专利名称：含有pde－4抑制剂和h的制作方法
技术领域：
本发明涉及预防或减少肺部疾病症状发作，或治疗或减轻肺部疾病严重程度的组合物和方法。特别地，本发明涉及用于治疗肺部疾病的组合物，以及通过施用PDE4抑制剂和H1-受体拮抗剂来治疗肺部疾病的方法。
背景技术：
由于肺部疾病的病程发展与多种介质有关，鉴别新的治疗药物变得十分困难。因此，消除单个介质的影响并不能对特定的肺部疾病的所有其他因素具有实质性的效果。除了“从介质入手”之外，另一个方法为调节影响疾病的病理生理的细胞活性。本发明所阐述的方法使用了这样一种调节剂——PDE4-特异性抑制剂与H1-受体拮抗剂的组合物。
PDE4-特异性抑制剂提供了一种通过提高cAMP(环腺苷酸3′，5′-一磷酸酯)水平来调节细胞的新方法。已经发现，环AMP为另一种信使，介导对大范围的激素、神经递质以及药物产生的生物学反应[Krebs EndocrinologyProceedings of the 4th International Congress Excerpta Medica，17-29，1973]。当适合的激动剂与特异性细胞表面受体结合，腺苷酸环化酶被激活，加速将Mg+2-ATP转化为cAMP。
cAMP调节大多数的，如果不是所有的，对外源性(过敏性)哮喘和鼻炎的病理生理起作用的细胞的活性。同样的，cAMP水平增高能产生许多有益的效果，包括1)气道平滑肌松弛，2)抑制肥大细胞介质释放，3)抑制中性粒细胞脱粒，4)抑制嗜碱细胞脱粒，5)抑制单核细胞和巨噬细胞活化。因此，能激活腺苷酸环化酶或抑制磷酸二酯酶的化合物能有效抑制不适当的气道平滑肌和各种不同的炎症细胞活化。cAMP失活的主要的细胞机制是通过被称为环核苷磷酸二酯酶(PDE)的同工酶家族中的一个或多个将3′-磷酸二酯键水解。
已经发现一种截然不同的环核苷磷酸二酯酶(PDE)同工酶——PDE 4，对cAMP在气道平滑肌和炎症细胞的分解起作用[Torphy，″PhosphodiesteraseIsozymesPotential Targets for Novel Anti-asthmatic Agents″in New Drugs forAsthma，Barnes，ed.IBC Technical Services Ltd.，1989]。研究表明，抑制这种酶不仅使气道平滑肌松弛，还能抑制肥大细胞、嗜碱细胞和中性粒细胞脱粒，同时抑制单核细胞和中性粒细胞的活化。并且，当合适的激素或内分泌物增强靶细胞的腺苷酸环化酶活性，PDE 4抑制剂的良好的效果也得到显著加强，在体内也是如此。因此PDE 4抑制剂，特别是PDE4-特异性抑制剂，能有效用于前列腺素E2和前列腺环素(腺苷酸环化酶的活化剂)水平增高的呼吸道。
此外，由于许多肺部疾病的病因涉及多种介质，运用联合疗法会很有效。在本发明中，提供了一种PDE 4抑制剂和H1-受体拮抗剂(一般简称为抗组胺剂)的组合物，用于治疗肺部疾病，特别是慢性阻塞性肺部疾病(COPD)，哮喘或相关的肺部疾病，如慢性支气管炎或过敏性鼻炎。一定程度上说，呼吸系统疾病与肺部疾病有差别，前者也包括在本发明的范围中。
发明概述一方面，本发明涉及一种预防、治疗呼吸系统或肺部疾病或减缓其恶化程度的方法，该方法通过向需要该治疗的患者施用有效量的PDE 4抑制剂和H1-受体拮抗剂，以单独的组合形式，分开地，或分开并连续地给药，其中连续给药的时间间隔较长或较短。
本发明第二方面涉及一种预防、治疗呼吸系统或肺部疾病或减缓其恶化程度的组合物，含有有效量的PDE4抑制剂，有效量的H1-受体拮抗剂和可药用赋形剂。
本发明第三方面涉及制备有效用于预防、治疗呼吸系统或肺部疾病或减缓其恶化程度的组合物的方法，该方法包括将有效量的PDE4抑制剂和H1-受体拮抗剂与可药用赋形剂混合。
本发明第四方面涉及有效量的PDE4抑制剂和H1-受体拮抗剂在制备有效用于预防、治疗呼吸系统或肺部疾病或减缓其恶化程度的药物或药物组合(medicament pack)中的用途，其中有效量的PDE 4抑制剂和H1-受体拮抗剂或以单独的组合形式，分开地，或分开并连续地给药，其中间隔较长或较短的时间连续给药。
