专利名称：一种噻唑烷二酮衍生物以及其作为抗糖尿病药的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新型的药物、一种制备该药物的方法以及该药物在医药学中的应用。
公开号为0,306,228的欧洲专利申请涉及某些被公开具有低血糖和低血脂活性的噻唑烷二酮衍生物。EP 0,306,228的实施例30的化合物是5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(在下文中也被称为“化合物(I)”)。
公开号为WO94/05659的国际专利申请公开了一些EP 0,306,228的化合物的盐。WO94/05659所优选的盐是马来酸盐。
现在已经发现式(I)的化合物可形成一种新型的延胡索酸的盐(在这里也被称为“延胡索酸盐”)，这种盐特别稳定，因此适用于大批量的制备和操作。这种延胡索酸盐还具有高熔点和良好的总体流动性。因此，这种延胡索酸盐令人吃惊的可用于大规模的药物加工并且尤其适用于大规模的研磨。
这种新型的盐可以通过一种特别适用于大规模制备的有效、经济和具有重现性的过程来进行制备。
这种新型的延胡索酸盐还具有有用的药学性质，特别是其表明可用于治疗和/或预防糖尿病、与糖尿病有关的病症以及它们的某些并发症。
因此，本发明提供了5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮延胡索酸盐或其溶剂化物。
适宜地，该延胡索酸盐是一种单-延胡索酸盐如式I的化合物和延胡索酸以1∶1的克分子比例形成的单-延胡索酸盐。
该单延胡索酸盐还可包含或不包含另一种单价盐离子如碱金属或铵阳离子，从而可提供一种“混盐”。
在一个优选的方面，该延胡索酸盐可提供一种基本与
图1相一致的红外光谱。
在一个优选的方面，该延胡索酸盐可提供一种基本与图2相一致的拉曼光谱。
在一个优选的方面，该延胡索酸盐可提供一种基本与表1或图3相一致的X-射线粉末衍射图(XRPD)。
在一个优选的方面，该延胡索酸盐可提供基本与图4相一致的固态13C NMR谱。
在另一个优选方面，该延胡索酸盐可提供154至159℃范围内的熔点，如155至158℃，例如157.4℃。在一个优选的方面，本发明提供了5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮延胡索酸盐，其特征在于其提供了(i)一种基本与图1相一致的红外光谱；和(ii)一种基本与图2相一致的拉曼光谱；和(iii)一种基本与表1或图3相一致的X-射线粉末衍射图(XRPD)；和(iv)一种基本与图4相一致的固态13C NMR谱。
本发明包括以纯态被分离出来的该延胡索酸盐或其溶剂化物或在某些时候与其它的物质混合在一起的该延胡索酸盐或其溶剂化物。
因此，本发明的一方面在于提供了一种独立形式的该延胡索酸盐或其溶剂化物。
更进一步地，本发明提供了纯态的该延胡索酸盐或其溶剂化物。
还更进一步地，本发明提供了结晶形式的该延胡索酸盐或其溶剂化物。
本发明还提供了可药用的固体形式的该延胡索酸盐或其溶剂化物，如固体剂型，特别是调整用于口服时的固体剂型。
此外，本发明还提供了可药用形式的该延胡索酸盐或其溶剂化物，尤其是可以大批量的形式被应用的可药用形式，该类形式特别是能被研磨的形式。本发明还提供了进行了研磨的形式的延胡索酸盐或其溶剂化物。
此外，本发明还提供了可药用形式的该延胡索酸盐或其溶剂化物，尤其是可以大批量的形式被应用的可药用形式，该类形式具有良好的流动性，尤其是具有良好的总体流动性。
一种适宜的溶剂化物是水合物。
本发明还提供了一种制备该延胡索酸盐或其溶剂化物的方法，其特征在于将5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(化合物(I))或其盐与一种延胡索酸盐离子源进行反应，其中所说的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(化合物(I))或其盐优选地被溶解或分散于一种适宜的溶剂中，并且其后，如果需要的话，可制备所得延胡索酸盐的溶剂化物；然后回收该延胡索酸盐或其溶剂化物。
适宜地，在该反应中使用化合物(I)，尤其是质子化形式的化合物(I)。适宜地，在该反应中使用化合物(I)的一种盐。
化合物(I)优选地以质子化的形式存在。
一种适宜的反应溶剂是腈例如乙腈、醚如四氢呋喃、链烷醇如甲醇、或烃，如甲苯、酮，如丙酮、酯，如乙酸乙酯、或卤化烃如二氯甲烷、或水、或有机酸如醋酸；或其混合物。
方便地，该延胡索酸盐离子源是延胡索酸。该延胡索酸优选地以溶液的形式被加入到其中，但是也可以以固体的形式被加入到其中。用于延胡索酸的适宜溶剂包括水、腈如乙腈、四氢呋喃、或低级醇如甲醇或乙醇、或这些溶剂的混合物。用于化合物(I)的盐的延胡索酸盐离子的来源另一种供替代的选择是由延胡索酸的碱盐所提供的，例如延胡索酸的铵盐或胺的延胡索酸盐，其中所说的胺例如乙胺或二乙胺。
