专利名称：一元胺吸收的抑制剂的制作方法
哺乳动物中一元胺的吸收与若干神经失调的关系已被确定，3-芳基氧基-3-取代的-1-氨基丙烷类表明在抑制一元胺的吸收上具有明显而多样的能力。发现某些3-芳基氧基-3-取代的-1-氨基丙烷类化合物具有治疗神经失调的效能。例如，氟西汀，盐酸N-甲基3-((4-三氟甲基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷，是一种选择性的5-羟色胺吸收的抑制剂，在治疗抑郁症方面具有很大的市场潜力，而且证明可用于治疗若干其他的失调病症。阿托莫西汀，盐酸(-)-N-甲基3-((2-甲基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷，是一种选择性的去甲肾上腺素吸收的抑制剂，用其治疗注意力短缺/机能亢进性疾病正处于临床研究之中。杜洛西汀，盐酸(+)-N-甲基3-(1-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)-1-氨基丙烷，既抑制去甲肾上腺素的吸收，也抑制5-羟色胺的吸收，对其在治疗抑郁症方面的效果，目前在进行临床评价。这些都是美国专利#4,018,895，4,194,009，4,314,081，4,956,388和5,023,269中提到的3-芳基氧基-3-取代的-1-氨基丙烷类化合物。然而，对羟基化的3-苯氧基-3-苯基-1-氨基丙烷的效能此前还没有进行过评价。
本发明提供了一种由化学式(I)所代表的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了一种药物制剂，该制剂包括化学式(I)所代表的化合物以及药学上可接受的载体，稀释剂或赋形剂。
本发明提供了一种在哺乳类中抑制去甲肾上腺素和5-羟色胺吸收的方法，该方法包括给哺乳动物按产生这种抑制所需的量投以药学上有效量的化学式(I)所代表的化合物。
本发明进一步的实例为一种抑制哺乳动物吸收去甲肾上腺素和5-羟色胺的方法，以治疗哺乳动物中与5-羟色胺和/或去甲肾上腺素的神经传导降低有关的多种病症。这些病症包括抑郁，偏头疼，食欲过盛，经前期综合征或后黄体期综合征，酒精中毒，滥用烟草，恐慌症，焦虑，一般性疼痛，外伤后综合征，失忆症，早老性痴呆，社交恐怖，注意力不集中/过于集中综合症，牛皮癣，逆反症，行为障碍，个性界线障碍，强迫观念病症，慢性疲劳综合征，早熟型射精，勃起困难，神经性厌食，睡眠障碍，自闭症，缄默症，变态反应性鼻炎，感冒症状，发作性睡眠，失禁，拔毛发癖，三叉神经疼，牙疼或伴随机能障碍的颞下颌疼。所有这些方法都使用了化学式(I)所代表的一种化合物。
本发明也提供了化学式(I)所代表的化合物在生产抑制去甲肾上腺素和5-羟色胺吸收的药物时的应用。此外，本发明还提供了用来抑制去甲肾上腺素和5-羟色胺吸收的药物制剂，该制剂含有化学式(I)所代表的一种化合物或其代谢前体。
本发明进一步还提供了制备化学式(I)所代表的化合物的方法，该方法包括如下步骤a)将化学式(i)所代表的化合物(其中“Pg”是一个氧保护基) 与1-氯-3-苯-3-羟基丙烷偶合，产生化学式(ii)所代表的化合物
其中“Pg”是一个氧保护基；b)将化学式(ii)所代表的化合物与一种碘离子源反应，产生化学式(iii)所代表的化合物 其中“Pg”是一个氧保护基；c)将化学式(iii)所代表的化合物与甲胺反应，产生R-(-)-N-甲基3-((2-甲基-4-羟基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷；和d)用一种药学上可接受的酸任选地处理R-(-)-N-甲基3-((2-甲基-4-羟基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷。
本发明还提供了制备化学式(I)所代表的化合物的方法，该方法包括如下步骤a)将化学式(i)所代表的化合物(其中“Pg”是一个氧保护基)
与(S)-1-苯基-3-甲基氨基丙醇-1偶合，产生化学式(iv)所代表的化合物 其中“Pg”是一个氧保护基；b)将化学式(iv)所代表的化合物与一种去保护剂反应，产生R-(-)-N-甲基3-((2-甲基-4-羟基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷；和c)用一种药学上可接受的酸任选地处理R-(-)-N-甲基3-((2-甲基-4-羟基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷。
化学式(ii)、(iii)、(iv)所代表的化合物是制备化学式(I)化合物的有用的中间体，并进一步代表本发明的实例。
