专利名称：用作氧化氮合酶抑制剂的2－氨基－6－(2,4,5－取代苯基)－吡啶的制作方法
技术领域：
本发明涉及某些2-氨基-6-(2，4，5-取代苯基)-吡啶，包含它们的药物组合物及其在治疗和预防中枢神经系统和其它病症中的用途。本发明化合物具有作为氧化氮合酶(NOS)抑制剂的活性。
NOS有三种已知的同工型，即一种诱导形式(I-NOS)和两种分别称作神经元NOS(N-NOS)和内皮NOS(E-NOS)的组成型形式。这些酶每种响应各种刺激而进行精氨酸至瓜氨酸的转化，同时产生一分子氧化氮(NO)。据信NOS产生的过量氧化氮(NO)在哺乳动物的许多病症和状态的病理学中起着一定作用。例如，I-NOS产生的NO被认为在涉及全身性血压过低如中毒性休克的疾病和使用某些细胞因子的治疗中起着一定作用。已经发现，用细胞因子如白细胞介素1(IL-1)，白细胞介素2(IL-2)或肿瘤坏死因子(TNF)治疗的癌症病人由于巨噬细胞，即，诱导NOS(I-NOS)所产生的NO而发生细胞因子诱导的休克和血压过低，参见Chemical & EngineeringNews，Dec.20，p.33，(1993)。I-NOS抑制剂可逆转这种作用。另外相信，I-NOS在中枢神经系统疾病如缺血的病理学中起着一定作用。例如，I-NOS的抑止已经表现出缓解大鼠的脑缺血损害，参见Am.J.Physio.，268，p.R286(1995))。通过I-NOS的选择性抑制而对辅药诱导性关节炎的抑制作用在Eur.J.Pharmacol.，273，p.15-24(1995)中报道。
N-NOS所产生的NO被认为在疾病如脑缺血，疼痛，和阿片剂耐药性中起着一定作用。例如，N-NOS的抑止减少了小鼠在近侧中脑动脉闭锁症之后的梗塞量，参见J.Cerebr.Blood Flow Metab.，14，p.924-929(1994)。N-NOS抑制还表现出在抗伤害感觉(antinociception)中的有效性，例如表现为在福尔马林诱导性hindpaw licking和乙酸诱导性腹部收缩试验的后期中的活性，参见Br.J.Pharmacol.，110，p.219-224(1993)。最后，啮齿动物的阿片样物质戒断据说通过N-NOS抑制而减少，参见Neuropsychopharmacol.，13，p.269-293(1995)。
其它NOS抑制剂及其作为药剂在治疗中枢神经系统病症和其它病症中的用途在以下参考文件中提及2001年5月22日发行的美国专利No.，6,235,750；2001年3月8日递交的美国专利申请No.09/802,086，和1998年6月11日出版的对应国际专利申请No.WO 98/24766；2001年5月22日发行的美国专利No.6,235,747,2001年4月4日递交的美国专利申请No.09/826,132，和1997年10月9日出版的相应国际专利申请No.WO97/36871；2000年12月20日递交的美国专利申请No.09/740,385，和1999年3月4日出版的相应国际专利申请No.WO 99/10339；2000年3月28日递交的美国专利申请No.09/381,887，和1999年3月11日出版的相应国际专利申请No.WO 99/11620；1998年7月31日递交的美国专利申请No.09/127,158，和1998年8月13日出版的相应国际专利申请No.WO 98/34919；和1999年10月18日递交的美国专利申请No.09/403,177，和1999年12月9日出版的相应国际专利申请No.WO 99/62883。
本发明的概述本发明涉及一种化合物，或其药物可接受盐，选自以下化合物和其药物可接受盐(a)6-[4-(N-甲基-3-氮杂环丁烷氧基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺，它具有以下结构 (b)6-[4-(N，N-二甲基氨基甲基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺，它具有以下结构
(c)6-[4-(N-甲基氨基甲基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺，它具有以下结构 (d)6-[4-(3-氮杂环丁烷氧基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺，它具有以下结构 和(e)6-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺，它具有以下结构
