专利名称：含三环5,6-二氢-9H-吡唑并(3,4-C)-1,2,4-三唑并(4,3-α)嘧啶的吸入组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种吸入制剂，它包含选自一种特殊的5，6-二氢-9H-吡唑并(3，4-C)-1，2，4-三唑并(4，3-α)嘧啶类化合物，该制剂能将化合物以固体细粒的形式释放至肺中，还涉及该制剂在治疗诸如呼吸道疾病的某些疾病中的应用。
用于本发明的化合物为式(I)化合物 和其药学可接受的盐；其中R1为氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C4)链烯基、苯基、二甲基氨基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基或(C1-C6)酰基，其中烷基、苯基或链烯基可以用两个羟基、(C1-C3)烷基、或三氟甲基、或三个卤素取代；R2和R3各自分别选自氢、(C1-C14)烷基、(C1-C7)烷氧基(C1-C7)烷基、(C2-C14)链烯基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C2)烷基、饱和或不饱和的(C4-C7)杂环(CH2)n基团，其中n为0、1或2，包括一个或两个选自氧、硫、磺酰基、氮和NR4的杂原子基团，其中R4为氢或(C1-C4)烷基；或选自式 其中a为1-5的整数；b和c为0或1；R5为氢、羟基、(C1-C5)烷基、(C2-C5)链烯基、(C1-C5)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、卤素、三氟甲基、CO2R6、CONR6R7、NR6R7、NO2或SO2NR6R7，其中R6和R7各自分别为氢或(C1-C4)烷基；其中Z为氧、硫、SO2、CO或NR8，其中R8为氢或(C1-C4)烷基；Y为(C1-C5)亚烃基或(C2-C6)链烯基，它们可任意用两个(C1-C7)烷基或(C3-C7)环烷基取代；其中每一个烷基、链烯基、环烷基、烷氧烷基或杂环基团可用1-14个选自(C1-C2)烷基、三氟甲基或卤素的基团取代；和R9和R10各自分别选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、和(C6-C10)芳氧基。
在国际专利申请WO-A-96/39408中记载了这些化合物，它们是选择性PDE4抑制剂。其中描述了可通过吸入上述三环5，6-二氢-9H-吡唑并[3，4-C]-1，2，4-三唑并[4，3-α]嘧啶而得以治疗的疾病包括呼吸道疾病，例如哮喘和慢性阻塞性气道疾病(COAD，也叫做慢性阻塞性肺疾病(COPD))。
前面所述申请提到其中所描述的化合物的对于一个普通成年患者的最佳治疗剂量通常为0.1-400mg/天。这表示一般将用于吸入器给药的剂量配制为0.1-1％(w/v)溶液。虽然没有明示，但这种溶液的典型给药剂型应该是计量吸入(MDI)。
根据对多剂量患者的研究，即用一种溶液MDI(通过一个‘间隔装置’)一天中多次间隔服用小剂量的所述化合物，已计算出每天吸入3mg活性化合物可有效治疗哮喘和COAD。然而，尝试用MDI溶液以更合理的剂量次数服用，典型的每天不超过四次，大多数患者总是产生中度咳嗽反应。咳嗽程度不一，但在治疗过程中一些哮喘患者症状恶化并伴随更严重的咳嗽。咳嗽反应可阻止足以产生所需治疗效果的药物被吸收到预定部位，并且最重要的是可能对患者的顺应性产生严重的影响。
我们惊奇地发现，当以固体细颗粒的形式服用活性化合物尤其是采用干粉吸入器时，患者很少或不出现咳嗽反应而用同样剂量的溶液MDI则可引起咳嗽。患者可接受全部治疗量的化合物或其主要的合理部分，即患者适应的剂量数(典型的是不超过4次/天)。这完全出乎意料，因为咳嗽反应通常与化合物本身相关，而粉末或悬浮液制剂具有潜在的刺激性。
因此，本发明提供一种含有如上所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的吸入制剂，其特征在于该制剂能将化合物以固体细粒的形式释放至肺中。
另外，本发明提供该吸入制剂在制备用于治疗可通过抑制PDE4而得以治疗的疾病中的应用，尤其是呼吸道疾病，例如，哮喘或慢性阻塞性肺疾病。
此外，本发明提供一种治疗可通过抑制PDE4而得以治疗的疾病的方法，尤其是呼吸道疾病，例如，哮喘或慢性阻塞性肺疾病，该方法包括给哺乳动物服用这种吸入制剂。
用于本发明的优选化合物在生理pH小于0.15mg/ml时具有水溶性。尤其优选该pH小于0.05mg/ml的水溶性化合物。为了实现本发明的目的，将“生理pH”限定为6.0-8.0。可通过下述方法测定溶解度，用合适的pH缓冲液稀释所称重量的试验化合物、摇动该混合物24小时、过滤此混合物并用LC-MS(液体-色谱-质谱)测定滤液的饱和溶解度。
优选的式(I)化合物包括其中烷基、链烯基、环烷基、烷氧烷基或杂环基团每一个可用1-5个选自(C1-C2)烷基、三氟甲基和氢取代的那些化合物。
优选，R1为甲基、乙基或异丙基。
优选，R3为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C2)烷基或苯基，它们可任意用1或2个氢、羟基、(C1-C5)烷基、(C2-C5)链烯基、(C1-C5)烷氧基、卤素、三氟甲基、CO2R6、CONR6R7、NR6R7、NO2、或SO2NR6R7取代，其中R6和R7各自为氢或(C1-C4)烷基。
