专利名称：碱性成纤维细胞生长因子在制备预防、治疗脑损伤药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种生长因子在制备预防、治疗脑损伤药物中的应用，尤其是碱性成纤维细胞生长因子在制备预防、治疗脑损伤药物中的应用。
碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)是一种在体内分布广泛的生长因子，具有促进细胞分化增生、血管生成、创伤愈合及血管扩张作用，并对受损细胞有直接保护作用。
本发明的目的在于提供一种碱性成纤维细胞生长因子在制备预防、治疗脑损伤药物中的应用。
本发明碱性成纤维细胞生长因子在制备预防、治疗脑损伤药物中的应用，其中脑损伤为脑外伤、脑中风、神经性退行疾病或脑手术所带来的损伤，而脑中风为脑缺血或脑出血，神经性退行疾病为老年痴呆症或帕金森氏症。
本发明与现有技术相比，具有以下优点本发明通过保护神经元免遭损害，延缓神经元死亡，促进神经纤维再生的机理，作为神经保护药物预防、治疗脑损伤是首次。
下面的实施例将有助于本领域的普通技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。
实施例1碱性成纤维细胞生长因子在制备预防、治疗局灶性脑缺血药物中的应用1、材料和方法1.1实验动物与分组选用中山医科大学动物中心提供的正常成年SD大鼠70只，体重300～400g，雌雄不拘，随机分为7组脑缺血3小时后再灌流或同时给予bFGF低、中、高剂量、生理盐水各一组及假手术组和正常对照组，每组10只。
1.2大鼠脑缺血及再灌流模型制作采用Nagasawa′s法加以改良。分离、暴露左侧颈总动脉，结扎之，并分离结扎左侧颈外动脉根部，分离左侧颈内动脉，分离结扎翼腭动脉，于左侧颈总动脉距末端约2mm处剪一小口，将一单股尼龙细丝插入颈总动脉，经分叉部进到颈内动脉，继续沿颈内动脉轻轻推送入颅腔，插入深度共约22～25.0mm，缺血达3小时时撤出细丝即行再灌流，bFGF组和生理盐水组即在再灌流同时股静脉滴注bFGF和生理盐水，bFGF低、中、高剂量分别为5、50、250ug/Kg。
1.3 TTC染色活杀大鼠，快速取出全脑，去嗅球和小脑，将全脑组织冠状切片等分为6部分(每片约2mm)，将脑片浸入2％TTC溶液中(生理盐水配制)，37℃孵育30分钟，移入福尔马林固定液中。然后将脑片拍照，待图象分析。
1.4图象分析将脑片照片输入电脑，采用Tiger图象分析系统计算脑片面积和脑片缺血区面积，根据脑片厚度计算缺血体积百分比。
1.5统计学处理采用t检验统计各组数据。比较各组缺血体积百分比。
2、结果图象分析系统处理结果显示缺血再灌流组、缺血再灌流+生理盐水组、缺血再灌流+bFGF低、中、高剂量组的脑梗塞体积百分比(％)分别是25.66±1.89、23.23±2.64、14.69±2.43、10.98±3.10和13.57±3.43。统计学结果显示bFGF高、中、低剂量组与缺血再灌流+生理盐水组比较，均差异显著，bFGF中剂量组与低剂量组比较，差异显著；bFGF高、中剂量组之间、高、低剂量组之间比较，差异无显著性(表1)。