只要本发明具有结构式I，II，III，IV和V的化合物包含碱性基团，它们可与各种无机和有机酸形成酸加成盐。本发明还涉及具有结构式I，II，III，IV和V的化合物的药物可接受的酸加成盐。尽管这些盐对于动物给药必须是药物可接受的，通常在实践中最好首先将碱化合物从反应混合物中作为药物不可接受的盐分离出来并随后简单地通过用碱性试剂处理而转化成游离碱化合物，并随后将游离碱转化成药物可接受的酸加成盐。本发明碱化合物的酸加成盐可容易通过用基本上当量的所选无机或有机酸在含水溶剂或在合适有机溶剂，如甲醇或乙醇中处理该碱化合物而制成。通过小心蒸发溶剂，容易得到所需固体盐。用于制备本发明前述碱化合物的药物可接受的酸加成盐的酸是形成无毒酸加成盐，即，包含药物可接受的阴离子的盐，如盐酸盐，氢溴化物，氢碘化物，硝酸盐，硫酸盐或硫酸氢盐，磷酸盐或酸式磷酸盐，乙酸盐，乳酸盐，柠檬酸盐或酸式柠檬酸盐，酒石酸盐或酒石酸氢盐，琥珀酸盐，马来酸盐，富马酸盐，葡萄糖酸盐，糖二酸盐(saccharate)，苯甲酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即，1，1′-亚甲基-二-(2-羟基-3-萘酸盐))盐的那些酸。
本发明还包括与结构式I，II，III，IV和V中所述的那些相同的同位素标记化合物，但一个或多个原子被原子质量或质量数不同于在自然界中通常出现的原子质量或质量数的原子所替代。可被引入本发明化合物中的同位素的例子包括氢，碳，氮和氧的同位素，如2H，3H，13C，11C，14C，15N，18O，17O。包含前述同位素和/或其它同位素的本发明化合物，其前药，和这些化合物或这些前药的药物可接受盐在本发明的范围内。这些化合物可用作代谢药物动力学研究和结合试验中的研究和诊断工具。本发明的某些同位素标记化合物，例如，其中引入有放射性同位素如3H和14C的那些可用于药物和/或底物(substrate)组织分布分析。氚化，即，3H，和碳-14，即，14C，同位素由于其容易制备和可检测性而尤其优选。另外，用更重的同位素如氘，即，2H进行取代可提供来自较大新陈代谢稳定性的某些治疗优点，例如增加体内半衰期或减少剂量需求，因此在一些情况下是优选的。本发明的同位素标记化合物及其前药一般可通过进行公开于方案和方案讨论中和/或公开于本文所述实施例和制备中的步骤，通过用容易得到的同位素标记试剂替代非同位素标记试剂而制成。
本发明的更特定的实施方案涉及具有化学名称6-[4-(N-甲基-3-氮杂环丁烷氧基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺的具有结构式I的化合物，和这些化合物的药物可接受盐。
本发明的其它更特定实施方案涉及具有化学名称6-[4-(N，N-二甲基氨基甲基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺的具有结构式II的化合物，和这些化合物的药物可接受盐。
本发明的其它更特定实施方案涉及具有化学名称6-[4-(N-甲基氨基甲基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺的具有结构式III的化合物，和这些化合物的药物可接受盐。
本发明的其它更特定实施方案涉及具有化学名称6-[4-(3-氮杂环丁烷氧基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺的具有结构式IV的化合物，和这些化合物的药物可接受盐。
本发明的其它更特定实施方案涉及具有化学名称6-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺的具有结构式V的化合物，和这些化合物的药物可接受盐。
本发明具有结构式I，II，III，IV和V的化合物，和其药物可接受盐具有有用的药物和药用性能。具有结构式I，II，III，IV和V的化合物，和其药物可接受盐可用作NOS抑制剂，即，它们具有抑制哺乳动物的NOS酶的能力，因此它们能够在治疗患病哺乳动物的以下列举的病症和疾病时用作治疗剂。