优选的单个式(I)化合物为9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-苯基-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-]嘧啶；9-环苯基-5，6-二氢-7-乙基-3-(呋喃-2-yl)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-α]嘧啶；9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(2-吡啶基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-α]嘧啶；9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(4-吡啶基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-α]嘧啶；9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(3-噻吩基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-α]嘧啶；3-苄基-9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-α]嘧啶；9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-丙基-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-α]嘧啶；3，9-二环戊基-5，6-二氢-7-乙基-9S吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-α]嘧啶；9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(1-甲基环己-1-基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-α]嘧啶；3-(叔-丁基)-9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-α]嘧啶；9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(2-甲基苯基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-α]嘧啶；9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(2-甲氧基苯基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-α]嘧啶；9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(噻吩-2-基)-9H-吡唑并[3，4-c]1，2，4-三唑并[4，3-α]嘧啶；3-(2-氯苯基)-9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-α]嘧啶；9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(2-碘苯基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-α]嘧啶；9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(2-三氟甲基苯基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-α]嘧啶；和5，6-二氢-7-乙基-9-(4-氟苯基)-3-(1-甲基环己-1-基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-α]嘧啶；和其药学上可接受的盐。
特别优选的式(I)化合物为3-(叔-丁基)-9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-α]嘧啶和9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(噻吩-2-基)-9H-吡唑并[3，4-c]1，2，4-三唑并[4，3-α]嘧啶，和其药学上可接受的盐。
最优选的是9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(噻吩-2-基)-9H-吡唑并[3，4-c]1，2，4-三唑并[4，3-α]嘧啶，和其药学上可接受的盐，尤其是游离碱。
根据本发明的目的，“细”的固体药物颗粒可以是直径小于20微米的那些。优选，所用的粉状药物具有如下粒度大小，其中90％颗粒的直径小于10微米，和50％颗粒的直径小于5微米。更优选，所用的粉状药物具有如下粒度大小，其中90％颗粒的直径小于6微米，和50％颗粒的直径小于3微米。最优选，所用的粉状药物具有如下粒度大小，其中95％颗粒的直径小于5微米，和50％颗粒的直径小于2.5微米。
通过将大体积的药物粉碎(磨碎)或通过微粒工程可得到合适的粒度大小分布。微粒工程的例子有超临界流体结晶和微球体制备(例如通过喷雾干燥)。
能将通过上述工艺生产的固体细粒释放至患者的肺中的装置包括干粉吸入器、悬浮液计量剂量吸入器、悬浮液雾化器和悬浮液喷雾器。优选干粉吸入器。用于本发明的合适的干粉吸入器包括胶囊装置，例如Spinhaler(商标)、Rotahaler(商标)、Handihaler(商标)、Aerohaler(商标)、Eclipse(商标)、Turbospin(商标)和Flowcaps(商标)吸入器。用于本发明的其它干粉吸入器包括多剂量吸入器，例如Turbuhaler(商标)，Turbuhaler(商标)，Ultrahaler(商标)，Diskhaler(商标)，Novoliser(商标)，Easyhaler(商标)，Taifun(商标)，Clickhaler(商标)，Twisthaler(商标)和Aspirair(商标)。