表1各组间脑梗塞体积百分比(％,x+s)比较组别 n 梗塞体积百分比(％)脑缺血再灌流组5 25.66±1.89缺血再灌流+生理盐水组 5 23.23±2.64bFGF低剂量组 8 14.69±2.43bFGF中剂量组 5 10.98±3.10bFGF高剂量组 6 13.57±3.43bFGF使脑梗塞体积减小的原因①bFGF对神经元的直接保护作用。神经细胞和胶质细胞膜上广布着FGF受体家族，在脑损伤发生时，脑组织中bFGF及其受体表达增强，外源bFGF通过与神经细胞膜上受体结合，启动信号传导途径，保护神经元免遭破坏，并刺激神经元发芽。另外bFGF对体外因缺血诱导的海马和皮质神经元的死亡具有明显的保护作用，bFGF能抑制一种NMDA受体相关蛋白表达，并抑制胞内Ca2+超载和促进自由基代谢，因此bFGF通过对抗兴奋性毒作用，维持胞内Ca2+稳定和促进自由基代谢，保护神经细胞免遭破坏。②bFGF对脑血流的影响。bFGF有扩张软脑膜小血管的作用，从而增加脑血流量，保护脑缺血中的神经细胞。此外，bFGF具有强的促血管生长和新生的作用。③bFGF剂量-效应关系分析bFGF高、中、低剂量组脑梗塞体积百分数均较缺血再灌流+生理盐水组显著减少，说明高、中、低剂量的bFGF均能阻止脑梗塞范围的扩大，且中剂量组较低剂量组的脑梗塞体积百分数明显减少，而高中剂量组之间、高低剂量组之间无明显差异。说明bFGF在中剂量(50μg/kg体重)以下，存在剂量一效应相关关系，即随着bFGF剂量由5μg→50μg/kg体重逐渐增加，脑梗塞体积百分数逐渐减少。而再加大剂量，如bFGF250μg/kg体重，其效应与50μg/kg体重没有明显差异，即当bFGF浓度增加到一定量时，再加大bFGF剂量就不再出现效应增强。结果显示实验中选择的三个剂量，bFGF50μg/kg体重功效最佳。
实施例2碱性成纤维细胞生长因子在制备预防、治疗重症颅脑外伤药物中的应用1、材料入选对象取深圳市人民医院神经外科2000年1月至2001年2月间收治的重型颅脑外伤(GCS≤8分)的志愿者共12例，其中男性10例，女性2例，年龄21～57岁，GCS6～8分10例，GCS4～5分(脑干损伤)2例。诊断单侧额颞叶脑挫伤伴硬膜下血肿手术治疗的3例，脑挫伤伴脑内血肿手术2例，脑挫裂伤蛛网膜下腔出血的3例，单侧额颞叶脑挫伤出现运动失语的2例，右侧额颞硬膜下血肿脑挫伤左额颞硬膜外血肿术后伴脑干损伤1例，右侧额颞顶硬膜下血肿广泛脑挫伤手术并脑干损伤的1例。治疗前作GCS评分，测定肢体肌力，语言功能，头CT扫描以确定脑损伤灶的位置、范围。TCD测定双侧颅内动脉血流情况。用药前排除肿瘤倾向及其他合并症后，实施治疗计划。治疗结果与常规治疗组比较。
2、治疗方法因为bFGF不能通过血脑屏障，本发明选择颈总动脉给药。为了经颈总动注射给药后，了解药物在脑组织内分布情况，在给患者ECT扫描时，经颈总动脉注射同位素，显示同位素分布于注射侧大脑半球为主，提示经颈总动脉注药后，药物主要分布于注射侧大脑半球。于伤后2至15天用药。局麻后，穿刺伤侧颈总动脉，以20％甘露醇50ml快速动脉推注，以求更好地开放血脑屏障，再用bFGF80万单位颈总动脉灌注。单侧半球损伤的作同侧穿刺注药，脑干损伤的病人作双侧颈总动脉穿刺注药，每天一次，共10次。用药后5天复查头CT、ECT、TCD、GCS评分，肢体功能和语言功能恢复情况，10天、1个月、3个月再作上述检查以前后对照。同一病人不同时间于颈总动脉注入200％甘露醇后注入bFGF，用TCD测定注射前后脑血流速度，显示甘露醇能一过性增加脑血流量(＞20％约10秒)。说明甘露醇不能持续改变颅内血流，但与bFGF有协同作用。
