剂石油醚/乙酸乙酯(3/1)，洗脱液浓缩得白色结晶，为2-(4-甲磺酰基苯基)-3-苯基-吲哚，收率56.2％。
熔点221-222℃；M+361.1098，C22H19NO2S；1HNMR(CD3COCD3)δ3.1(s，3H，SO2CH3)，7.0-7.9(m，13H，Ar-H)，8.4(b，1H，N-H)。实施例272-(4-氨磺酰基苯基)-3-苯基-吲哚的制备取2-(4-氨磺酰基)苯甲酰胺基-二苯酮1.14g(3mmol)于干燥的三口瓶中，氮气保护，加入锌粉(90％)0.87g(12mmol)和20ml无水四氢呋喃，滴加无水四氯化钛0.7ml(6.2mmol)，滴毕，加热回流1.5小时，冷却，蒸除溶剂后，加水溶去无机盐(若仍有黑色不溶物加少量稀盐酸)，抽滤，抽干。用丙酮洗溶滤饼，再蒸除丙酮，所得固体经减压柱层析，展开剂石油醚/乙酸乙酯(2/1)，洗脱液浓缩得白色结晶，为2-(4-氨磺酰基苯基)-3-苯基-吲哚，收率433.9％。
熔点231-232℃；M+348，C22H18N2O2S；1HNMR(300MHz，CD3COCD3)δ3.9(s，2H，SO2NH2)，7.0-7.9(m，13H，Ar-H)，10.8(s，1H，N-H)。实施例282-(4-甲磺酰基苯基)-3-(4-氯苯基)-吲哚的制备实施例26相同的方法进行，不同在于1.24g 2-(4-甲磺酰基)苯甲酰胺基-4′-氯二苯酮代替1.14g 2-(4-甲磺酰基)苯甲酰胺基-二苯酮，得到白色粉末，为2-(4-甲磺酰基苯基)-3-(4-氯苯基)-吲哚，收率65.5％。
熔点198.5-200.5℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ3.09(s，3H，SO2CH3)，7.16-7.85(m，12H，Ar-H)，8.65(s，1H，N-H)；元素分析C21H16NO2SCl，计算值％C66.05，H4.22，N3.67；实测值％C65.98，H4.50，N3.56。实施例292-(4-氨磺酰基苯基)-3-(4-氯苯基)-吲哚的制备按照实施例27相同的方法进行操作，不同的是用1.24g 2-(4-氨磺酰基)苯甲酰胺基-4′-氯二苯酮代替1.14g 2-(4-氨磺酰基)苯甲酰胺基-二苯酮，得到白色粉末，为2-(4-氨磺酰基苯基)-3-(4-氯苯基)-吲哚，收率73.9％。
熔点298-300℃；1HNMR(300MHz，DMSO)δ3.29(s，2H，SO2NH2)，7.05-7.81(m，12H，Ar-H)，11.75(s，1H，N-H)。实施例302-(4-甲磺酰基苯基)-3-(4-溴苯基)-吲哚的制备按照实施例26相同的方法进行操作，不同的是用1.40g 2-(4-甲磺酰基)苯甲酰胺基-4′-溴二苯酮代替1.14g 2-(4-甲磺酰基)苯甲酰胺基-二苯酮，未经柱层析，蒸除丙酮后的固体用乙醇-丙酮重结晶，得淡黄色棱柱状结晶，为2-(4-甲磺酰基苯基)-3-(4-溴苯基)-吲哚，收率75.2％。
熔点225-226℃；1HNMR(300MHz，DMSO)δ3.09(s，3H，SO2CH3)，7.16-7.84(m，12H，Ar-H)，8.69(s，1H，N-H)；元素分析C21H16NO2SBr，计算值％C59.16，H3.78，N3.29；实测值％C59.32，H3.88，N3.39。实施例312-(4-氨磺酰基苯基)-3-(4-溴苯基)-吲哚的制备用实施例27相同的方法进行操作，不同的是用实施例19的未分离提纯的产品代替1.14g 2-(4-氨磺酰基)苯甲酰胺基-二苯酮，得到淡黄色粉末，为2-(4-氨磺酰基苯基)-3-(4-溴苯基)-吲哚，两步收率11.7％。