式(I)化合物可单独给药，但通常与适合的药用赋形剂、稀释剂或载体混合给药，其中的药用赋形剂、稀释剂或载体是根据所选用的吸入方式和标准的药物实践来选择的。
当从加压的容器、泵、喷射器、喷雾器(例如利用水电动力学产生极好的喷雾的喷雾器)或雾化器中产生气溶胶喷雾时，可使用合适的推进剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氢氟烷烃，如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134A[商标])或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227EA[商标])、二氧化碳，还包括全氟化的烃例如Perflubron(商标)或其它适合的气体。在加压的气溶胶中，该剂量单位可通过提供一种计量的输送阀来确定。药物将分散在诸如水或含水乙醇的适合试剂中。也可包括润滑剂如失水山梨糖醇油酸酯。
用于吸入器中的胶囊、泡(blisters)和柱体(例如由明胶或HPMC制成)可配制成含式(I)化合物、适合的粉末基质如乳糖或淀粉、和性能调节剂如I-亮氨酸、甘露醇、海藻糖或硬脂酸镁的粉末混合物。根据本发明的目的，优选的干粉制剂由式(I)化合物或其盐、以及乳糖(优选乳糖一水化物)组成的干粉混合物。乳糖应该达到足够细的等级，其90％乳糖颗粒的直径小于1000微米且50％乳糖颗粒的直径小于500微米。优选，90％乳糖颗粒的直径小于300微米且50％乳糖颗粒的直径小于100微米。最优选，90％乳糖颗粒的直径小于100-200微米、50％乳糖颗粒的直径小于40-70微米、10％乳糖颗粒的直径小于10微米。载药量可从干粉混合物的0.1-100％w/w不等，优选5-100％w/w，最优选5-40％w/w。
优选制备的气溶胶或干粉制剂是每一计量或“喷出”的剂量包含1-10000μg式(I)化合物释放至患者。气溶胶每日总剂量范围为1μg-20mg，此剂量可单剂量给药，或者通常为全天分剂量给药。
将细的固体药物颗粒释放至肺中的另一种方法是使用含聚(D，L-乳酸-共-乙二醇酸)的微球体，其中这种微球体是在从溶液计量的剂量吸入器释放后在原位产生的。
根据本发明，所释放的细的固体药物颗粒可任意以脂质体的形式释放以调节它们的释放性能。
本发明的制剂可包括一种或多种药理学活性剂，包括(a)A2a激动剂，例如在WO-A-00/23457，WO-A-00/77018，WO-A-01/27131，WO-A-01/27130，WO-A-01/60835，WO-A-02/00676 and WO-A-01/94368中一般和特别公开的化合物之一，优选9-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢-2-呋喃基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-9H-嘌呤-2-羰基酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙基氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-N-{2-[({[1-(2-吡啶基)-4-哌啶]氨基}羰基)氨基]乙基}-9H-嘌呤-2-羰基酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物；(b)反副交感神经生理作用剂，例如噻托铵盐、异丙托铵盐或氧托铵盐或其溶化物；(c)β2肾上腺素受体激动剂，例如沙美特罗或福莫特罗或其药学上可接受的盐或溶剂化物；(d)皮质类固醇；或(e)多巴胺D2受体激动剂。
应该清楚，本文所指的所有治疗包括治愈性的、缓解性的和预防性的治疗。
实施例在实施例1-3每一个实施例中，乳糖一水化物粒度分布有90％的直径小于190微米，50％直径小于55微米，以及10％直径小6微米，并且药物粒度分布有90％的直径小于5.8微米，50％直径小于2.9微米，以及10％直径小于1.0微米。
实施例1---干粉吸入胶囊(0.5mg)将9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(噻吩-2-基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-α]嘧啶(0.5mg，通过螺旋空气喷射研磨机粉碎)和乳糖一水化物(9.5mg，Pharmatose 150M(DMV)Ph.Eur)手工混合，并填充到3号不透明胶囊壳(由Capsugel，product code 1505提供)中。
实施例2---干粉吸入胶囊(1mg)将9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(噻吩-2-基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-α]嘧啶(1.0mg，通过螺旋空气喷射研磨机粉碎)和乳糖一水化物(19mg，Pharmatose 150M(DMV)Ph.Eur)手工混合，并填充到3号不透明胶囊壳(由Capsugel，product code 1505提供)中。
实施例3---干粉吸入胶囊(2mg)将9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(噻吩-2-基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-α]嘧啶(2.0mg，通过螺旋空气喷射研磨机粉碎)和乳糖一水化物(38mg，Pharmatose 150M(DMV)Ph.Eur)手工混合，并填充到3号不透明胶囊壳(由Capsugel，product code1505提供)中。