3、结果治疗前GCS6～8分的病人10例，伴运动失语的2例；体检均发现对侧肢体偏瘫肌力Ⅰ～Ⅱ,ETC检查见相应脑挫伤灶部位脑血供差并细胞功能低下，TCD检查伤侧大脑半球同侧颅内血流流速增快。经颈总动脉用甘露醇bFGF后，1～2天肢体功能开始恢复(肌力由Ⅰ～Ⅱ级上升到Ⅱ～Ⅲ级)，GCS由6～8分上升至8～10分，5天后复查头CT见脑水肿、蛛网膜下腔出血和占位效应改善；TCD检查颅内血流较治疗前有所减缓；ETC显示大脑半球挫伤部位血供障碍脑细胞功能低下有所改善，用药10天后GCS上升至11～13分，肌力在Ⅳ级以上，头CT见脑水肿消失，残留软化灶ECT见原水肿带的血供恢复脑细胞功能活跃；TCD见颅内血流流速接近正常。用药1个月后GCS上升至14～15分，肌务Ⅳ～Ⅴ级，头CT见脑挫伤水肿消失残留少量脑软化灶，ECT见少量斑片状的细胞功能低下区，TCD检进颅内血流流速正常。2例有语言功能障碍者，在用药三个月开始恢复语言功能。2例脑干损伤者(GCS4～5分)，其中1例诊断右额颞血肿脑挫伤右额颞硬膜外血肿术后双侧瞳散大深昏迷，四肢肌张力升高，左侧肢体肌力Ⅲ级，右侧Ⅱ级的伤者，常规治疗15天，病情无改善，于伤后第16天开始经颈总动脉用药，5天后GCS升至6分，10天后升至9分，肌张力下降，头CT检查双侧额颞脑水肿开始消退，ECT见双额颞脑供血有所改善，TCD见双侧颅内血流流速有所减缓；用药1个月后，GCS升至14分，肌张力正常，左侧肢体肌力Ⅳ级，右侧Ⅲ级，语言功能部分恢复，TC检查右额颞少量软化灶，ECT见右额叶血供略差，TCD显示颅内血流流速正常。三个月后行颅骨修补术痊愈出院。另一例脑干损伤为右额颞硬膜下血肿脑疝术后右额颞顶大面积脑梗塞，检查呈深昏迷，去大脑强直，四肢肌张力高，右侧肢体肌力Ⅱ级，左侧0级，ECT检查右额颞顶大面积缺血左额血供障碍，TCD见双侧颅内血流流速明显增快。经双侧颈总动脉灌注10天，GCS4分升至7分，肌张力明显改善，左侧肌体肌力Ⅰ级，右侧Ⅱ级，复查CT见额颞顶左额低密度灶完全消失，TCD见脑血流速有所减缓，ECT见双侧额叶脑组织血供障碍，1个月后，GCS=9分，自动睁眼，肌张力略高，左侧肢全肌力Ⅱ级，右侧Ⅳ级，头CT复查脑水肿完全消退见脑组织萎缩，ECT检查见双额叶斑片状缺血灶脑细胞功能略差。
典型病例一
陈XX，男，35岁；被人用砖块击伤头部昏迷4小时，头CT扫描诊断右额颞硬膜下血肿合并脑挫裂伤，左额颞硬膜外血肿，术前双侧瞳孔散大，颈强直，四肢去皮质强直，四肢张力升高，左侧肢体肌力Ⅱ级，右侧Ⅲ级，左侧巴彬斯基征(十)；临床诊断右侧硬膜下血肿脑挫伤，左侧硬膜外血肿，脑疝，继发性脑干损伤；行双侧额颞开颅血肿清除去骨瓣减压术，GCS=5分，术前CT检查双侧额颞顶大面积低密度病灶，双侧侧脑室变小。ECT见双侧额颞广泛供血障碍脑细胞功能低下，TCD见双侧颅内动脉血流流速显著升高。病人经常规脱水、激素，神经代谢药物治疗四天仍未能有改善，双眼结膜水肿充血眼球外突。经用本发明治疗，于伤后第六天取右侧颈总动脉穿刺予20％甘露醇50ml灌注后注入bFGF80万u，每日一次，双侧颈总动脉交替用药，10天后GCS上升至9分，ECT见左侧额颞供血显著改善，右侧额颞脑血供改善。头CT见双额颞脑水肿消退双侧侧脑室复张。左侧肢体肌力Ⅲ级，右侧Ⅳ级；一个月后病人GCS=14分，左侧肢体肌力Ⅳ级，右侧Ⅴ级，语言功能部分恢复，ECT检查左额颞脑软化灶血供差；头CT只见左颞软化灶脑萎宿。三个月后行颅骨修补术，治愈出院。