化学式(I)所代表的化合物一般指的是R-(-)-N-甲基3-((2-甲基-4-羟基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷。由于这个化合物是一种胺，性质上是一种碱，相应地可与任何无机和有机酸反应，生成药学上可接受的酸加成盐。将自由的胺转化成药学上可接受的酸加成盐便于处理和投药，是颇受欢迎的。通常用来生成盐的酸为无机酸(如盐酸，溴酸，碘酸，硫酸，磷酸等等)和有机酸(如对甲苯磺酸，甲磺酸，草酸，对溴苯磺酸，碳酸，琥珀酸，柠檬酸，苯甲酸，乙酸等等)。因而药学上可接受的盐包括硫酸盐，焦硫酸盐，二硫酸盐，亚硫酸盐，二亚硫酸盐，磷酸盐，一氢磷酸盐，二氢磷酸盐，偏磷酸盐，焦磷酸盐，盐酸盐，溴酸盐，碘酸盐，乙酸盐，丙酸盐，癸酸盐，辛酸盐，丙烯酸盐，甲酸盐，异丁酸盐，己酸盐，庚酸盐，丙炔酸盐，草酸盐，丙二酸盐，琥珀酸盐，辛二酸盐，癸二酸盐，富马酸盐，马来酸盐，丁炔-1，4-二酸盐，己炔-1，6-二酸盐，苯甲酸盐，氯代苯甲酸盐，甲基苯甲酸盐，二硝基苯甲酸盐，羟基苯甲酸盐，甲氧基苯甲酸盐，邻苯二甲酸盐，磺酸盐，二甲苯磺酸盐，苯基乙酸盐，苯基丙酸盐，苯基丁酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，α-羟基丁酸盐，乙醇酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐，丙磺酸盐，萘-2-磺酸盐，扁桃酸盐等等。由盐酸和草酸生成的盐为药学上更愿意接受的盐。
化学式(I)所代表的化合物是手性的，可以通过外销旋的或对映体浓缩的式(I)化合物的手性色谱法来制备，或通过由外消旋的或对映体浓缩的游离胺和一种手性酸制备的盐进行分级结晶来制备。或者，可使游离胺与一种手性的助剂反应，用色谱法将对映体分开，然后再除去手性助剂，回收游离胺。进一步，对映体的分离可在本发明的化合物合成中任一方便的时刻进行。优选地，制备本发明的化合物宜用手性初始物开始。
本发明提供了一种抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素吸收的方法。这些机制在哺乳类中是可操作的，最适合的哺乳类是人。
化合物的3-芳基氧基-3-取代的-1-氨基丙烷结构在历史上是对合成的一种诱人的靶标，文献中记述了许多有用的合成。例如，Tetrahedron Letters，30(39)，5207(1989)；TetrahedronLetters，35(9)，1339(1994)；Tetrahedron，53(20)，6739(1997)；WO 99/18947；WO 00/58262；和WO 00/61540记述了阿托莫西汀(R-(-)-N-甲基3-((2-甲基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷，以前叫托莫西汀)和氟西汀。按下面的方案可以很方便地制备R-(-)-N-甲基3-((2-甲基-4-羟基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷，其中“Pg”是一个氧保护基，“X”为氯或NHMe。
方案1 式(i)中所需要的酚可用标准的合成方法通过引入一个适当的氧保护基从市售的甲基氢醌制备。酚的合适的氧保护基团是业内人士共知的，Greene和Wuts对此有记述(Protective Group in OrganicSynthesis，Third Edition，John Wiley and Sons，New York(1999))。本发明的方法中优选的保护基是链烷醇酯和甲硅烷醚。更优选的氧保护基是乙酰基，叔-丁氧基羰基和叔-丁基二甲基甲硅烷基。最优选的是用叔-丁氧基羰基。
式(v)的化合物是业内人士已知的，可用标准的合成方法制备。Corey和Reichard(Tetrahedeon Letters，30(39)，5207-5210(1989))、Srebnik等(Journal of Organic Chemistry，53，2916-2020(1988))以及Schneider和Goergens(Tetrahedron Asymmetry，3(4)，525-528(1992))报道了1-苯基-1-羟基-3-氯代丙烷(v，X＝Cl)的合成。Koenig和Mitchell(Tetrahedron Letters，35(9)，1339-1342(1994))、Gao和Sharpless(Journal of OrganicChemistry，53，4081-4084(1988))以及在EP 0 909 754 A1中报道或记述了1-苯基-1-羟基-3-(甲基氨基)丙烷(v，X＝NHMe)的合成。