本发明第五方面涉及含有有效量的PDE4抑制剂、有效量的H1-受体拮抗剂和可药用赋形剂的组合物在制备有效用于预防、治疗呼吸系统或肺部疾病或减缓其恶化程度的药物中的用途发明详述本发明要求的联合疗法包括PDE4抑制剂或PDE3/4混合抑制剂与H1-受体拮抗剂一起给药，以预防呼吸系统或肺部疾病发病，治疗已患病症，或减少患有季节性、间歇性(episodic)或慢性呼吸系统或肺部疾病的患者发作频率或降低恶化程度。所述化合物可以在一个单独剂型中一起施用，或在不同的剂型中施用。所述化合物可同时施用，或可以间隔长时间或短时间施用，例如，一种药物在上午施用，另一种药物在晚间施用。该组合可以预防性地使用或在出现症状以后使用。有时，该组合可用于预防疾病继续发展或阻止功能的降低，如肺功能。此外，该组合还可用于减少肺部疾病如COPD发作和/或减缓其恶化程度。关于确定和评价该组合在减少COPD患者发作频率或降低恶化程度方面的效果的检验方法，参见共同在审美国临时申请60/221,275(于2000.7.27提交)。所述方法和该申请的全部内容在此全文引入作为参考。
本发明PDE4抑制剂可以为已知抑制PDE4酶的任何化合物，或已发现能作为PDE4抑制剂，并且只作为或基本上只作为PDE4抑制剂的化合物，而不包括能抑制PDE4和PDE家族的其他成员到能产生疗效的程度的化合物。一般情况下优选使用IC50比率为约0.1或更大的PDE4拮抗剂，IC50比率定义为与咯利普兰高亲和性结合的PDE4催化形式的IC50除以与咯利普兰低亲和性结合的形式的IC50。
用于治疗炎症以及用作支气管扩张剂的PDE抑制剂，药物如茶碱和喷托维林(pentoxyfyllin)，非选择性地在所有的组织中抑制PDE同工酶。这些化合物具有副作用，显然是因为其非选择性抑制在所有组织中的所有类型的5PDE同工酶。所针对的疾病通过所述化合物可以有效治疗，但也会带来不良的副作用，如果能避免这些副作用或将其降至最低程度，用该方法治疗某些疾病病症的整体疗效能得到提高。例如，对选择性PDE4抑制剂咯利普兰(作为一种抗抑郁药进行研制开发的药物)的临床研究表明其具有精神方面的作用并产生胃肠道作用，如，胃灼热，恶心和呕吐。
上述内容表明，抑制剂与重组人单核细胞PDE4(hPDE4)的结合至少有两种结合形式。对此发现的一种解释为hPDE4以两种截然不同的形式存在。一种与如咯利普兰和登布茶碱(denbufylline)以高亲和性结合，而另一种与这些化合物低亲和性结合。本发明优选的PDE4抑制剂为具有有益于健康的治疗比率的化合物，即，优先抑制cAMP催化活性的化合物，其中酶为与咯利普兰低亲和性结合的形式，从而减少副作用，副作用显然与抑制与咯利普兰高亲和性结合的形式有关。换句话说，优选化合物的IC50比率为约0.1或更大，IC50比率定义为与咯利普兰高亲和性结合的PDE4催化形式的IC50除以与咯利普兰低亲和性结合的形式的IC50。
请参考美国专利5,998,428，其中对这些方法进行了详细的阐述。在此全文引入作为参考。
最优选的PDE4抑制剂其IC50比率大于0.5，特别地，这些化合物的IC50比率大于1.0。
优选化合物为顺式[氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-l-羧酸酯]，也称为西洛司特(cilomilast)或吲达帕胺(Ariflo)，2-甲酯基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己-1-酮，和顺式[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己-1-醇]。上述化合物可通过美国专利5,449,686和5,552,438中所述方法制备。其它可用于本发明的PDE4抑制剂、特异性抑制剂为AWD-12-281[N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-2-[1-(4-氟苄基)-5-羟基吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺)]，由Astra提供(Hofgen，N.