典型病例二黄XX，男，27岁；车祸致头部外伤，诊断为左额颞脑挫伤并硬下血肿，行左额颞血肿清除去骨瓣减压术，术后GCS=8分，经5天治疗仍无改善，右侧肢体肌力Ⅱ级，CT检查额颞低密度改变，ECT检查左额颞大面积血供障碍脑细胞功能低下；TCD左颅内动脉血流流速增快，采用本发明治疗第四天，GCS上升至11分，左侧肌力Ⅲ级，8天后上升至14分，出现运动性失语，复查头CT见左额低密度病灶，ECT显示左额叶缺血。TCD见左侧颅内支脉血流大致正常，15天后语言功能大部分恢复，右侧肢体肌力Ⅳ级，出院返当地休息，三个月作颅骨修补术，术后参加工作。
4、结果脑外伤后继发性脑损伤的病理生理机制复杂，但主要表现为脑循环和脑代谢障碍，本组重度脑外伤患者，CT显示脑水肿或脑挫裂伤、ECT见脑损伤部位血供和脑功能改变及TCD表现脑血流速度增快等形态和功能改变。本发明观察指标是在临床表现基础上，结合CT、ECT、TCD检查结果，指标客观可靠，有说服力。本发明选取重度脑外伤患者伤侧大脑半球颈总动脉注药，同时以甘露醇开放血脑屏障，旨在最大可能增加局部药物浓度。从本发明的治疗效果看大脑半球损伤(GS≤8分)用药2～3天内肢体功能恢复与bFGF的血管扩张作有关，而脑干损伤的病人因血管中枢功能失调。所以用药早期不能观察到血流改善的情况，约10天后才能有所恢复的迹象；以一侧大脑半球损伤为主的GCS6-8分病人，在用药10天后功能改善与其神营养和新生血管有关。语言功能为高级中枢，其功能恢复需要损伤脑组织再生，即与bFGF诱导神经组织分化、生长有关。脑干损伤者(GCS4～5分)因其脑损伤严重新生血管和神经再生的时间较长，故用药出现临床体征和影像学改善的时间较长。在本组病人经常规治疗数天至数十天，病情无明显改善，加用本发明取得明确疗效，临床表现明显改善，并有影像学的改变。有一例维生素K缺乏脑内血肿术后偏瘫，中西医治疗8个月无效的1岁患儿，本发明单用bFGF注射10天后，偏瘫手能上举抓物，17天后完全正常。经颈总动脉穿刺甘露醇灌注后注入bFGF，可明显改善脑外伤患者的脑循环和脑代谢，促进脑外伤患者的康复，减少后遗症。
实施例3碱性成纤维细胞生长因子在制备抗脑缺血药物中的应用(一)实验材料1．受试药品及配制(1)碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)白色冻干粉针剂，由广州暨南大学生物工程研究所提供，批号981226，实验时将bFGF用生理盐水配成同体积不同浓度的药液，供大鼠静脉输液用。
(2)尼莫地平注射射液无色透明液体，4mg/20ml(0.2mg/ml).天津市氨基酸公司人民制药厂生产，批号990203。
(3)红四氮唑(TTC)上海试剂三厂生产，批号970410。
(4)四氯四碘荧光素二钠(玫瑰红B)瑞士Fluka公司生产。
(5)丙二醛(MDA)测定试剂盒南京建成生物工程研究所生产。
2．实验动物(1)成年自发性高血压大鼠(SHR)购自中国医学科学院阜外医院动物实验科，符合一级清洁动物标准(医动字第01-1086号)。
(2)Wistar大鼠天津药物研究院实验动物室提供，动物合格证津实动设施准第001号。
3．实验仪器(1)SXP-1B5型手术显微镜，上海医用光学仪器厂。