熔点277-279；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ3.23(s，2H，SO2NH2)，7.04-7.80(m，12H，Ar-H)，11.70(s，1H，N-H)。实施例322-(4-甲磺酰基苯基)-3-(4-甲基苯基)-吲哚的制备按照实施例26相同的方法进行操作，不同的是用1.18g2-(4-甲磺酰基)苯甲酰胺基-4′-甲基二苯酮代替1.14g 2-(4-甲磺酰基)苯甲酰胺基-二苯酮，蒸除丙酮后的固体用乙醇重结晶，得淡黄色结晶，为2-(4-甲磺酰基苯基)-3-(4-甲基苯基)-吲哚，收率77.4％。
熔点197-198℃；1HNMR(300MHz，DMSO)δ2.35(s，3H，CH3)，3.21(s，3H，SO2CH3)，7.01-7.88(m，12H，Ar-H)，11.64(s，1H，N-H)；元素分析C22H19NO2S，计算值％C73.10，H5.02，N3.88；实测值％C72.86，H5.44，N3.75。实施例332-(4-氨磺酰基苯基)-3-(4-甲基苯基)-吲哚的制备按照实施例27相同的方法进行操作，不同的是用1.18g 2-(4-氨磺酰基)苯甲酰胺基-4′-甲基二苯酮代替1.14g 2-(4-甲磺酰基)苯甲酰胺基-二苯酮，未经柱层析，蒸除丙酮后的固体用丙酮-水重结晶，得淡黄色结晶，为2-(4-氨磺酰基苯基)-3-(4-甲基苯基)-吲哚，收率55.3％。
熔点293-295℃；1HNMR(300MHz，DMSO)δ2.34(s，3H，CH3)，3.43(s，2H，SO2NH2)，7.01-7.77(m，12H，Ar-H)，11.59(s，1H，N-H)；元素分析C22H18N2O2S，计算值％C69.60，H5.01，N7.73；实测值％C69.39，H5.20，N7.48。实施例342-(4-甲磺酰基苯基)-3-(3，4-二甲基苯基)-吲哚的制备按照实施例26相同的方法进行，不同的是用1.22g 2-(4-甲磺酰基)苯甲酰胺基-3′，4′-二甲基二苯酮代替1.14g 2-(4-甲磺酰基)苯甲酰胺基-二苯酮，蒸除丙酮后的固体用丙酮-乙醇重结晶得针状结晶，为2-(4-甲磺酰基苯基)-3-(3，4-二甲基苯基)-吲哚，收率67.0％。
熔点206-207℃；1HNMR(300MHz，DMSO)δ2.23(s，3H，CH3)，2.26(s，3H，CH3)，3.21(s，3H，SO2CH3)，6.99-7.88(m，12H，Ar-H)，11.62(s，1H，N-H)；元素分析C23H21NO2S，计算值％C73.57，H5.64，N3.73；实测值％C73.30，H5.73，N3.59。实施例352-(4-氨磺酰基苯基)-3-(3，4-二甲基苯基)-吲哚的制备按照实施例27相同的方法进行，不同的是用1.20g 2-(4-氨磺酰基)苯甲酰胺基-3′，4′-二甲基二苯酮代替1.14g 2-(4-氨磺酰基)苯甲酰胺基-二苯酮，得到淡黄色粉末，为2-(4-氨磺酰基苯基)-3-(3，4-二甲基苯基)-吲哚，收率49.6％。
熔点251-253℃；1HNMR(300MHz，DMSO)δ2.24(s，3H，CH3)，2.26(s，3H，CH3)，3.43(s，2H，SO2NH2)，7.00-7.78(m，12H，Ar-H)，11.64(s，1H，N-H)；元素分析C22H20N2O2S，计算值％C70.19，H5.35，N7.44；实测值％C70.17，H5.39.N7.38。实施例362-(4-甲磺酰基苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-吲哚的制备按照实施例26相同的方法进行操作，不同的是用1.23g 2-(4-甲磺酰基)苯甲酰胺基-4′-甲氧基二苯酮代替1.14g 2-(4-甲磺酰基)苯甲酰胺基-二苯酮，得到淡黄色片状固体，为2-(4-甲磺酰基苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-吲哚，收率74.7％。