等15th EFMC Int Symp MedChem(Sept 6-10，Edinburgh)1998，Abst P.98)；一种9-苄(基)腺嘌呤衍生物，称为NCS-613(INSERM)；D-4418，由Chiroscience和Schering-Plough提供；一种苯(并)二氮类PDE4抑制剂，称为CI-1018(PD-168787；Parke-Davis/Warner-Lambert)；一种苯并间二氧杂环戊烯(benzodioxole)衍生物Kyowa Hakko，公开于WO 9916766；V-1 1294A，由Napp提供(Landells，L.J.等Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc(Sept 19-23，Geneva)1998]1998，12(Suppl.28)Abst P2393)；罗氟司特(roflumilast)(CAS reference No162401-32-3)和pthalazinone(WO 9947505)，由Byk-Gulden提供；或称为T-440的化合物(Tanabe Seiyaku；Fuji，K.等J Pharmacol Exp Ther，1998，284(1)162)。另外在文献中命名为Bayer 19-8004的PDE4抑制剂，Zambon公司的化合物Z15370A和Asta Medica公司的AWD 12-281和AWD 12-343也可用于本发明。所述任何一个或全部化合物都有助于本发明的方法。
H1-受体拮抗剂，通常称为“抗组胺剂”，可以为自从Bovet和Staub在1937年首次利用酚醚鉴定组胺阻断活性后开发的众多拮抗剂中的一种或多种。后来进行了更多的研究，如今已发现许多化合物能抑制H1-受体，并能安全用于人体。所有的都为组胺与H1-受体之间相互作用的可逆的竞争性抑制剂。此类抑制剂大多数为第一代拮抗剂，具有一个核心结构，可由下式表示 该结构通式表示一般情况下能得到的三种类型的抗组胺剂乙醇胺类、乙二胺类和烷基胺类。此外，其它的第一代抗组胺剂包括特征为基于哌嗪(piperizine)和吩噻嗪类的抗组胺剂。第二代拮抗剂为非镇静剂，具有类似结构-活性关系，保留了核心亚乙基(烷基胺)或用哌嗪或哌啶模拟叔胺基。拮抗剂的例子有乙醇胺类马来酸卡比沙明、富马酸氯苯苄咯、盐酸苯海拉明和茶苯海明。
乙二胺类马来酸吡拉明(pyrilamine amleate)、盐酸曲吡那敏和曲吡那敏柠檬酸盐。
烷基胺类氯苯那敏(chlropheniramine)及其盐如马来酸盐，和新敏乐。
哌嗪类盐酸安他乐、双羟萘酸羟嗪、盐酸赛克利嗪、乳酸赛克利嗪、盐酸氯苯甲嗪和盐酸仙特敏。
哌啶类阿司咪唑、盐酸左卡巴司汀、氯雷他定或其脱乙酯基(descarboethoxy)类似物，和特非那定和非索那定的盐酸盐或其他可药用盐。
盐酸氮斯丁为另一种能与PDE4抑制剂合用的H1-受体拮抗剂。
这些化合物在市场上都有销售。此外还在Goodman & Gilmau′s的文章The Pharmacological Basis of Therapeutics，Ninth Ed，1996，McGraw-Hill第586至591页中阐述，另外在The Physicians Desk Reference(Vol.54，2000，MedicalEconomic Co.，Montvale，NJ，USA)中有更详细的阐述。上述文献都给出了每个化合物的信息，剂量和给药途径，还给出示例制剂数据。
这些抗组胺剂中的一种或多种能与一种或多种PDE4抑制剂一起用于预防或治疗。
优选的联合疗法为氯雷他定和西洛司特或罗氟司特组合。
所有上述化合物均可以，如果需要并适当的话，使用可选的可药用衍生物的形式，如其盐和酯。
这些药物通常以口服制剂或鼻部喷雾剂或气雾剂，或吸入粉末的形式施用。本发明包括以一种给药形式如吸入器联合施用两种药物，即，将两种药物装入同一吸入器。或者可以将PDE4抑制剂放入丸剂中，与含有抗组胺剂的吸入器一起包装，反之亦然。