在标准的Mitsunobu偶合条件下，在有-种二烷基偶氮二羧酸盐和三苯基膦存在时，使一个合适的酚(i)与1-苯基-1-羟基-3-氯代丙烷(v，X＝Cl)偶合，或与1-苯基-1-羟基-3-(甲基氨基)丙烷(v，X＝NHMe)偶合，可分别生成(ii)式的芳基醚或(iv)式的芳基醚。典型地，1当量的酚(i)和1当量的醇(v)的溶液在一种合适的溶剂中与约1.0～1.1当量的三苯基膦结合。合适的溶剂包括可溶解足够量的反应物，不与所需要的反应相抵触就能使反应发生的任何溶剂。合适的溶剂包括二恶烷，二乙醚和四氢呋喃。优选的溶剂为四氢呋喃。该溶液冷却到约-5℃～约5℃，优选的为约0℃～约5℃。将反应混合物保存在一种惰性气体中，或是氮气，或是氩气。将约1.0～约1.5当量(优选的为1.1当量)的二烷基偶氮二羧酸盐(优选的为二异丙基偶氮二羧酸盐)加到该反应混合物中。然后将生成的混合物搅拌约1小时～约24小时，然后分离出所需的芳基醚，再用标准的方法进行纯化。
用约1个分子当量至大大过量的碘离子源处理溶于一种合适的溶剂(优选丙酮)中的芳基醚(ii)。任何碘离子源，只要与所选用的溶剂和芳基醚(ii)相容，都可以用。优选的碘离子源包括碘化钠和碘化钾。碘化钠是优选的碘离子源。用标准的方法分离和纯化生成的芳基醚(iii)。
用约1个当量至大大过量的甲胺与溶于一种合适的溶剂(典型的溶剂为四氢呋喃)中的芳基醚(iii)反应。甲胺可以气体形式加入，或冷凝为液体加到反应混合物中，或以水溶液形式加到反应混合物中。一旦添加完毕，即将反应物搅拌约1小时～约24小时。然后用标准方法分离和纯化所需要的胺。熟练的业内人士知道，取决于所用的特定的氧保护基团(Pg)的性质，这一步反应将能得到化学式(iv)代表的化合物或R-(-)-N-甲基3-((2-甲基-4-羟基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷。例如，当Pg为乙酰基时，保护基团在胺化这一步即被除去。
当化学式(iv)代表的化合物中的特定的保护基团(Pg)必须在另外的步骤中除去时，熟练的业内人士都知道根据保护基团的性质再生成酚部分所需要的特定条件。Greene和Wuts描述了除去氧保护基团的标准的方法(文献如前)。例如，当Pg为叔-丁基二甲基甲硅烷基时，用在一种合适的溶剂中的氟离子源处理初始的甲硅烷基醚(iv)就能很方便地除去保护基团。或者，当Pg为叔-丁氧基羰基时，用酸(典型的是盐酸)就能很方便地除去保护基团。然后可以用标准的方法分离和纯化所生成的R-(-)-N-甲基3-((2-甲基-4-羟基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷。
下列制剂和实施例特别说明了本发明的具体内容和R-(-)-N-甲基3-((2-甲基-4-羟基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷的制备。
制备I4-乙酰氧基-2-甲基酚将乙酸酐(4.73g，4.37ml，46.3mmol)滴加到4-羟基-2-甲基酚(5g，46.3mmol)和碳酸铯(15.1g，46.3mmol)的乙腈(50ml)溶液的混合物中。搅拌过夜后，将混合物过滤，使滤渣减压浓缩。将浓缩的滤渣做硅胶柱层析，用戊烷∶乙酸乙酯(5∶1)洗脱。将含有产物的部分合并，减压浓缩，生成0.24g(3％)所需要的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.54(1H，bs)，2.18(3H，s)，2.22(3H，s)，6.59(1H，m)，6.65(1H，m)，6.82(1H，m).
制备II(S)-3-氯-1-苯基-1-丙醇在(S)-1-苯基-1，3-丙二醇(125g，0.822mol)的甲基叔-丁醚(500ml)溶液中加入三乙胺(135ml)。将反应混合物冷却到0℃，在3小时以上的时间内滴加入4-溴苯磺酰氯(230g，0.92mol)的甲基叔-丁醚(300ml)液和四氢呋喃(300ml)。加毕后，将反应混合物在0℃下搅拌3小时，然后加热到室温。在室温下搅拌18小时后，加入氯化苄基三乙铵(210g，0.92mol)，将生成的混合物在55℃加热3小时。将反应混合物冷却到室温，然后用水稀释。分离出有机相后，用乙醚将水相提取2次。将合并的有机提取物用1.0N盐酸、碳酸氢钠饱和溶液、水、氯化钠饱和溶液洗涤，竟硫酸镁干燥，减压浓缩，生成一种淡白色的固体(160g)。将此固体物做硅胶柱层析，用乙酸乙酯/己烷(1∶9)洗脱，生成110g标题化合物(80％)。
1H-NMR(CDCl3)(400MHz)δ2.20(m，1H)，2.45(m，1H)，3.60(m，1H)，3.75(m，1H)，4.95(m，1H)，7.45(m，5H).