本文所用的术语″治疗″是指逆转，缓解，或抑制疾病，病症或状态的进程，或该术语所应用的这些疾病，病症或状态的一个或多个症状。根据病人的状态，本文所用的该术语还表示预防疾病，病症或状态，和包括预防疾病，病症或状态的发病，或预防与疾病，病症或状态相关的症状。本文所用的该术语还表示在经受该疾病，病症或状态之前减轻疾病，病症或状态或与这些疾病，病症或状态有关的症状的严重性。在痛苦之前对疾病，病症或状态严重性的这种预防或减轻是指，将本文所述的本发明组合物向受试者给药，而在给药时该受试者不受疾病，病症或状态的折磨。″预防″也表示预防疾病，病症或状态或与这些疾病，病症或状态有关的一个或多个症状的复发。本文所用的术语″治疗″和″治疗性地″是指治疗的行为，如同定义如上的″治疗″。
本发明还涉及一种用于治疗包括人在内的哺乳动物的选自偏头痛，炎性疾病(如，哮喘，银屑癣，湿疹，关节炎)，中风，急性、慢性和神经病性疼痛，低血容量性休克，外伤性休克，再灌注损伤，克隆病(Crohn’s disease)，溃疡性结肠炎，败血症性休克，多发性硬化，AIDS相关痴呆病，神经变性疾病，神经元毒性，阿尔茨海默病，化学制品依赖和成瘾(如，对药物，酒精和烟碱的依赖)，呕吐，癫痫症，焦虑症，精神病，头创伤，成人呼吸窘迫综合征(ARDS)，吗啡诱导的耐受和戒断症状，炎症性肠病，骨关节炎，类风湿性关节炎，排卵，扩张型心肌病，急性脊髓损伤，亨廷顿舞蹈病，帕金森病，青光眼，黄斑变性，糖尿病性神经病，糖尿病型肾病和癌症的疾患的药物组合物，包含有效地治疗这些疾患量的具有结构式I，II，III，IV或V的化合物或其药物可接受盐，和药物可接受的载体。
本发明还涉及一种治疗包括人在内的哺乳动物的选自偏头痛，炎性疾病(如，哮喘，银屑癣，湿疹，关节炎)，中风，急性、慢性和神经病性疼痛，低血容量性休克，外伤性休克，再灌注损伤，克隆病，溃疡性结肠炎，败血症性休克，多发性硬化，AIDS相关痴呆病，神经变性疾病，神经元毒性，阿尔茨海默病，化学制品依赖和成瘾(如，对药物，酒精和烟碱的依赖)，呕吐，癫痫症，焦虑症，精神病，头创伤，成人呼吸窘迫综合征(ARDS)，吗啡诱导的耐受和戒断症状，炎症性肠病，骨关节炎，类风湿性关节炎，排卵，扩张型心肌病，急性脊髓损伤，亨廷顿舞蹈病，帕金森病，青光眼，黄斑变性，糖尿病性神经病，糖尿病型肾病和癌症的疾患的方法，包括向所述哺乳动物供给有效地治疗这些疾患量的具有结构式I，II，III，IV或V的化合物，或其药物可接受盐。
本发明还涉及一种用于抑制包括人在内的哺乳动物的氧化氮合酶(NOS)的药物组合物，包含NOS抑制有效量的结构式I，II，III，IV或V的化合物，或其药物可接受盐，和药物可接受的载体。
本发明还涉及一种抑制包括人在内的哺乳动物的NOS的方法，包括向所述哺乳动物供给NOS抑制有效量的结构式I，II，III，IV或V的化合物，或其药物可接受盐。
本发明还涉及一种用于治疗包括人在内的哺乳动物的选自偏头痛，炎性疾病(如，哮喘，银屑癣，湿疹，关节炎)，中风，急性、慢性和神经病性疼痛，低血容量性休克，外伤性休克，再灌注损伤，克隆病，溃疡性结肠炎，败血症性休克，多发性硬化，AIDS相关痴呆病，神经变性疾病，神经元毒性，阿尔茨海默病，化学制品依赖和成瘾(如，对药物，酒精和烟碱的依赖)，呕吐，癫痫症，焦虑症，精神病，头创伤，成人呼吸窘迫综合征(ARDS)，吗啡诱导的耐受和戒断症状，炎症性肠病，骨关节炎，类风湿性关节炎，排卵，扩张型心肌病，急性脊髓损伤，亨廷顿舞蹈病，帕金森病，青光眼，黄斑变性，糖尿病性神经病，糖尿病型肾病和癌症的疾患的药物组合物，包含NOS抑制有效量的具有结构式I，II，III，IV或V的化合物，或其药物可接受盐，和药物可接受的载体。
本发明还涉及一种治疗包括人在内的哺乳动物的选自偏头痛，炎性疾病(如，哮喘，银屑癣，湿疹，关节炎)，中风，急性、慢性和神经病性疼痛，低血容量性休克，外伤性休克，再灌注损伤，克隆病，溃疡性结肠炎，败血症性休克，多发性硬化，AIDS相关痴呆病，神经变性疾病，神经元毒性，阿尔茨海默病，化学制品依赖和成瘾(如，对药物，酒精和烟碱的依赖)，呕吐，癫痫症，焦虑症，精神病，头创伤，成人呼吸窘迫综合征(ARDS)，吗啡诱导的耐受和戒断症状，炎症性肠病，骨关节炎，类风湿性关节炎，排卵，扩张型心肌病，急性脊髓损伤，亨廷顿舞蹈病，帕金森病，青光眼，黄斑变性，糖尿病性神经病，糖尿病型肾病和癌症的疾患的方法，包括向所述哺乳动物供给NOS抑制有效量的具有结构式I，II，III，IV或V的化合物，或其药物可接受盐。
本发明还涉及具有以下结构的化合物，4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-乙基-5-甲氧基苯酚 和其药物可接受盐。