实施例4---干粉吸入器将根据实施例1-3生产的胶囊装填在单剂量吸入器(supplied by PlastiapeSpA)中，用于病人。
实施例5---临床数据在临床试验中选用健康志愿者对实施例1-3的制剂进行耐受性和安全性试验。如实施例4所述，用干粉吸入器对志愿者给药，胶囊分别含实施例1、2和3的0.5mg、1mg和2mg剂量，或用仅含乳糖的安慰剂胶囊。采用剂量增加的方式，测定每种咳嗽的数量、严重程度、持续时间和性质。一些结果如表1所示。
当相当于1×0.5mg干粉剂量经溶液MDI服用时，大约80-100％患者在给药后的开始5分钟出现咳嗽。与溶液计量吸入器相比，使用干粉吸入器不仅大大减少了咳嗽的百分数，而且这些咳嗽的严重程度也大为降低。并且，使用干粉吸入器的咳嗽发病率在治疗剂量范围内是可接受的。
权利要求
1.一种包含式(I)化合物 或其药学上可接受的盐的吸入制剂；其中R1为氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C4)链烯基、苯基、二甲基氨基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基或(C1-C6)酰基，其中烷基、苯基或链烯基可以用两个羟基、(C1-C3)烷基、或三氟甲基、或三个卤素取代；R2和R3各自分别选自氢、(C1-C14)烷基、(C1-C7)烷氧基(C1-C7)烷基、(C2-C14)链烯基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C2)烷基、饱和或不饱和的(C4-C7)杂环(CH2)n基团，其中n为0、1或2，包括一个或两个选自氧、硫、磺酰基、氮和NR4的杂原子基团，其中R4为氢或(C1-C4)烷基；或选自式 其中a为1-5的整数；b和c为0或1；R5为氢、羟基、(C1-C5)烷基、(C2-C5)链烯基、(C1-C5)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、卤素、三氟甲基、CO2R6、CONR6R7、NR6R7、NO2或SO2NR6R7，其中R6和R7各自分别为氢或(C1-C4)烷基；其中Z为氧、硫、SO2、CO或NR8，其中R8为氢或(C1-C4)烷基；Y为(C1-C5)亚烃基或(C2-C6)链烯基，它们可任意用两个(C1-C7)烷基或(C3-C7)环烷基取代；其中每一个烷基、链烯基、环烷基、烷氧烷基或杂环基团可用1-14个选自(C1-C2)烷基、三氟甲基或卤素的基团取代；和R9和R10各自分别选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、和(C6-C10)芳氧基；其特征在于该制剂能将化合物以固体细粒的形式释放至肺中。
2.根据权利要求1的吸入制剂，其中每一烷基、链烯基、环烷基、烷氧烷基和杂环基团可用1-5个选自(C1-C2)烷基、三氟甲基和氢的基团取代。
3.根据权利要求1或2的吸入制剂，其中R1为甲基、乙基或异丙基。
4.根据前面任一权利要求的吸入制剂，其中R3为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C2)烷基或苯基，它们可任意用1或2个氢、羟基、(C1-C5)烷基、(C2-C5)链烯基、(C1-C5)烷氧基、卤素、三氟甲基、CO2R6、CONR6R7、NR6R7、NO2或SO2NR6R1，其中R6和R7各自分别为氢或(C1-C4)烷基。
5.根据权利要求1的吸入制剂，其中式(I)化合物选自9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-苯基-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-α]嘧啶；9-环苯基-5，6-二氢-7-乙基-3-(呋喃-2-yl)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-α]嘧啶；9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(2-吡啶基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-α]嘧啶；9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(4-吡啶基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-α]嘧啶；9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(3-噻吩基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-α]嘧啶；3-苄基-9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-α]嘧啶；9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-丙基-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-α]嘧啶；3，9-二环戊基-5，6-二氢-7-乙基-9S吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-α]嘧啶；9