(2)RM-86型八导生理记录仪，日本光电株式会社会制造。
(3)SQ-3型脑血栓形成仪，昆明医学院制造。
(4)XFH-1高速分离匀浆机，上海金达生化仪器厂生产。
(二)对阻断大鼠大脑中动脉(MCAO)所致局灶性脑缺血的影响Wistar雄性大鼠，体重291±22g，按体重随机分为5组，每组10只，腹腔注射12％水合氯醛350mg/kg麻醉，侧卧位固定，在手术显微镜下，于外耳道与眼眦连线中点切开皮肤，暴露额骨，铰断，于颅骨底处开约2mm直径小颅窗，暴露大脑中动脉，用针挑起，断之，立即用止血海绵填充止血，待血凝后，局部滴加2-3滴青霉素(16万单位/ml)，以防伤口感染，逐层缝合。手术后30min微量输液泵静脉恒速输注不同药液；对照组输注生理盐水，给药组分别输注bFGF10、20、40ug/kg，每鼠给药体积均为3ml，输注时间均为3h；阳性对照组尼莫地平10ug/kg于MCAO后0.5、2h各静脉注射一次，术后24h进行动物行为评分，以此作为脑功能障碍指标。评分采用盲法，即评分者不知道给予药的情况。评分标准如表2表2脑功能障碍指数症状 脑功能障碍指数得分提鼠尾离开地面约一尺，手术对侧前肢出现腕屈曲，肘屈曲，肩内旋或有腕，肘屈曲又有内旋， 1-4将动物置于平地面上，分别推双肩向对侧，检查阻力。1-3将动物置于金属网上，观察两前肢的张力。
1-3将动物置于平地面上，观察有无转圈。
1-2满分 12以上标准满分为12分，分数越高，表明动物行为障碍越严重。
评分结束断头取脑，肉眼观察可见对照组动物病灶侧脑表面苍白，无光，脑组织水肿明显；给药组大多数动物水肿较对照组轻，且病灶脑苍白无光不明显，而后将脑放入生理盐水中处理，仅保留双侧大脑半球称重，沿冠状面切成5片，将脑切片放入1％TTC染液中，37℃避光温孵30min，正常组织呈玫瑰色，梗塞区呈白色，将梗塞部位剪下称重，以“重量求面积法”计算梗塞组织重量占双侧大脑半球重的百分比作为梗塞范围。结果见表3、4。
表3 bFGF对局部脑缺血大鼠行为的影(X±SD)组别 剂量(ug/kg) 动物数(只)行为障碍(24h)假手术组 - 10 0±0模型对照组 0.5ml/100g 10 7.9±1.33bFGF 10 10 4.65±2.16***bFGF 20 10 4.55±1.86***bFGF 40 10 3.45±2.01***尼莫地平 10×2 10 2.85±1.45***与模型对照组比较***P＜0.001。
从表3结果可以看出，假手术组动物行为无明显改变，模型对照组动物与假手术组动物比较，出现明显的行为障碍，大鼠静脉输注bFGF10、20、40ug/kg，其行为变化与对照组比较有明显改善，24h后行为评分分别降低了41.1％,42.4％,56.3％(p均<0.001>。阳性药物尼莫地平作用明显。
表4bFGF对局部脑缺血大鼠脑梗塞面积的影响(X±SD)组别 剂量(ug/kg) 动物数(只)梗塞范围(％)假手术组 - 100.0模型对照组 0.5ml/100g 106.92±1.83bFGF 10 104.48±3.14*bFGF 20 103.98±2.33**bFGF 40 101.76±0.77***尼莫地平 10×2 101.92±1.18***与模型组比较*p＜0.05、**P＜0.01、***P＜0.001。