本发明化合物和可药用盐当口服给药有效时，可制成糖浆剂、片剂、胶囊、控释制剂或锭剂或可吸入制剂。
糖浆制剂一般情况下由存在于液体载体例如乙醇、花生油、橄榄油、甘油或水中的化合物或盐的混悬剂或溶液，以及矫味剂和着色剂组成。当组合物为片剂的形式，任何通常用于制备固体制剂的可药用载体都适用。此类载体的例子包括硬脂酸镁、石膏粉、滑石粉、明胶、阿拉伯胶、硬脂酸、淀粉、乳糖和蔗糖。当组合物为胶囊的形式，任何常规的胶囊制备方法(encapsulation)都适用，例如在硬明胶胶囊胶壳中使用前文所述的载体。当组合物为软明胶胶囊的形式时，任何通常用于制备分散剂或混悬剂的可药用载体都适用，例如水溶性树胶(aqueous gums)类，纤维素类，硅酸盐类或油类，并装入到软明胶胶囊胶壳中。
典型的吸入用组合物的形式为干粉、溶液、混悬剂或乳剂。可通过例如干粉吸入器(如单位剂量或多次剂量吸入器，如美国专利5590645所述)或通过喷雾法或以加压气雾剂方式给药。干粉组合物一般采用载体，如乳糖、海藻糖或淀粉。喷雾组合物一般采用水作为载体。加压气雾剂一般采用抛射剂如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷，或更优选地，1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟-正丙烷或其混合物。加压气雾剂制剂形式可以为溶液(可以采用增溶剂如乙醇)或混悬剂，该混悬剂可不含赋形剂，或采用表面活性剂和/或潜溶剂(如乙醇)等赋形剂。在干粉组合物和混悬型气雾剂组合物中，活性组分的大小优选为适合吸入用(一般地，其质量中位直径(MMD)小于20微米，如1-10微米，特别地为1-5微米)。减小活性组分的粒子大小是非常有必要的，如通过微粉化。
加压气雾剂组合物一般情况下装入到装有阀的容器中，特别是定量阀。可任选在容器上涂覆塑料材料如氟碳聚合物，如WO96/32150中所述。所述容器可装入到一个适于口腔给药的致动器(actuator)。
典型的用于鼻部给药的组合物包括上述的吸入用组合物，并进一步包括常压的组合物，形式为存在于惰性载体如水中的溶液或混悬剂，任选与常规赋形剂，如缓冲剂、抗菌剂、张力调节剂和粘度调节剂组合，可通过鼻用泵(nasal pump)施用。
典型的皮肤用制剂以及经皮制剂含有常规的水性或非水性载体，例如乳膏、软膏、洗剂或糊剂或含药硬膏、贴剂或药膜。
优选地，组合物为单位剂型形式，例如片剂、胶囊或定量气雾剂，从而患者可以施用单次剂量。
口服给药的每剂量单位适当地含有0.3mg至60mg/Kg，优选1mg至30mg/Kg化合物或其可药用盐。优选的用于治疗COPD的剂量包括1mg和60mg/Kg。非消化道给药的每剂量单位适当地含有0.1mg至100mg/Kg所述化合物或其可药用盐。鼻内给药的每剂量单位适当地含有1-400mcg，优选10至200mcg每喷。干粉吸入剂含有1-1000微克每剂量单位。局部用药剂型适当地含有0.001至5.0％本发明化合物。
所述活性组分可每天施用1至6次，足够得到期望的活性。优选地，活性组分可每天施用一次或两次。
本发明还包括两种活性药物同时施用，或施用间隔时间非常短。或者，一种药物上午服用，而另一种在当天晚些时候服用。还可采用另一方案，一种药物每天服用两次而另一种每天一次，当其中一种为一天两次时，两种药物可以同时服用，或分开服用。优选两种药物同时服用，和以混合物形式施用。
下列实施例旨在阐明如何实现和使用本发明，而并不以任何方式或在任何程度上限制本发明的范围。关于本发明所要求保护的范围，请参见权利要求。