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(1-甲基环己-1-基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-α]嘧啶；3-(叔-丁基)-9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-α]嘧啶；9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(2-甲基苯基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-α]嘧啶；9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(2-甲氧基苯基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-α]嘧啶；9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(噻吩-2-基)-9H-吡唑并[3，4-c]1，2，4-三唑并[4，3-α]嘧啶；3-(2-氯苯基)-9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-α]嘧啶；9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(2-碘苯基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-α]嘧啶；9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(2-三氟甲基苯基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-α]嘧啶；和5，6-二氢-7-乙基-9-(4-氟苯基)-3-(1-甲基环己-1-基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-α]嘧啶；及其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1的吸入制剂，其中式(I)化合物为3-(叔-丁基)-9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-α]嘧啶。
7.根据权利要求1的吸入制剂，其中式(I)化合物为9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(噻吩-2-基)-9H-吡唑并[3，4-c]1，2，4-三唑并[4，3-α]嘧啶。
8.根据权利要求1的吸入制剂，其中式(I)化合物在小于0.15mg/ml的生理pH时具有水溶性。
9.根据权利要求8的吸入制剂，其中式(I)化合物在小于0.05mg/ml的生理pH时具有水溶性。
10.根据前面任一权利要求的吸入制剂，其中固体药物细颗粒大小分布是90％的直径小于10微米和50％的直径小于5微米。
11.根据权利要求10的吸入制剂，其中固体药物细颗粒大小分布是90％的直径小于6微米和50％的直径小于3微米。
12.根据前面任一权利要求的吸入制剂，其中固体细颗粒通过干粉吸入器释放到肺中。
13.根据权利要求12的吸入制剂，其中干粉混合物包括乳糖，优选其一水合物形式。
14.根据前面权利要求1-11任一的吸入制剂，其中固体细颗粒通过悬浮液计量的剂量吸入器、悬浮液喷雾器和悬浮液雾化器释放。
15.根据前面权利要求1-11任一的吸入制剂，其中固体细颗粒由微球体组成，所述的微球体包含聚(D，L-乳酸-共-乙二醇酸)。
16.用作药剂的前面任一权利要求的吸入制剂。
17.前面权利要求1-15任一的吸入制剂在制备用于治疗通过抑制PDE4可治疗的疾病的药物中的应用。
18.根据权利要求17的应用，其中疾病为呼吸道疾病。
19.根据权利要求18的应用，其中呼吸道疾病为哮喘或慢性阻塞性肺疾病。
20.一种通过抑制PDE4可治疗疾病的治疗方法，包括给哺乳动物服用权利要求1-15任一的吸入制剂。
21.根据权利要求20的治疗方法，其中疾病为呼吸道疾病。
22.根据权利要求21的治疗方法，其中呼吸道疾病为哮喘或慢性阻塞性肺疾病。
23.如权利要求1所述的、在小于0.15mg/ml的生理pH时具有水溶性的式(I)化合物在用于制备吸入给药的药物中的应用，其特征在于所述的药物是以干粉吸入器或其它能释放低溶解性颗粒的器件的形式。
24.根据权利要求23的应用，其中所述的药物是以除干粉吸入器之外的能释放低溶解性颗粒的器件的形式，该器件是悬浮液计量的剂量吸入器、或者是能释放脂质体、微粉化/微粒工程制造的颗粒、或微球体的器件。
25.根据权利要求24的应用，其中所述的器件为能释放微球体的器件，该微球体包含聚(D，L-乳酸-共-乙二醇酸)。
26.一种含权利要求23所述式(I)化合物的干粉吸入器。
27.一种除能释放低溶解性颗粒的干粉吸入器之外的器件，该器件包含权利要求23所述的式(I)化合物。
全文摘要
本发明涉及一种吸入制剂，它包含选自一种特殊的5，6－二氢－9H－吡唑并(3，4－C)－1，2，4－三唑并(4，3－α)嘧啶类化合物，该制剂能将化合物以固体细粒的形式释放至肺中，并涉及该制剂在治疗诸如呼吸道疾病的某些疾病中的应用。使用这种制剂能消除由于使用这种化合物的溶液计量的剂量吸入器而引起的不必要的咳嗽。
文档编号A61K31/437GK1553801SQ02817887
公开日2004年12月8日 申请日期2002年9月2日 优先权日2001年9月12日
发明者迈克尔·J·汉弗莱, 迈克尔 J 汉弗莱, R 米勒, 保罗·R·米勒, T 谢珀德, 迈克尔·T·谢珀德 申请人:美国辉瑞有限公司