具有结构式VI的化合物可在制备具有结构式I，IV和V(和II和III)的化合物时用作中间体。
本发明的详细描述在以下的反应方案和讨论中，结构式I，II，III，IV，V和VI如以上在本发明概述中给出的定义。
具有结构式V的化合物，和其药物可接受盐(和具有结构式VI的化合物，和其药物可接受盐)可按照以下反应方案和讨论中所述，和按照1998年7月31日递交的题为2-氨基-6-(2-取代的-4-苯氧基)-取代吡啶的美国专利申请No.09/127,158，和1998年8月13日出版的相应国际专利申请No.WO98/34919所述而制备。前述专利申请在此作为参考完全并入本发明。
方案1
方案1(续)
方案1(续) 方案1说明了一种用于制备化合物6-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺(具有结构式V的化合物)的方法。该化合物在方案1中称作具有结构式″(V)″的化合物(或″(9)″)。
(另外，方案1说明了一种用于制备化合物4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-乙基-5-甲氧基苯酚(具有结构式VI的化合物)的方法。该化合物在方案1中称作结构式″(VI)″的化合物(或″(8)″))。
在方案1中说明的以下反应优选在氮气氛下进行(除非另有指明)。
参见方案1，2-乙酰基-5-甲氧基苯酚(1)可通过描述于Chem.Pharm.Bull.(日本)，27(1979)1490-94的方法被还原成2-乙基-5-甲氧基苯酚(2)。例如，2-乙酰基-5-甲氧基苯酚(1)可用还原剂如在四氢呋喃(THF)中的硼氢化钠，和碱如三乙基胺和酰基化剂如氯甲酸乙酯进行处理。可以使用其它叔胺和氯甲酸酯。尽管THF是优选的溶剂，也可使用二乙基醚。该反应可在温度约0摄氏度-约10摄氏度，优选约0摄氏度下进行。
2-乙基-5-甲氧基苯酚(2)中的醇基团通过转化成3-苄基氧基-4-乙基-1-甲氧基苯(3)而被保护。更具体地，使2-乙基-5-甲氧基苯酚(2)与苄基溴和碳酸钾在极性溶剂如乙腈，二甲基甲酰胺(DMF)或丙酮，优选丙酮中反应。反应得到3-苄基氧基-4-乙基-1-甲氧基苯(3)。该反应可在温度约室温至约60摄氏度，优选在约60摄氏度下进行。
或者，2-乙基-5-甲氧基苯酚(2)可与苄基溴和氢氧化钾在极性溶剂如乙腈，二甲基亚砜(DMSO)或二甲基甲酰胺(DMF)，优选乙腈中反应。在该备选反应中，可以使用催化剂如二苯并-18-冠-6(dibenzo-18-crown-6)。该反应也得到3-苄基氧基-4-乙基-1-甲氧基苯(3)。该反应一般在约室温至约反应混合物的回流温度的温度下，优选在约反应混合物的回流温度下进行。
在溴化反应中，3-苄基氧基-4-乙基-1-甲氧基苯(3)与N-溴琥珀酰亚胺(NBS)和硅胶60(EM Science，480 Democrat Road，Gibbstown，NJ08027，Merck KGaA(Darmstadt，德国)的一个分支)在非极性溶剂如四氯化碳中在约0摄氏度至约室温的温度下结合。优选，反应在约室温下进行。将该反应在不存在光的情况下搅拌以得到5-苄基氧基-2-溴-4-乙基-1-甲氧基苯(4)。
使所得5-苄基氧基-2-溴-4-乙基-1-甲氧基苯(4)与n-丁基锂在极性溶剂如醚，甘醇二甲醚或四氢呋喃(THF)，优选THF中，在温度约-78摄氏度下反应。将硼酸三乙酯随后加入反应混合物中，并将反应混合物在温度约-78摄氏度下搅拌。反应混合物随后暖至约室温。反应得到4-苄基氧基-5-乙基-2-甲氧基-苯基硼酸(5)。
通过4-苄基氧基-5-乙基-2-甲氧基-苯基硼酸(5)与2-溴-6-(2，5-二甲基吡咯-1-基)吡啶，碳酸钠和四(三苯基膦)钯(0)在极性溶剂如甲醇/水，乙醇/水，或四氢呋喃(THF)/水，优选乙醇/水中，在约室温至约反应混合物的回流温度的温度下，优选在约回流温度下反应，得到2-(4-苄基氧基-5-乙基-2-甲氧基-苯基)-6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)吡啶(6)。
或者，以上反应中的2-溴-6-(2，5-二甲基吡咯-1-基)吡啶可被替代为具有以下结构的化合物 其中P是氮保护基团如三甲基乙酰基或另一合适的氮保护基团。这些保护基团是本领域熟练技术人员熟知的。