实施例下列8个检测实验，跨越了五个物种，提供了数据以支持IC50比率为约0.1或更大。这些检测实验为刺激兔的离体parietal gland产生酸；抑制FMLP-诱导的人中性粒细胞脱粒(释放myleoperoxidase)；抑制豚鼠嗜酸性细胞FMLP-诱导物O2-形成；抑制人单核细胞LPS-诱导的TNFα产生；使狗产生呕吐；抑制抗原-诱导的豚鼠支气管收缩；逆转利血平-诱导的小鼠体温过低；以及抑制从小鼠过继转移人单核细胞LPS-诱导的TNFα产生。这些实验和数据如下所述统计学分析为了验证下述假说低亲和性位点PDE4的抑制与这类化合物的抗炎症活性有关，而高亲和性位点的抑制与某些副作用产生有关，我们测定了各种不同的PDE4抑制剂在体外和体内阻碍炎症细胞功能的活性，以及这些化合物在体外和体内模型中产生副作用的能力。要想将PDE4抑制剂产生给定的疗效或副作用的活性相比较，即抑制低亲和性结合位点的活性与其抑制PDE4高亲和性位点的活性相比较，我们在体外或体内实验中将这些化合物拮抗离体酶的催化活性的效价与高亲和性位点的拮抗效价通过线性相关(r2)或等级次序相关(rank order correlation)(Spearman′s Rho)进行对比。线性相关验证化合物抑制低亲和性位点或高亲和性位点的作用是否可用于预测其产生给定的抗炎症作用或副作用的活性。等级次序相关检验产生给定的抗炎作用或副作用的作用强弱次序是否与抑制低亲和性或高亲和性位点的作用强弱次序类似。r2和Spearman′s Rho都利用STAT View II computerprogram for the Macintosh进行计算。
PDE4与咯利普兰高亲和性结合实施例1--磷酸二酯酶和咯利普兰结合检测实验实施例1A已确定离体人单核细胞PDE4和hrPDE(人重组PDE4)主要以低亲和性形式存在。因此，可通过用1uM[3H]cAMP作为底物的PDE4催化活性标准检验方法(Torphy等，J.of Biol. Chem.，Vol.267，No.3pp1798-1804，1992)来检测测试化合物拮抗低亲和性形式的PDE 4的活性。
用大鼠脑高速上清液作蛋白源。制备[3H]-咯利普兰的对映体以得到特异活性，为25.6Ci/mmol。将已公开发表的标准的实验条件作一定改进，从而与PDE检测条件相同，除了最后的cAMP50mM Tris HCl(pH 7.5)，5mMMgCl2，和1纳摩尔的[3H]-咯利普兰(Torphy等，Jof Biol.Chem.，Vol.267，No.3pp1798-1804，1992)。实验在30℃进行1小时。终止反应，利用Brandel细胞收集器将游离配体与结合配体分离。除了不含有[3H]-cAMP和[3H]5′-AMP，在与用于测定低亲和性PDE活性相同的条件下，检测对高亲和性结合位点的竞争。
实施例1B检测磷酸二酯酶活性利用[3H]cAMP闪烁迫近分析法(SPA)或[3H]cGMP SPA酶检测法，如供应商(Amersham Life Sciences)所述，检测PDE活性。室温下，反应在96-孔板，在0.1ml反应缓冲剂中进行，反应缓冲剂含有(终浓度)50mM Tris-HCl，pH 7.5，8.3mM MgCl2，1.7mM EGTA，[3H]cAMP或[3H]cGMP(大约2000dpm/pmol)，酶和各种不同的浓度的抑制剂。实验进行1小时，通过在硫酸锌存在下加入50μl的SPA钇硅酸盐珠终止反应。将板振摇，在室温下放置20分钟。通过闪烁(能)谱测量法检测放射性标记产物的形成。利用0.05μM[3H]cAMP检测PDE3和PDE7的活性，而PDE4是通过使用1μM[3H]cAMP作为底物来检测的。通过使用1μM[H]cGMP作为底物来检测PDElB，PDElC，PDE2和PDE5的活性。
R-咯利普兰结合检测实验[3H]R-咯利普兰结合检测实验是通过改进Schneider及其同事的方法来完成，参见Nicholson等，Trends Pharmacol.Sci.，Vol.12，pp.19-27(1991)和McHale等，Mol.Pharmacol.，Vol.39，109-113(1991)。R-咯利普兰与PDE4的催化位点结合，参见Torphy等，Mol.Pharmacol.，Vol.39，pp.376-384(1991)。因此与[3H]R-咯利普兰结合的竞争独立地验证了未标记的竞争性物质的PDE4抑制剂活性。该实验在30℃，0.5μl缓冲剂进行1小时，缓冲剂含有(终浓度)50mM Tris-HCl，pH 7.5，5mM MgCl2，0.05％牛血清白蛋白，2。nM[3H]R-咯利普兰(5.7×104dpm/pmol)和各种不同浓度的无放射标记的抑制剂。通过加入2.5ml用冰冷的反应缓冲剂(不含[3H]-R-咯利普兰)终止反应，通过Whatman GF/B过滤器快速真空过滤(Brandel细胞收集器)，该Whatman GF/B过滤器已经在0.3％的聚乙烯亚胺(polyethylenimine)浸泡。用7.5ml冷的缓冲液洗涤过滤器，干燥，通过液闪光谱法计数。