MS(FAB)m/z＝172.0(10％)，170(23％)，154(10％)，132(25％)，117(5％)，107(100％)，79(54％)，77(45％)，51(19％).
制备III4-((叔-丁氧基羰基)氧基)-2-甲基酚在室温下将二-叔-丁氧基羧酸盐(52.4g，0.24mol)的四氢呋喃(100ml)液滴加到甲基氢醌(99.2g，0.80mol)和二甲基氨基吡啶(4.8g，4.0mol)的乙醚溶液中。搅拌40分钟后，用1N盐酸(200ml)使反应混合物骤冷。分离有机层，用氯化钠饱和溶液(200ml)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩成稠油状，使此油状物固化备用。用Biotage Flash75色谱法将此粗固化物提纯，用己烷/乙酸乙酯(94/6)洗脱，产生一种淡白色的固体，将此产物经二氯甲烷/己烷(15/85)再结晶后生成28.5g标题化合物(53％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(300MHz)1.55(s，9H)，2.22(s，3H)，4.76(s，1H)，6.68(d，J＝8.78Hz，1H)，6.85(dd，J＝8.78Hz and 2.92Hz，1H)，6.92(d，J＝2.92Hz，1H).MS(FAB)m/z＝225.3，211.3，169.3，155.2，124.2.
实施例IR-(-)-N-甲基3-((2-甲基-4-羟基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷草酸盐(R)-3-氯-1-苯基-1-(2-甲基-4-乙酰氧基苯氧基)丙烷将(S)-(-)-3-氯-1-苯基-1-丙醇(0.204g，1.20mmol)、4-乙酰氧基-2-甲基酚(0.200g，1.20mmol)和三苯基膦(0.346g，1.32mmol)的10ml四氢呋喃液在氩气下冷却到0-5℃。在此混合物中滴加二-异丙基偶氮二羧酸盐(0.26ml，1.32mmol)的四氢呋喃液(2ml)。将生成的混合物在0-5℃搅拌1小时，然后加热到室温。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物减压浓缩，将残留物用戊烷中的10％乙酸乙酯研磨，搅拌直到悬浮的固体结晶。将悬液过滤，将回收的固态结晶用戊烷中的10％乙酸乙酯洗涤。将滤渣合并，减压浓缩，残余物做硅胶层析，用甲苯洗脱。将含有产物的部分合并，减压浓缩，生成0.205g(54％)所需要的化合物，为一种灰黄色油状物。MS(FD)m/e＝318(M+)(R)-3-碘-1-苯基-1-(2-甲基-4-乙酰氧基苯氧基)丙烷将(R)-(-)-3-氯-1-苯基-1-(2-甲基-4-乙酰氧基苯氧基)丙醇(0.200g，0.63mmol)和15ml含有饱和碘化钾的丙酮液的混合物在氩气下回流搅拌过夜。将反应混合物倒入50ml乙醚中，将生成的悬液过滤。滤渣用亚硫酸氢钠液洗涤，再用水洗涤。将余下的有机相经硫酸镁干燥，减压浓缩，生成0.18g(70％)所需要的化合物，为一种无色油状物。MS(FD)m/e＝410(M+)胺化作用将(R)-(-)-3-碘-1-苯基-1-(2-甲基-4-乙酰氧基苯氧基)丙醇(0.180g，0.44mmol)和40％甲胺水(5ml，71mmol)的15ml四氢呋喃溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，残余物分配在水和乙酸乙酯中。用水洗涤乙酸乙酯相，经硫酸镁干燥，减压浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中，用草酸(0.04g，0.44mmol)处理。过滤回收生成的白色固体，用乙酸乙酯洗涤，减压干燥，生成0.107g(67％)标题化合物(R-(-)-N-甲基3-((2-甲基-4-羟基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷草酸盐)。MS(FD)m/e＝271(M+)EAC19H23NO6；计算值C，63.15；H，6.41；N，3.88.实测值C，63.32；H，6.59；N，3.99.