熔点218.5-220.5℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ3.08(s，3H，SO2CH3)，3.87(s，3H，OCH3)，6.95-7.86(m，12H，Ar-H)，8.41(s，1H，N-H)。实施例372-(4-氨磺酰基苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-吲哚的制备按照实施例27相同的方法进行操作，不同的是用1.23g 2-(4-氨磺酰基)苯甲酰胺基-4′-甲氧基二苯酮代替1.14g 2-(4-氨磺酰基)苯甲酰胺基-二苯酮，得到淡黄色粉末，为2-(4-氨磺酰基苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-吲哚，收率73.9％。
熔点280-282℃；1HNMR(300MHz，DMSO)δ3.28(s，2H，SO2NH2)，3.79(s，3H，OCH3)，6.97-7.78(m，12H，Ar-H)，11.59(s，1H，N-H)；元素分析C21H18N2O3S，计算值％C66.65，H4.79，N7.40；实测值％C66.46，H5.05，N6.89。实验例1环氧合酶2体外抑制活性试验本实验采用本领域技术人员熟知的方法进行。取腹腔巨噬细胞并适当稀释后，接种在24孔细胞培养板上。5％二氧化碳，37摄氏度下培养该细胞，并令其贴壁2小时。用RPMI1640冲洗将未贴壁的细胞除去，向贴壁细胞分别加入随意选于一定浓度的经实施例28、29得到的化合物的溶液，然后加入刺激剂LPS。在5％二氧化碳，37摄氏度下刺激2小时，加入底物花生四烯酸，37摄氏度温孵20分钟，收集上清夜，用放射免疫方法测定上清夜终端前列腺素E2的含量，其结果见表1。实验例2环氧合酶2体外抑制活性试验实验采用本领域技术人员熟知的方法进行。将培养的牛主动脉内皮细胞消化后，经适当稀释后接种在48孔细胞培养板上。2-3天换液一次，令细胞融合。加入经实施例28、29得到的化合物，于5％二氧化碳，37摄氏度温孵20分钟，收集上清夜，用放射免疫方法测定上清夜终端6-酮前列腺素F1a的含量，其结果见表1。
实施例号COX-2 IC50，mol/LCOX-1，10-6M抑制率28 6.0×10-103629 9.1×10-1156经过上述试验结果本领域技术人员熟知，本发明的化合物对哺乳动物具有抗炎作用。而且本发明在制备哺乳动物包括人抗炎药物的应用上具有良好的前景。
权利要求
1.如通式I的含磺酰基二芳基的吲哚化合物 式中，R1选自4-甲磺酰基、4-氨磺酰基、氢、4-卤素、4-烷基(C1-C3)、4-烷氧基(C1-C3)、4-乙酰胺基、3，4-二甲基、3，4-亚甲基二氧基、3，4-亚丙基；R2选自4-甲磺酰基、4-氨磺酰基、氢、4-卤素、4-烷基(C1-C3)、4-烷氧基(C1-C3)、4-乙酰胺基、3，4-二甲基、3，4-亚甲基二氧基、3，4-亚丙基；R3选自氢。其中当R1为甲磺酰基或者氨磺酰基时，R2是除甲磺酰基或氨磺酰基之外的任何一个其它基团；当R2为甲磺酰基或氨磺酰基时，R1是除甲磺酰基或氨磺酰基之外的任何一个其它基团。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于所述的化合物中R1选自的卤素是氟氯、溴，烷基是甲基，烷氧基是甲氧基，R2选自甲磺酰基、氨磺酰基。