表4结果表明，模型组动物与假手术组动物比较梗塞范围明显。静脉输注BFGF10、20、40ug/kg后，可明显缩小脑缺血大鼠脑梗塞面积，与对照组比较平均缩小了35.3％(P<0.05>、42.5％(P<0.01>、74.6％(P<0.001>，且随剂量增高梗塞范围缩小，阳性药尼莫地平作用明显。
(三)对结扎双侧颈总动脉盐负荷高血压大鼠死亡率的影响选用体重312±64g原发性高血压大鼠(SHR)，雌雄兼用，间接法测量大鼠收缩压，按体重，血压随机分为5组，每组10只对照组，bFGF10、20、40ug/kg组，尼莫地平10ug/kg组，各组动物饲喂1％氯化钠5天后开始实验，实验时大鼠以12％水合氯醛350mg/kg腹腔注射麻醉，动物仰位固于手术台上，分离双侧颈总动脉，用4号丝线结扎，缝合皮肤，结扎后30min分别股静脉输注不同药物，给药体积均为每鼠2ml，时间均为1h，尼莫地平为术后30min静脉注射一次，15h后再注射一次，给药结束后动物回笼饲养，24h后观察死亡数，实验结果见表5。
表5 bFGF对结扎双侧总动脉盐负荷高血压大鼠死亡率的影响组别剂量(ug/kg)动物数(只) 死亡数 X2值P值对照组 -109- -bFGF 101061.067 ＞0.05bFGF 201043.516 ＞0.05bFGF 401035.208 ＜0.05尼莫地平 10×2 1035.208 ＜0.05以上结果表明，静脉输注bFGF10、20、40ug/kg，使结扎双侧颈总动脉盐负荷高血压大鼠存活率均有所提高，高剂量作用明显(P<0.05>。阳性药物尼莫地平作用明显。(四)对弥漫性不完全性脑缺血再灌大鼠脑组织MDA含量影响体重313±31gWistar雄性大鼠，按体重随机分为6组，每组10只，腹腔注射20％乌拉坦1g/kg麻醉，仰位固定于手术台上，分离双侧颈总动脉穿线以备阻断之用，由颈外静脉插管至右心房，用以取血及再灌，右股动脉插管，血压信号经MPU-0.5型压力换能器输入RPF-5载波放大器测量血压(MABP)，血压由八导生理记录仪记录，实验开始时先记录正常血压，而后自颈外静脉放血，使血压降至80mmHG，此时用动脉夹夹住双侧颈总动脉，继续使血压降至50mmHg，并维持30min，此为缺血时间。缺血15min后，开始股静脉输注bFGF20、40、80ug/kg，模型对照组输注生理盐水，阳性药物输注尼莫地平30ug/kg，给药体积均为每鼠2ml，时间均为1h缺血30min后，松开双侧颈总动脉夹子，将取出之血液由颈外静脉灌回体内，1.5h后将动物处死，取海马和皮层，称重，放入冰箱冷冻备用。
MDA含量测定取冰箱冷冻之大脑，以生理盐水与脑组织1∶9之比在XFH-1高速分离匀浆机上做成脑匀浆，而后4000转/分离心10min，取上清液，采用TBA法测定MDA含量，采用双缩脲法进行蛋白质定量测定。结果见表6。
表6bFGF对全脑缺血大鼠MDA含量的影响(X±SD)组别剂量(ug/kg) 动物数(只) MDA含量(nmol/mg po)正常对照组 - 10 35.95±6.36**模型对照组 0.5ml/100g 10 45.66±5.25bFGF 2010 47.09±2.44bFGF 4010 41.54±5.31bFGF 8010 38.59±8.34*尼莫地平 3010 36.32±4.55***与模型对照组比较*p＜0.05、**P＜0.01、***P＜0.001。