实施例IIR-(-)-N-甲基3-((2-甲基-4-羟基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷盐酸盐(R)-3-氯-1-苯基-1-(2-甲基-4-O-叔-丁氧基羰基-苯氧基)丙烷在一只烘干的、容量为2-L的圆底三颈烧瓶中填装(S)-3-氯-1-苯基-1-丙醇(52g，304mmol)、4-((叔-丁氧基羰基)氧基)-2-甲基苯酚(73.86g，329mmol)、三苯膦(87.36g，333mmol)和无水四氢呋喃(600ml)。将反应混合物冷却到0℃，在6个小时以上的时间内加入二异丙基氮杂二羧酸盐(76ml，365mmol)的干四氢呋喃(100ml)溶液。将反应混合物在0℃下再搅拌2小时，然后再使之慢慢恢复到室温。将反应混合物在室温下进一步搅拌24小时，减压浓缩。残余物用2-L戊烷∶乙酸乙酯(9∶1)处理。将生成的悬液在-20℃储存24小时，过滤除去不溶物。用9∶1的戊烷∶乙酸乙酯(200ml)洗涤沉淀。将合并的滤渣减压浓缩。将粗制品用150flash Biotage预装柱纯化，以3％乙酸乙酯的己烷液洗脱，产生(R)-3-氯-1-苯基-1-(2-甲基-4-((叔-丁氧基羰基)氧基)-苯氧基)丙烷(100g)，产率85％。
1H-NMR(CDCl3)δ(400MHz)1.50(s，9H)，2.20(m，1H)，2.27(s，3H)，2.46(m，1H)，3.60(m，1H)，3.76(m，1H)，5.31(m，1H)，6.56(d，J＝8.8Hz，1H)，6.72(m，1H)，7.24(m，1H)，7.32(s，4H).
13C-NMR(CDCl3)δ(75MHz)15.27，16.59，27.69，41.25，41.48，83.20，113.15，113.71，118.42，118.84，122.21，123.42，125.39，125.81，127.93，128.17，128.80，140.77，144.29，152.46，153.44.MS(FAB)m/z＝376.145.EA计算值C21H25ClO4C，66.93；H，6.69；Cl，9.41.实测值C，66.94；H，6.74；Cl，9.67.
(R)-3-碘-1-苯基-1-(2-甲基-4-((叔-丁氧基羧基)氧基)-苯氧基)丙烷在一只干燥的、容量为1-L的R.B.烧瓶中填装(R)-3-氯-1-苯基-1-(2-甲基-4-((叔-丁氧基羰基)氧基)-苯氧基)丙烷(18.00g，47.80mmol)、碘化钠(90.0g，600mmol)和二丁醇(550ml)。使反应瓶避免受光。反应混合物在回流温度下于氩气中搅拌16小时。将混合物冷却到室温，倒入1L乙醚中。过滤除去不溶性的无机盐(白色沉淀)。将滤渣件压浓缩，将粗制品溶解在1L乙醚中。醚层用冷的饱和亚硫酸钠(2×200ml)、水和饱和的氯化钠溶液洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经急骤色谱纯化，用20％乙酸乙酯的己烷液洗脱，产生20.5g(91％)所需要的化合物。
1H-NMR(CDCl3400MHz)δ1.56(s，9H)，2.30(s，3H)，2.40(1H，m)，2.50(1H，m)，3.25(m，1H)，3.35(m，1H)，5.21(m，1H)，6.55(d，J＝8.8，1H)，6.75(m，1H)，6.95(d，J＝2.4Hz，1H)，7.25(m，1H)，7.37(m，4H).MS(FAB)m/z＝468.0(100％)，342(10％).EA计算值C21H25IO4C，53.86，H，5.38.实测值C，53.36，H，4.79.
胺化作用/去保护/盐生成将(R)-3-碘-1-苯基-1-(2-甲基-4-((叔-丁氧基羰基)氧基)-苯氧基)丙烷(20.0g，42.66mmol)溶解在100ml无水四氢呋喃中。将此溶液在氮气环境中用甲胺(300ml，2M的四氢呋喃溶液)处理，在室温下将反应物搅拌15小时，同时将反应混合物浓缩至干。将残余物用乙酸乙酯和冷水处理。将两层分开。用乙酸乙酯提取水层。将有机层合并，用冷的饱和亚硫酸钠溶液和冷水充分洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中。用冰冷的0.1N盐酸提取该溶液。将此水溶液冷冻干燥，产生一种黄色固体，把它溶解在甲醇中，通过一个装填了活性炭、苏长岩、100目粉(2％活性炭)的短柱。除去溶剂，将生成的盐酸盐沉淀用少量的水研磨。将盐酸盐从水中再结晶出来，产生7.22g(55％)所需要的化合物。
1H-NMR(DMSO 300MHz)δ2.12(m，1H)，2.15(s，3H)，2.20(m，1H)，2.49(s，3H)，2.99(m，2H)，5.31(m，1H)，6.33(dd，J＝8.7Hz and 2.56Hz，1H)，6.51(m，1H)，7.29(m，1H)，7.34(m，5H)，8.77(s，1H)，8.85(br s，1H).MS(FAB)m/z＝272.4.EA计算值C17H21NO2-HClC，66.33，H，7.20.N，4.55，Cl，11.52.实测值C，66.23，H，7.22，N，5.37，Cl，11.23.