化合物(I)的浓度优选地在2至25％重量/容积的范围内，更优选地在5至20％的范围内。延胡索酸溶液的浓度优选地在3至20％重量/容积的范围内。
虽然可以使用任何能提供所需产物的合宜温度，但该反应通常是在室温下或升高的稳定下进行的，例如在溶剂的回流温度下进行。
该延胡索酸盐的溶剂化物，如水合物是根据常规的方法来进行制备的。
所需化合物的回收一般包括从适宜溶剂中的结晶，方便地是从该反应溶剂中进行的结晶，通常通过冷却来促进结晶。例如，该延胡索酸盐可以从水和腈如乙腈或四氢呋喃或其混合物中来结晶。通过将一部分溶剂或所有的溶剂进行蒸发或通过在升高的温度下通过控制冷却进行结晶来改善该盐的收率，其中所说的冷却可以任意的分阶段进行冷却。可以通过仔细的控制沉淀温度并加入晶种来改善该产物形态的再现性。
还可以通过用该延胡索酸盐或其溶剂化物的晶体作为晶种来开始结晶，但这并不是必需的。
当该单-延胡索酸盐是一种包含另外的单价盐离子如碱金属或铵阳离子的混盐时，所说的盐可以方便地通过将单-延胡索酸与所选择的单价盐离子例如金属或铵离子进行反应来进行制备。
化合物(I)是根据已知的方法来进行制备的，如用在EP 0,306,228和WO94/05659中所公开的这些方法来进行制备。EP 0,306,228和WO94/05659的公开内容在这里被引入作为参考。
延胡索酸是一种在商业上可以获得的化合物。
当在这里使用时，“Tonset”的定义一般是通过差示扫描量热法来进行测定的，并且具有现有技术中所理解的一般含义，如例如在药物热分析，“技术和应用”，Ford和Timmins，1989年，“相当于跃迁前基准与跃迁的外推前沿的交叉点的温度”中的含义。
当用于某些化合物时，“良好的流动性”的适宜特征是所说的化合物具有小于或等于1.5的Hausner比例，尤其是少于或等于1.25。
“Hausner比例”是一种现有技术中公知的定义。当在这里使用时，“预防与糖尿病有关的情况”包括对某些情况如抗胰岛素性、受损的葡萄糖耐量、高胰岛素血症和妊娠性糖尿病的治疗。
糖尿病优选地指的是II型糖尿病。
与糖尿病有关的病症包括高血糖症和抗胰岛素性以及肥胖。与糖尿病有关的更进一步情况包括高血压、心血管疾病，尤其是动脉粥样硬化、某些饮食性疾病，特别是调节患有与饮食过低以及饮食过度有关的病症的患者的食欲和食物摄取量，其中所说的与饮食过低有关的病症如神经性食欲缺乏，所说的与饮食过度有关的病症如肥胖和厌食贪食症。另外的与糖尿病有关的情况包括多囊性卵巢综合征和甾类物质诱导的抗胰岛素性。
这里的与糖尿病有关病症的并发症包括肾疾病，尤其是与I I型糖尿病的发展有关的肾疾病，包括糖尿病性肾病、肾小球性肾炎、血管小球硬化症、肾病综合征、高血压性肾硬化症和末期肾疾病。
正如上面所提及的那样，本发明的化合物具有有用的治疗学性质，因此，本发明提供了用作活性治疗物质的该延胡索酸盐或其溶剂化物。
更特别的，本发明提供了用于治疗和/或预防糖尿病、与糖尿病有关的病症及其并发症的该延胡索酸盐或其溶剂化物。
该延胡索酸盐或其溶剂化物可以以原形形式单独给药，或可以优选地以含包含可药用载体的药物组合物的形式进行给药。制备该延胡索酸盐或其溶剂化物的适宜方法一般为上述所提及的公开物中制备化合物(I)的这些方法。
因此，本发明还提供了一种包含该延胡索酸盐或其溶剂化物和可药用载体的药物组合物。
该延胡索酸盐或其溶剂化物通常是以单元剂型的形式进行给药的。
该活性化合物可以通过任何适宜的途径来进行给药，但通常通过口服或非肠道的途径进行给药。对于这类应用而言，虽然该组合物的确切形式将会自然而言地取决于给药的方式，但该化合物一般将会以包含药学载体、稀释剂和/或赋形剂的药物组合物的形式被使用。
组合物是通过混合来进行制备的，并且可以进行适宜的改变以用于口服、非肠道或局部给药，其可以是片剂、胶囊、口服液体制剂、粉末、颗粒、锭剂、软锭剂、可重组的粉末、可注射的和可输入的溶液或混悬液、栓剂以及经皮装置的形式。优选可口服给药的组合物，尤其是制成一定形状的口服组合物，因为这样的组合物更便于一般的应用。
口服给药的片剂和胶囊通常以单位剂量的形式存在，并且包含常规的赋形剂如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、矫味剂、以及润湿剂。还可以用现有技术中众所周知的方法来对片剂进行包衣。
可以使用的适宜填充剂包括纤维素、甘露醇、乳糖以及其它的类似物质。适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物如淀粉甘醇酸钠。适宜的润滑剂包括，例如，硬脂酸镁。适宜的可药用的润湿剂包括十二烷基硫酸钠。