以上结果表明，模型对照脑组织MDA含量明显高于正常对照组(P＜0.01)。给全脑缺血再灌注模型大鼠bFGF80ug/kg，可明显降低其脑组织中的MDA含量(与模型对照组比较P＜0.05)，表明bFGF对脑缺血有明显保护作用，阳性药物尼莫地平亦明显降低MDA含量。(五)对光化学诱导大鼠血栓性脑缺血的影响选用体重219±41gWistar雄性大鼠，体重219±41g按体重分为6组，每组10只，腹腔注射12％水合氯醛350mg/kg，俯卧位固定，切开左顶部头皮，暴露颅骨，于皮下置屏障片(含0.5×0.6cm的窗孔)，将动物置“脑血栓形成实验装置”，自舌下静脉注射含0.75％虎红B的生理盐水溶液0.133ml/100g,5min后使光源(光强度为0.5w/cm2)通过窗孔直接照射左侧顶骨表面，照射时间20min,光照结束后30min，股静脉输注bFGF20、40、80ug/kg，对照组输注生理盐水，阳性药物组尼莫地平40ug/kg，各药体积均为每鼠2ml，输注时间均为1h,24h后处死动物，取前脑用生理盐水冲洗干净，并以滤纸吸干，分为左右大脑半球，取大脑左半球置干净小瓶，100℃24h烤干至恒重。脑水含量按“(湿量-干重)/湿重=水％”计算，实验结果见表7。
表7bFGF对光学诱导大鼠血栓性脑缺血脑组织含水量的影响(X±SD)组别 剂量(ug/kg)动物数(只) 脑组织含水量(％)假手术组 -10 78.79±0.29***模型对照组 0.5ml/100g 10 79.62±0.52bFGF2010 79.34±0.55bFGF4010 79.04±0.24**bFGF8010 78.99±0.36**尼莫地平4010 79.00±0.12**与模型对照组比较**P＜0.01,***P＜0.001.
以上实验结果表明，光化学诱导的大鼠血栓性脑缺血脑水肿含水量明显高于假手术组(P＜0.001)，而静脉输注bFGF40、80ug/kg可明显减轻光化学诱导大鼠血栓性脑缺血脑水肿(P＜0.01)。阳性药物尼莫地平作用明显。(六)结论1、静脉输注bFGF10、20、40ug/kg可明显改善阻断大脑中动脉局灶性脑缺血大鼠神经症状，并可减少其梗塞范围。
2、静脉输注bFGF40ug/kg可明显减少结扎双侧颈总动脉盐负荷高血压大鼠死亡率。
3、静脉输注bFGF80ug/kg可明显降低全脑缺血再灌大鼠脑组织MDA含量。
4、静脉输注bFGF40、80ug/kg可明显减轻光化学诱导大鼠血栓性脑缺血脑水肿。
权利要求
1.碱性成纤维细胞生长因子在制备预防、治疗脑损伤药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于脑损伤为脑外伤、脑中风、神经性退行疾病或脑手术所带来的损伤。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于脑中风为脑缺血或脑出血。
4.如权利要求2所述的应用，其特征在于神经性退行疾病为老年痴呆症或帕金森氏症。
全文摘要
本发明公开了一种碱性成纤维细胞生长因子在制备预防、治疗脑损伤药物中的应用。本发明通过保护神经元免遭损害,延缓神经元死亡,促进神经纤维再生的机理,作为神经保护药物预防、治疗脑损伤是首次。
文档编号A61K38/18GK1325730SQ0111475
公开日2001年12月12日 申请日期2001年5月31日 优先权日2001年5月31日
发明者洪岸, 林剑 申请人:暨南大学生物工程研究所