所有涉及到的化合物都可以口服，通常也都做口服用，因此优选口服。然而，口服并非唯一的途径，或哪怕是唯一的优选途径。例如，经皮给药对那些健忘的患者或讨厌口服药物的患者可能是合适的。化学式(I)代表的化合物在特殊情况下也可经皮、静脉内、肌肉内、鼻内或直肠内途径给药。无论如何，给药途径可以多种多样，决定于药剂的物理性质，患者和护理人员的方便程度以及有关的情况(Remington’s Pharmaceutical Sciences，18thEdition，MackPublishing Co.(1990))。
药物组分的是按制药业共知的方式配制的。载体或赋形剂可以是固态的，半固态的或液态的物质，它们可以作为有效成分的运载工具或介质。合适的载体或赋形剂是业内人士共知的。这种药物组分可用做口服、吸入、肠道外的或局部的给药，可以片剂、胶囊、气雾剂、吸入剂、栓剂、溶液、悬液等形式给患者投药。本发明的化合物可与某种惰性稀释剂或胶囊或压成片剂口服。为治疗用口服给药，该化合物可与赋形剂结合起来，以片剂、锭剂、胶囊、药酒，悬液、糖浆、糯米纸囊剂、口香糖等等给药。这些制剂中，至少含有4％的本发明的化合物，即有效成分，但可根据具体的剂型有所变化，且可方便地占单位重量的4％～70％。组分中化合物的量若是这样，就可以得到合适的剂量。熟练的业内人员可以确定本发明中优选的组分和制备方法。
片剂、丸剂、胶囊、锭剂等等可含有一种或多种下列的辅剂粘合剂如微晶纤维素，黄芪树胶或白明胶；赋形剂如淀粉或乳糖；崩解剂如藻酸，Primogel，玉米淀粉等等；润滑剂如硬脂酸镁或Sterotex；滑润剂如胶状二氧化硅；以及甜味剂如蔗糖或糖类等可以加进去，或者加入调味剂如胡椒粉、甲基水杨酸盐或菊味剂。若剂型为胶囊，则除了上述类型外，还可以另外含有一种液态载体，如聚乙烯丙二醇或一种油脂。其他剂型可含有其他各种改变了剂型物理性质的物质，例如糖衣。因此，片剂或丸剂可用糖、紫胶或其他糖衣剂涂上糖衣。糖浆除含有本发明的化合物外，还含有蔗糖作为甜味剂和一些防腐剂，染料和着色剂以及调味剂。用于制备这些组分的物质须是药用纯的，并在允许用量下是无毒的。
对于做投药用的盐酸(R)-(-)-N-甲基3-((2-甲基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷(阿托莫西汀)的一种有用的制剂，(R)-(-)-N-甲基3-((2-甲基-4-羟基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷的代谢前体，包括一种盐酸(R)-(-)-N-甲基3-((2-甲基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷与一种稀释剂和润滑剂的混合物。淀粉，如胶凝前的玉米淀粉是一种合适的稀释剂，而硅油，如二甲基硅油则是用在坚硬的胶囊中的一种合适的润滑剂。适宜的制剂含有约0.4％～26％的盐酸(R)-(-)-N-甲基3-((2-甲基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷，约73％～99％的淀粉，0.2％～1.0％的硅油。下表给出特别优选的制剂
为做非肠道途径治疗性投药，本发明的化合物可与一种溶液或悬液结合使用。这些制剂典型地含有至少0.1％本发明的化合物，但含量可变动在其重量的0.1％～90％之间。组分中式I化合物的量在这个范围内，即可得到合适的剂量。这种溶液或悬液也可含有一种或多种下列的辅剂无菌稀释剂，如注射用水，盐溶液，固定油，聚乙烯乙二醇，甘油，丙烯乙二醇或其它合成的溶剂；抗菌剂，如苄基乙醇或羟苯甲酸甲酯；抗氧化剂，如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，如乙烯二胺四乙酸；缓冲剂，如乙酸盐，柠檬酸盐或磷酸盐，以及调节强壮程度的药剂，如氯化钠或葡萄糖。非肠道用制剂可装在安瓶、一次性针管、玻璃或塑料制多剂量小瓶中。熟练的业内人士可确定优选的组分和制剂。
本发明的化合物也可做局部用药，如此使用时，载体可以是溶液，软膏或胶状基质。例如，这种基质可以是下列的一种或多种物质矿脂，羊毛脂，聚乙烯乙二醇，蜂蜡，矿物油，稀释剂如水和乙醇，以及乳化剂和稳定剂。局部用的制剂可含浓的式I化合物，或其药用盐，含量约0.1％～10％w/v(每单位体积所含重量)。
熟练的业内人士知道，(R)-(-)-N-甲基3-((2-甲基-4-羟基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷可通过将(R)-(-)-N-甲基3-((2-甲基-4-羟基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷的代谢前体经酶或酸催化剂的作用转化而来。哺乳动物在服用(R)-(-)-N-甲基3-((2-甲基-4-羟基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷的代谢前体后，在体内将其转化成(R)-(-)-N-甲基3-((2-甲基-4-羟基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷。因此，除了前述方法外，服用(R)-(-)-N-甲基3-((2-甲基-4-羟基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷的代谢前体也即等于服用了(R)-(-)-N-甲基3-((2-甲基-4-羟基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷。这种代谢前体的摄取量对5-羟色胺和去甲肾上腺素的吸收应能产生有效的抑制作用而又不产生有害的副作用。