制剂实施例
A定量吸入器表1
将微粒化活性组分(如120喷)称重，装入一个铝罐，通过真空瓶加入1，1，1，2-四氟乙烷，封接定量阀。
B干粉吸入器表2
将活性组分微粒化，与乳糖按上述比例共混，把混合物装入到硬明胶胶囊或药筒(cartridges)，或装入特别的双层箔泡包装中(double foil blisterpacks)，用于通过吸入器给药，如Rotahaler Diskhaler或Diskus吸入器(每个都为Glaxo Group Limited的商标)。
C用于鼻部给药的制剂表3
定容至100μl，通过Valois VP7预压泵(pre-compression pump)分散，可施用大约150mcg的西洛司特和大约100mcg的氯雷他定。
D口服片剂表5给出了一种片剂制剂，可用于PDE4抑制剂和H1受体拮抗剂的组合物的给药。
表5
片剂是通过常规方法利用标准的干粉混合和压片机制备。
权利要求
1.一种预防或治疗呼吸系统疾病、或缩短其恶化持续时间或减少其恶化频率的方法，包括向需要该治疗的患者施用有效量的PDE 4抑制剂和H1-受体拮抗剂。
2.权利要求1的方法，其中PDE4抑制剂为顺式[氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸酯]、罗氟司特或N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-2-[1-(4-氟苄基)-5-羟基吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺)，H1-受体拮抗剂为阿司咪唑、盐酸左卡巴斯汀、氯雷他定或其脱乙酯基类似物、特非那定或非索那定盐酸盐。
3.一种预防或治疗肺部疾病、或减缓其恶化程度的组合物，含有有效量的PDE4抑制剂、有效量的H1-受体拮抗剂和可药用赋形剂。
4.权利要求2的组合物，其中PDE4抑制剂为顺式[氰基-4-(3-环戊氧基-4--甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸酯]、罗氟司特或N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-2-[1-(4-氟苄基)-5-羟基吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺)，H1-受体拮抗剂为阿司咪唑、盐酸左卡巴斯汀、氯雷他定或其脱乙酯基类似物、特非那定或非索那定盐酸盐。
5.权利要求2或3的组合物，其为口服片剂。
6.权利要求2或3的组合物，其为用于干粉吸入器的干粉剂。
7.权利要求2或3的组合物，其为用于鼻部给药的含水制剂。
8.权利要求2或3的组合物，其中PDE4抑制剂和H1-受体拮抗剂与抛射剂组合，形成一种用定量吸入器给药的组合物。
9.有效量的PDE4抑制剂和有效量的H1-受体拮抗剂在制备用于预防或治疗呼吸系统疾病、或缩短其恶化持续时间或减少其恶化发作频率的药物中的用途。
10.有效量的PDE4抑制剂和有效量的H1-受体拮抗剂在预防或治疗呼吸系统疾病、或缩短其恶化持续时间或减少其恶化发作频率中的用途。
全文摘要
本发明涉及通过将磷酸二酯酶抑制剂4与H
文档编号A61K9/08GK1518460SQ02812473
公开日2004年8月4日 申请日期2002年6月17日 优先权日2001年6月20日
发明者理查德·G·诺尔斯, 彼得·沃德, 安东尼·T·尼尔斯, T 尼尔斯, 沃德, 理查德 G 诺尔斯 申请人:葛兰素集团有限公司