固体口服组合物可以通过常规的混合、填料、压片或类似的方法来进行制备。可以通过重复混合来使活性物质遍布于组合物所用的大量填充剂中。当然，这些操作在现有技术中都是常规的操作。
口服液体制剂可以是例如水性或油性混悬液、溶液、乳剂、糖浆剂、或酏剂的形式，或可以是在使用前可以用水或其它适宜的赋形剂进行重组的干产品的形式。该类液体制剂可以包含常规的添加剂如混悬剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或可食用的氢化脂肪、乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯、或阿拉伯胶；非水性赋形剂(其可以包括可食用油)，例如，杏仁油、分馏的椰子油、油性酯如甘油、丙二醇或乙醇的酯；防腐剂，例如甲基或丙基对-羟基苯甲酸酯或山梨酸，并且如果需要的话，还可以包含常规的矫味剂和着色剂。
对于非肠道给药而言，可以制备包含本发明的化合物和无菌基质的液体单元剂型。取决于基质和浓度，该化合物可以被混悬或溶解。非肠道的溶液通常是通过将活性化合物溶解于基质中，在灌注到适宜的小瓶或安瓿之前用滤器过滤进行灭菌，然后密封来进行制备的。有利地，还可以在基质中溶解一些佐剂如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂。为了增强稳定性，在将其灌装到小瓶中后可以将该组合物进行冷冻，然后在真空下将水除去。
非肠道的混悬液可以用基本相同的方法来进行制备，只是活性物质是混悬于基质中而不是溶解于基质中，并且是在混悬于无菌的基质前通过与环氧乙烷进行接触来进行灭菌的。有利地，在该组合物中还可以包含表面活性剂或润湿剂，以有助于活性化合物的均匀分布。
正如通常实践的那样，该组合物通常通常伴有写或印刷的说明该组合物可用于相关医学治疗的指导性说明。
正如这里所用的这样，“可药用”的定义指的是化合物、组合物和组分可用于人和兽医应用例如“可药用的盐”的定义包含兽医上可用的盐。
本发明进一步提供了一种治疗和/或预防人或非人类的哺乳动物的糖尿病、与糖尿病有关的情况以及其某些并发症的方法，该方法包括给有这种需要的人或非人类的哺乳动物使用有效、无毒量的延胡索酸盐或其溶剂化物。
该组合物是根据常规的方法来进行制备的，如在标准的参考教科书中所公开的这些方法，其中所说的标准参考教科书例如英国药典和美国药典、Remington药物科学(Mack Publishing Co.)、MartindaleThe Complete Drug Reference(伦敦，The Pharmaceutical Press)和Harry′s Cosmeticology(Leonard Hill Books)。方便地，该活性组分可以以这里如前所定义的药物组合物的形式来进行给药，这形成了本发明的一个特定方面。
本发明还进一步提供了延胡索酸盐或其溶剂化物在制备治疗和/或预防糖尿病、与糖尿病有关的情况以及其某些并发症的药物中的应用。
在治疗和/或预防糖尿病、与糖尿病有关的情况以及其某些并发症时，可使用一定数量的该延胡索酸盐或其溶剂化物以提供适宜剂量的化合物(I)，如这些在EP 0,306,228、WO94/05659或WO98/55122中所公开的量。
在用本发明的化合物所进行的上述治疗中没有发现不良的毒理学作用。
用下面的实施例对本发明进行解释，但并这些实施例并不会在任何程度上对本发明构成限制。
实施例实施例15-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮延胡索酸盐将延胡索酸(0.65g)、乙腈(20ml)和水(0.5ml)的混合物加热至获得澄清的溶液，然后在回流下，将其加入到5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(2.0g)在乙腈(40ml)中的进行着搅拌的溶液中。然后，在搅拌下，将该反应混合物冷却至21℃。在过滤除去少量的不溶性物质后，将滤液在21℃下放置72小时。通过过滤对产物进行收集，用乙腈(20ml)进行洗涤，然后在真空下进行干燥，获得固态的5-[4[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮延胡索酸盐结晶(0.83g)。
1H-NMR(d6-DMSO)与5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮延胡索酸盐(1∶1盐)一致。
