专利名称：布洛芬三氮唑核苷酯及制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明属于有机化学领域，涉及核苷的苯丙酸酯衍生物，是布洛芬三氮唑核苷酯及制备方法和用途，用于抗炎解热镇痛和抗病毒。
背景技术：
临床上常用的解热镇痛药主要有扑热息痛、阿司匹林、布洛芬等，传统的像安乃近、安替比林、非那西丁、氨基比林类等解热镇痛药物，因其毒副作用正逐渐退出这一行列。非那西丁因为有毒性，在发达国家已经很少使用，氨基比林类因其对造血粒细胞的损伤，如可引起再生障碍性贫血，使用越来越少。扑热息痛有较强的解热镇痛作用，但不具有抗炎作用，通常在使用扑热息痛的同时，还要加进其它抗炎药物。阿司匹林则有较强的消化系统和抗凝血副作用，也不是非常理想的解热镇痛药物。布洛芬作为这一领域的新军，正在超越阿司匹林，并且有望取代扑热息痛成为首选药物，因其较强的解热镇痛作用较少的副作用受到人们的日益重视。布洛芬(Ibuprofen)是一种芳基丙酸类药物，最初作为一种非留体抗炎药上市。近年来因国外已经越来越多地将其应用于由炎症及感染引起的发热疼痛等方面的治疗。在英国等西欧国家已取代扑热息痛成为此适应症的首选药物，在美国也有取代扑热息痛的趋势，中国也有很多以布洛芬为主药的单方或复方制剂用于解热镇痛方面。对于由病毒引起的发热疼痛，光使用布洛芬是不够的，还要使用其它抗病毒类药物。
病毒是病原微生物中最小的一种，其核心是核酸，外壳是蛋白质不具有细胞结构。按其核心组成可分为两类，一类DNA型病毒，一类RNA病毒。RNA病毒即核糖核酸型病毒有很多种，相应地可引起多种疾病，如流感、普通感冒，麻疹，疱疹，腺病毒肺炎，出血热等等。临床上用于抗RNA病毒的药物不多，有病毒灵、金刚烷胺、三氮唑核苷等。病毒灵因其疗效的不确定性，临床上已经很少使用。金刚烷胺因其抗病毒谱较窄，仅对亚洲A-III型流感病毒起作用，使其使用范围很窄。三氯唑核苷为一种单磷酸次黄嘌呤脱氢酶抑制剂，能阻碍病毒核酸的合成，有广谱抗病毒作用，对流感、腺病毒肺炎、麻疹、疱疹、甲肝、流行性出血热均有临床疗效，被广泛应用。
酯类化合物的制备有很多种方法，根据不同的酸和醇反应物，采用不同的制备过程。
发明内容
本发明的目的是提供一种既具有抗炎、镇痛、解热作用又具有抗病毒药学作用，治疗流感、普通感冒、麻疹、疱疹、腺病毒肺炎、出血热、甲肝等疾病和高烧疼痛等症状的酯类化合物，及这种酯类化合物的制备方法和用途。
本发明的布洛芬三氮唑核苷酯是用2-(4′-异丁苯基)-丙酰氯与三氮唑核苷在吡啶中反应制得，并可进一步制成可供药用的剂型。
本发明布洛芬三氮唑核苷酯的结构式为 分子式为C21H28N4O6，分子量为432.48。
从本发明布洛芬三氮唑核苷酯的结构式中，可以看出布洛芬三氮唑核苷酯是由布洛芬和三氮唑核苷化合而成，其特征是布洛芬上的OH根被三氮唑核苷所取代，取代的同时三氮唑核苷失掉一个H。
为便于理解给出布洛芬和三氮唑核苷的结构式。 其中(1)为布洛芬的结构式，(2)为三氮唑核苷的结构式，虚线框为两者的结合处，布洛芬取代三氮唑核苷中的H，三氮唑核苷取代布洛芬中的OH，就构成本发明的布洛芬三氮唑核苷酯。
由于布洛芬的酸性较弱，不能直接同酯发生酯化反应，因此本发明采取用布洛芬的酰氯同三氮唑核苷反应，即用2-(4′-异丁苯基)-丙酰氯同三氮唑核苷反应。
其中，2-(4′-异丁苯基)-丙酰氯可由布洛芬和氯化亚砜在苯中回流制得。
本发明的布洛芬三氮唑核苷酯的制备，所用原料为2-(4′-异丁苯基)-丙酰氯和三氮唑核苷或布洛芬，氯化亚砜和三氮唑核苷，其中布洛芬和三氮唑核苷可以使用符合中国药典2000年版的原料药。
本发明制备过程化学反应如下 在2-(4′-异丁苯基)-丙酰氯与三氮唑核苷的反应中，由于三氮唑核苷的核糖环上有三个羟基，一个伯醇和两个仲醇，本发明制备过程中2-(4′-异丁苯基)-丙酰氯与三氮唑核苷酯的酯化反应的目的是使反应发生在仲醇的羟基上，这样可以确保既有较高的收率，又有较好的纯度。因此，在上述酯化反应过程中，要控制反应条件。
本发明制备过程中，2-(4′-异丁苯基)-丙酰氯与三氮唑核苷反应的反应温度为0℃～30℃，最佳反应温度为0℃～10℃。两者反应物的用量，摩尔比例为1∶1～2，以1∶1.1最合适。
本发明所述的化合物具有抗炎、解热、镇痛及抗病毒作用，可以制成可供口服、静脉给药、皮下肌肉注射或外用涂抹等药物剂型。