3.如权利要求1或者2所述的化合物，其特征是化合物是2-(4-甲磺酰基苯基)-3-苯基-吲哚。
4.如权利要求1或者2所述的化合物，其特征是化合物是2-(4-氨磺酰基苯基)-3-苯基-吲哚。
5.如权利要求1或者2所述的化合物，其特征是化合物是2-(4-甲磺酰基苯基)-3-(4-氯苯基)-吲哚。
6.如权利要求1或者2所述的化合物，其特征是化合物是2-(4-氨磺酰基苯基)-3-(4-氯苯基)-吲哚。
7.如权利要求1或者2所述的化合物，其特征是化合物是2-(4-甲磺酰基苯基)-3-(4-溴苯基)-吲哚。
8.如权利要求1或者2所述的化合物，其特征是化合物是2-(4-氨磺酰基苯基)-3-(4-溴苯基)-吲哚。
9.如权利要求1或者2所述的化合物，其特征是化合物是2-(4-甲磺酰基苯基)-3-(4-甲基苯基)-吲哚。
10.如权利要求1或者2所述的化合物，其特征是化合物是2-(4-氨磺酰基苯基)-3-(4-甲基苯基)-吲哚。
11.如权利要求1或者2所述的化合物，其特征是化合物是2-(4-甲磺酰基苯基)-3-(3，4-二甲基苯基)-吲哚。
12.如权利要求1或者2所述的化合物，其特征是化合物是2-(4-氨磺酰基苯基)-3-(3，4-二甲基苯基)-吲哚。
13.如权利要求1或者2所述的化合物，其特征是化合物是2-(4-甲磺酰基苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-吲哚。
14.如权利要求1或者2所述的化合物，其特征是化合物是2-(4-氨磺酰基苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-吲哚。
15.一种制备权利要求1或者2中所述的化合物的方法，其特征包括如下步骤(A)对甲苯硫酚经硫酸二甲酯烷基化得到对甲基苯甲硫醚；(B)对甲苯磺酰氯与氨水作用得到对甲苯磺酰胺；(C)对甲基苯甲硫醚(对甲苯磺酰胺)在高锰酸钾的氧化下得到甲磺(氨磺)酰基苯甲酸；(D)对甲磺(氨磺)酰基苯甲酸在二氯亚砜中回流得到对甲磺(氨磺)酰基苯甲酰氯；(E)邻氨基苯甲酸与对甲苯磺酰氯在K2CO3或者Na2CO3溶液中反应，经酸化得到2-(4-甲基苯磺酰胺基)-苯甲酸；(F)将2-(4-甲基苯磺酰胺基)-苯甲酸与不同取代苯，在选自CS2、苯、甲苯、邻二甲苯、氯苯、溴苯或苯甲醚溶剂中，在50-150℃下发生傅-克反应，再于强酸中加热60-120℃分解，用选自NaOH、KOH、K2CO3、Na2CO3、NH3·H2O的碱中和得到2-氨基取代二苯酮；(G)2-氨基取代二苯酮与对甲磺(或氨磺)酰基苯甲酰氯在三乙胺的存在下反应得到2-[4-甲磺(或氨磺)酰基]苯甲酰胺基-取代二苯酮；(H)在锌与四氯化钛的存在下，2-[4-甲磺(或氨磺)酰基]苯甲酰胺基-取代二苯酮被还原缩合为2-[4-甲磺(或氨磺)酰基苯基]-3-取代苯基-吲哚。
16.如权利要求1或者2所述的化合物在制备抑制环氧合酶2的药物中应用。
17.如权利要求1或者2所述的化合物在制备治疗哺乳动物炎症的药物中的应用。
18.一种含有药物有效剂量的如如权利要求1或2所述的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
全文摘要
本发明涉及通式Ⅰ的含磺酰基二芳基的吲哚化合物,式中R1、R2和R3如正文所述,其制备方法,以及含有效剂量的通式Ⅰ化合物的药物组合物。该组合物用于抑制与环氧合酶2相关的疾病的治疗,特别是治疗各种炎症。
文档编号A61K31/343GK1333206SQ0012076
公开日2002年1月30日 申请日期2000年7月11日 优先权日2000年7月11日
发明者郭宗儒, 程桂芳, 陈晓光, 褚凤鸣, 杨光中, 徐柏玲 申请人:中国医学科学院药物研究所, 江苏恒瑞医药股份有限公司