(R)-(-)-N-甲基3-((2-甲基-4-羟基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷的代谢前体包括式I化合物羟基部分的羧酸酯，磺酸酯，氨基酸酯和醚类。而且还发现，(R)-(-)-N-甲基3-((2-甲基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷(阿托莫西汀)在体内可经酶的作用转化成(R)-(-)-N-甲基3-((2-甲基-4-羟基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷。因此，优选的系统投用(R)-(-)-N-甲基3-((2-甲基-4-羟基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷的方法是给哺乳动物口服盐酸(R)-(-)-N-甲基3-((2-甲基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷(阿托莫西汀)。即，给哺乳动物口服作为(R)-(-)-N-甲基3-((2-甲基-4-羟基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷代谢前体的盐酸(R)-(-)-N-甲基3-((2-甲基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷(阿托莫西汀)，就等于系统地投用了(R)-(-)-N-甲基3-((2-甲基-4-羟基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷。
一元胺的微量透析分析按Perry & Fuller的方法(Perry and Fuller，Effect offluoxetine on serotonin and dopamine concentration in rathypothalamus after administration of fluoxetine plus L-5-hydroxytryptophan，Life Sci.，50，1683-90(1992))，在水合氯醛/戊巴比妥麻醉的情况下，给体重270～300g的Sprague-Dawley大鼠(Harlan or Charles River)手术插入微量透析探针。用一个DavidKopf装置将探针从丘脑下一侧插入，距喙缘1.5mm，距侧缘1.3mm，距腹缘9.0mm(Paxinos and Watson，1986)。经过48小时恢复阶段后，将大鼠置于一个装有液体旋转接头系统(随意移动动物的CMA/120系统，Bioanalytical Systems，West Lafayette，IN)的大塑料碗中。用过滤的人造脑脊液(CSF)(150mmol NaCl，3.0mmol KCl，1.7mmol CaCl2和0.9mmol MgCl2)以1.0ml/min的速度灌注探针。用一个20μl的耳圈将产生的透析液添装到十单元高效液相色谱阀内。每30分钟采样阶段结束前，将用耳圈采集的透析液注射到一个层析柱中(Spherisorb 3μODS2，2×150mm，Keystone Scientific)。
用于检测一元胺的方法如Perry & Fuller所述(1992)。简要地说，用20μl的耳圈收集的透析液做5-羟色胺和去甲肾上腺素含量分析。以一种流动相将20μl注入层析柱中，该流动相溶解有去甲肾上腺素和5-羟色胺75mmol乙酸钾，0.5mmol乙烯二甲胺四乙酸，1.4mmol辛烷磺酸钠和8％甲醇，pH4.9。用一个流体程控泵释放胺柱的流动相，初始流速为0.2ml/min，5分钟内提速到0.3ml/min，而后在26分钟内再减速到0.2ml/min，时间共30分钟。在25分钟的时间内用编程的液流洗脱5-羟色胺。将胺柱的电化学检测器(EG&G，Model 400)电位设定为400mV，敏感性为0.2nA/V。至少在投药前90分钟测定基础水平。药物用过滤的去离子水(0.25～0.3ml)制备，按确定的剂量投药。
按上述方法试验了(R)-(-)-N-甲基3-((2-甲基-4-羟基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷，发现它能够抑制5-羟色胺(K1＝43nmol)和去甲肾上腺素(K1＝3.0nmol)。
人体中(R)-(-)-N-甲基3-((2-甲基-4-苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷到(R)-(-)-N-甲基3-((2-甲基-4-羟基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷的代谢在7名健康男性志愿者中进行了开放-标记研究。实验开始前将CYP2D6基因型鉴别为正常代谢型(EM)和代谢低下型(PM)。CYP2D6是一种与遗传性多形核白细胞相关的酶，至少在两类个体中有这种酶，一类个体代谢能力旺盛，另一类代谢能力低下。多数人为正常代谢者(EM)，具有正常的CYP2D6活性。少数人中(白种人中有5％～1 0％，亚洲人中有1％)的CYP2D6基因发生突变或缺少CYP2D6基因，则称为CYP2D6物质的代谢机能低下者(PM)。
多次20mg剂量的(R)-(-)-N-甲基3-((2-甲基-苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷每天两次给药，连续5天，第六天早上投以20mg剂量(实际剂量为19.66mg)的放射标记的托莫西汀。含有足够量的盐酸[3-14C]-R-(-)-N-甲基3-((2-甲基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷的每粒20mg的盐酸(R)-(-)-N-甲基3-((2-甲基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷胶囊提供了放射标记的[3-14C]-R-(-)-N-甲基3-((2-甲基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷，剂量约为3.7Mbq(100μCi)。