本发明所述化合物能治疗流感，普通感冒，麻疹，疱疹，腺病毒肺炎，出血热，甲肝。
本发明所述化合物用改良的Rundall Selitto方法对大鼠的镇痛试验研究三组大鼠，每组八只，设对照组，阳性对照组给予布洛芬(30毫克/千克体重)，实验组给予布洛芬三氮唑核苷酯(63毫克/千克体重)。结果表明其镇痛作用与布洛芬相近。
本发明所述化合物用大鼠酵母发热试验研究三组大鼠，每组八只，设对照组，阳性对照组给予布洛芬(30毫克/千克体重)，实验组给予布洛芬三氮唑核苷酯(63毫克/千克体重)。结果表明其解热作用与布洛芬相近。
本发明所述化合物用大鼠足角叉菜胶致肿法试验研究三组大鼠，每组八只，设对照组，阳性对照组给予布洛芬(30毫克/千克体重)，实验组给予布洛芬三氮唑核苷酯(63毫克/千克体重)。结果表明其抗炎作用与布洛芬相近。
本发明所述化合物的体外细胞病变抑制法抗病毒试验研究表明，其抗病毒作用与三氮唑核苷相近。
具体实施例方式在装有带干燥管的冷凝器，温度计及搅拌装置的反应瓶内，加入100毫升无水吡啶，26.8克(约110毫摩尔)三氮唑核苷。在冷却下加入溶于50毫升无水吡啶的22.4克(约100毫摩尔)2-(4′-异丁苯基)-丙酰氯。反应温度控制在10℃以下0℃以上。完毕后，室温反应一小时。反应液用冷的盐酸溶液酸化至微酸性(PH3.5-4.5)。产生的不溶物溶于乙酸乙酯中，该乙酸乙酯溶液用0.01N稀盐酸洗涤，再用饱和氯化钠溶液洗至中性，，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用乙酸乙酯重结晶，得本发明所述化合物。毛细管法测定为溶点169-172℃。
元素分析仪测定C、H、N含量分别为C58.30％，H6.52％，N12.93％。
KBr压片测定红外光谱，在1733处有强吸收峰。
DMSO为溶剂，500MHz核磁共振测定氢谱，化学位移结果如下8.80(1H)；7.85(1H)；7.65(1H)；7.06-7.16(4H)，5.88(1H)；5.64(1H)；5.34(1H)；3.99-4.44(5H)；3.77(IH)；2.40(2H)；1.79(1H)；1.28-1.37(3H)；0.83-0.85(6H)。
权利要求
1.布洛芬三氮唑核苷酯，其特征是三氮唑核苷的核糖环上仲醇的羟基氢的位置，同布洛芬上羧基的-OH处相结合，其结构式为 分子式为C21H28N4O6，分子量为432.48。
2.根据权利要求1所述的布洛芬三氮唑核苷酯的制备方法，其特征是由2-(4′-异丁苯基)-丙酰氯与三氮唑核苷在吡啶中反应制得，反应式为 反应液用冷的盐酸溶液酸化到微酸性PH3.5-4.5，产生的不溶物溶于乙酸乙酯中，乙酸乙酯溶液用0.01N稀盐酸洗涤；再用饱和氯化钠溶液洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用乙酸乙酯重结晶。
3.根据权利要求2所述的布洛芬三氮唑核苷酯的制备方法，其特征是2-(4′-异丁苯基)-丙酰氯与三氮唑核苷在吡啶中反应温度为0℃～30℃，两者用量摩尔比为1∶1～2。
4.根据权利要求3所述的布洛芬三氮唑核苷酯的制备方法，其特征是2-(4′-异丁苯基)-丙酰氯与三氮唑核苷在吡啶中反应温度最佳范围是0℃～10℃，两者用量最佳摩尔比为1∶1.1。
5.根据权利要求1所述的布洛芬三氮唑核苷酯的用途，其特征是抗炎、解热、镇痛和抗病毒。
6.根据权利要求5所述的布洛芬三氮唑核苷酯的用途，其特征是治疗流感，普通感冒，麻疹，疱疹，腺病毒肺炎，出血热，甲肝。
全文摘要
本发明属于有机化学领域,涉及核苷的苯丙酸酯衍生物,是布洛芬三氮唑核苷酯及制备方法和用途,用于抗炎解热镇痛和抗病毒,布洛芬三氮唑核苷酯是由布洛芬和三氮唑核苷化合而成,布洛芬中的羟基,三氮唑核苷中的氢分别被取代,并在此处相结合。用2－(4′－异丁苯基)－丙酰氯与三氮唑核苷在吡啶中反应,经酸化,乙酸乙酯重结晶,制得布洛芬三氮唑核苷酯,进一步可制成可供口服、静脉注射、皮下肌肉注射或外用涂抹剂型。本发明对大鼠动物实验,镇痛抗炎和解热用同布洛芬相近,抗病毒作用同三氮唑核苷相近。
文档编号A61P1/16GK1379037SQ0210953
公开日2002年11月13日 申请日期2002年4月22日 优先权日2002年4月22日
发明者王化录 申请人:王化录