实施例25-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮延胡索酸盐将延胡索酸(7.8g)、乙腈(50ml)和水(40ml)的混合物加热至获得澄清的溶液，然后在回流下将其加入到5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(12.0g)在乙腈(200ml)中的进行着搅拌的溶液中。将该反应混合物在回流下搅拌20分钟，然后在1小时内将其冷却至21℃，然后在21℃将其搅拌16小时。通过过滤收集固体，用乙腈(50ml)进行洗涤，然后在21℃下，在真空中干燥5小时，得到白色固态的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮延胡索酸盐结晶(12.4g)。
实施例35-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮延胡索酸盐将延胡索酸(26.0g)、乙腈(220ml)和水(200ml)的混合物加热至获得澄清的溶液，然后将其加入到5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷2，4-二酮(40.0g)在乙腈(800ml)中的进行着搅拌的溶液中。将该反应混合物在回流下加热5分钟，然后在搅拌下将其冷却至21℃，并且将其在21℃下放置48小时。通过过滤收集固体，用乙腈(100ml)进行洗涤，然后在真空中，在21℃下干燥5小时，得到白色固态的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮延胡索酸盐结晶(34.7g)。
实施例45-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮延胡索酸盐在回流下，将热的澄清的延胡索酸(1.3g)在四氢呋喃(20ml)中的溶液加入到搅拌着的澄清的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(2.0g)在四氢呋喃(20ml)中的溶液中。在搅拌下，将该反应混合物冷却至21℃直至结晶完全。通过过滤来收集固体，将其用四氢呋喃(30ml)进行洗涤，然后在真空中，在21℃下干燥6.5小时，得到固态的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮延胡索酸盐结晶(1.31g)。
所记录的实施例1的产物的特征性数据用Nicolet 710 FT-IR光谱仪在2cm-1的分离度下下获得该产物的矿物油分散体的红外吸收光谱(图1)。以1cm-1的间隔对数据进行计数。观测到的谱带在2925，2854，1749，1699，1643，1611，1513，1460，1377，1328，1302，1250，1216，1174，1161，1067，1037，1002，973，928，885，826，767，735，714，653，617，603，557，527和507cm-1处。
用配有通用的ATR附件的Perkin-Elmer Spectrum One FT-IR光谱仪来记录该固体产物的红外光谱。所观测到的谱带在2932，2765，1749，1693，1642，1611，1541，1513，1468，1411，1382，1357，1328，1303，1270，1250，1235，1216，1174，1161，1146，1066，1036，1002，972，928，903，884，825，786，766，736和714cm-1处。
用Perkin-Elmer 2000R FT-Raman光谱仪，在4cm-1的分离度下，用Nd:YAG激光(1064nm)以400mW的输出功率进行激发，用在玻璃小瓶中的样品来记录该产物的拉曼光谱(图2)。所观测到的谱带在3099，3055，2965，2917，1747，1707，1645，1613，1585，1547，1438，1382，1327，1305，1278，1257，1211，1169，1036，985，934，902，826，779，742，664，639，617，604，504，472，441，423，401，346和287cm-1处。
用如下的捕获条件来记录产物的X-射线粉末衍射图样(图3)阳极管Cu，发电机电压40kV，发电机电流40mA，初始角度2.0°2θ，结束角度35.0°2θ，步长0.02°2θ，每个步长的时间2.5秒。特征的XRPD角和相对强度被记录在表1中。表1
用Bruker AMX360仪器记录该产物的固态NMR谱(图4)，在90.55MHz下进行操作将固体压缩到配有Kel-F帽的4mm的氧化锆MAS旋转器中，旋转器在约10kHz下进行旋转。通过得自Hartmann-Hahn匹配质子的交叉极化来获得13C MAS谱(CP接触时间3ms，重复时间15s)，并且在采集期间用双脉冲相调制(TPPM)的组合序列来使质子去耦。相对于TMS而言，化学位移被外标参照在176.4ppm处的甘氨酸的羧酸盐信号并且被观察到其位于40.7，52.9，55.5，66.0，110.9，116.7，131.1，132.4，138.5，140.3，144.3，150.6，157.7，168.9，173.4和175.8ppm处。