第1天到第5天，每天上午给药后大约12小时，将第二剂20mg的胶囊用240ml水送服。晚间这一剂药要在晚饭后至少30分钟再服用。第6天上午，吃完一客标准的早餐后30分钟，用240ml水送服一粒含有100μCi盐酸[3-14C]-R-(-)-N-甲基3-((2-甲基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷的20mg重的盐酸R-(-)-N-甲基3-((2-甲基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷胶囊。
在EM志愿者服用盐酸[3-14C]-R-(-)-N-甲基3-((2-甲基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷前12小时和即将服药前(服药前对照标本)，以及服药后大约1，2，3，4，6，8，12，18，24，36，48和72小时，从他们中采集全血标本。在PM志愿者服用盐酸[3-14C]-R-(-)-N-甲基3-((2-甲基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷前12小时和即将服药前(服药前对照标本)，以及服药后大约1，2，3，4，6，8，12，18，24，36，48，72，96，120，144，168，192和216小时，从他们中采集全血标本。在每个时间段将全血标本(大约12ml)采集到含有作为抗凝剂用的肝素的玻璃管中。全血标本在离心前储存于冰中。为制备血浆，将采集的血液在1小时内离心(约3000r/min，约15分钟，约4℃)。将血浆的等分部分移去，测定放射当量浓度。其余的血浆储存于-70℃备做缀合和未缀合N-甲基3-((2-甲基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷、R-(-)-N-甲基3-((2-甲基-4-羟基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷、3-((2-甲基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷浓度或代谢情况分析用。
加了肝素的人血浆标本做N-甲基3-((2-甲基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷、R-(-)-N-甲基3-((2-甲基-4-羟基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷分析，用一种有效“气压化学离子化液相色谱/质谱/质谱”法(APCILC/MS/MS)，浓度范围对N-甲基3-((2-甲基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷和R-(-)-N-甲基3-((2-甲基-4-羟基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷，1.00～800.00ng/mL；对3-((2-甲基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷，2.50～2000.00ng/mL。用一种较低范围有效的APCILC/MS/MS方法做了进一步的分析，浓度范围对R-(-)-N-甲基3-((2-甲基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷和R-(-)-N-甲基3-((2-甲基-4-羟基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷，1.00～100.00ng/mL；对R-(-)-N-甲基3-((2-甲基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷，0.25～25.00ng/mL。
CYP2D6 EM志愿者和PM志愿者所产生的盐酸R-(-)-N-甲基3-((2-甲基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷的初期代谢产物为R-(-)-N-甲基3-((2-甲基-4-羟基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷。EM志愿者将86.5％的盐酸R-(-)-N-甲基3-((2-甲基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷代谢为R-(-)-N-甲基3-((2-甲基-4-羟基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷。PM志愿者将40％的盐酸R-(-)-N-甲基3-((2-甲基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷代谢为R-(-)-N-甲基3-((2-甲基-4-羟基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷。
权利要求
1.下式I的化合物或其可药用的盐。
2.化合物R-(-)-N-甲基3-((2-甲基-4-羟基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷盐酸盐。
3.一种药物制剂，其含有下式I的化合物或其可药用的盐及药用载体、稀释剂或赋形剂
4.权利要求3的制剂，其中式I化合物为R-(-)-N-甲基3-((2-甲基-4-羟基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷盐酸盐。
5.抑制哺乳动物吸收去甲肾上腺素和5-羟色胺的方法，包括给需要这种抑制的哺乳动物投以有效药量的下式I的化合物或其可药用的盐
6.权利要求5的方法，其中式I化合物为系统给药。
全文摘要
本发明提供了抑制哺乳动物对一元胺的吸收的化合物和方法。
文档编号A61P17/02GK1494526SQ02806025
公开日2004年5月5日 申请日期2002年2月20日 优先权日2001年3月6日
发明者E·L·马蒂尤滋, J·M·索尔, W·J·惠勒, D·T·王, E L 马蒂尤滋, 惠勒, 王, 索尔 申请人:伊莱利利公司