该延胡索酸盐的性质，记录的为实施例3的产品该延胡索酸盐的固态稳定性通过将盛放在玻璃瓶中的约1.0g的物质在a)40℃/75％的相对适度(RH)，开口放置一个月，和b)50℃下封口放置一个月来测定该药物的固态稳定性。在两种情况中，都是通过用HPLC测定最终的含量和降解产物来对该物质进行测定的。
a)40℃/75％RH没有观察到显著的降解(HPLC测定为100％初始值)。
b)50℃没有观察到显著的降解(HPLC测定为99％初始值)。
该延胡索酸盐的流动性用标准的方法测定延胡索酸盐的堆密度和敲击堆密度之间的比例(Hausner Ratio)(“药剂学-剂型设计的科学”，M.Aulton编辑，1988，Churchill Livingstone出版)。
Hausner比例1.0该延胡索酸盐的熔点用美国药典，USP第23版，1995，<744>“熔化范围或温度，Ia类方法”，用Buchi 545熔点仪测定该延胡索酸盐的熔点。
熔点157.4℃该延胡索酸盐的Tonset用Perkin-Elmer DSC7仪器，通过差示扫描量热法来测定该药物的Tonset。
Tonset(10℃/分钟，封闭的浅盘)156℃
权利要求
1.一种化合物，其特征在于该化合物是5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮、其延胡索酸盐或其溶剂化物。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于其能提供(i)一种基本与图1相一致的红外光谱；和(ii)一种基本与图2相一致的拉曼光谱；和(iii)一种基本与表1或图3相一致的X-射线粉末衍射图(XRPD)；和(iv)一种基本与图4相一致的固态13C NMR谱。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于其能提供下述的两种或多种特征(i)一种基本与图1相一致的红外光谱；(ii)一种基本与图2相一致的拉曼光谱；(iii)一种基本与表1或图3相一致的X-射线粉末衍射图(XRPD)；(iv)一种基本与图4相一致的固态13C NMR谱；和(v)在154至159℃范围内的熔点。
4.如权利要求1至3中任意一项所述的化合物，其是纯态的。
5.如权利要求1至3中任意一项所述的化合物，其是固体剂型。
6.如权利要求1至3中任意一项所述的化合物，其是能被研磨的可药用形式或已被研磨的形式。
7.如权利要求1至3中任意一项所述的化合物，其是可药用的形式并且具有良好的流动性。
8.一种制备延胡索酸盐或其溶剂化物的方法，其特征在于将5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(化合物(I))或其盐与一种延胡索酸盐离子源进行反应，其中所说的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(化合物(I))或其盐优选地被溶解或分散于一种适宜的溶剂中，并且其后，如果需要的话，制备所得延胡索酸盐的溶剂化物；然后回收该延胡索酸盐或溶剂化物。
9.一种包含5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮延胡索酸盐或其溶剂化物以及可药用载体的药物组合物。
10.一种用作活性治疗物质的化合物，其中所说的化合物是5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮延胡索酸盐或其溶剂化物。
11.5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮延胡索酸盐或其溶剂化物在制备用于治疗和/或预防糖尿病、与糖尿病有关的病症及其并发症的药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种新型的药物化合物—5－[－4－[2－甲基－N－(2－吡啶基)氨基)乙氧基]噻唑烷－2，4－二酮延胡索酸盐或其溶剂化物，一种制备该类化合物的方法，一种包含该类化合物的药物组合物以及该类化合物在医药学中的应用。
文档编号A61P3/10GK1471530SQ0181803
公开日2004年1月28日 申请日期2001年9月5日 优先权日2000年9月7日
发明者A·S·克赖, T·C·T·何, A S 克赖, T 何 申请人:史密丝克莱恩比彻姆有限公司