例如，氮保护基团在Greene，Theodora W.和Wuts，Peter G.M.，《有机合成中的保护基团》，第二版，John Wiley & Sons，Inc.，New York，1991的309-405页中得到讨论。以上化合物是市售，在科学文献中已知或容易使用熟知的方法和试剂而得到。
苄基保护基团可从通过将该化合物与甲酸铵在极性溶剂如水或低级醇溶剂(如，甲醇或乙醇)中，或在一种或多种这些溶剂的混合物，优选甲醇中，在约室温至约反应混合物的回流温度的温度下反应而从2-(4-苄基氧基-5-乙基-2-甲氧基-苯基)-6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶(6)中去除。该反应优选在约回流温度下在存在约20％氢氧化钯(在碳上)的情况下进行。氨基吡啶保护基团随后在转化至4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-乙基-5-甲氧基苯酚(8)时从所得4-[6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶-2-基]-6-乙基-3-甲氧基苯酚(7)中被去除。
4-[6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶-2-基]-6-乙基-3-甲氧基苯酚(7)通过与羟基胺在极性溶剂如水，低级醇，如甲醇或乙醇，或这些溶剂的化合物，优选甲醇/水中反应而转化成4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-乙基-5-甲氧基苯酚(8)。该反应在从约室温至约溶剂的回流温度的温度下，优选在约回流温度下进行。
4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-乙基-5-甲氧基苯酚(8)通过将4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-乙基-5-甲氧基苯酚(8)用N-(氯乙基)-二甲基胺盐酸盐和碱，优选碳酸铯，在极性溶剂如丙酮，乙腈，二甲基亚砜(DMSO)或二甲基甲酰胺(DMF)，优选丙酮中进行处理而转化成6-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺(9)。其它合适的碱包括碳酸钾和碳酸钠。该反应一般在从约0摄氏度至约反应混合物的回流温度的温度下，优选在约反应混合物的回流温度下进行。
用于方案1的步骤的起始原料(以上没有描述其合成)是可购得的，本领域已知的或可容易使用对本领域熟练技术人员显而易见的方法得自已知的化合物。
具有结构式V的化合物，和中间体，包括在以上反应方案中所示的具有结构式VI的化合物，可通过常规程序，如重结晶或色谱分离而分离和纯化通过。
具有结构式I和IV的化合物，和其药物可接受盐可按照以下反应方案和讨论，和题为2-氨基-6-(2-取代的-4-苯氧基)-取代吡啶的1998年7月31日递交的美国专利申请No.09/127,158，和1998年8月13日出版的相应国际专利申请No.WO 98/34919所述而制成。前述专利申请在此作为参考完全并入本发明。
方案2 方案2说明了一种用于制备化合物6-[4-(N-甲基-3-氮杂环丁烷氧基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺(具有结构式I的化合物)，和6-[4-(3-氮杂环丁烷氧基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺(具有结构式IV的化合物)的方法。这些化合物在方案2中分别称作结构式″(I)″(或″(12)″)和″(IV)″(或″(11)″)的化合物。
在方案2中说明的以下反应优选在氮气氛下进行(除非另有说明)。
参照方案2，4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-乙基-5-甲氧基苯酚(8)用叔丁醇钾处理并与3-甲烷磺酰基氧基-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯在极性溶剂如二甲基亚砜(DMSO)，二甲基甲酰胺(DMF)或1-甲基-2-吡咯烷酮，优选DMSO中反应以形成6-[4-(3-氮杂环丁烷氧基-1-羧酸叔丁基酯)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺(10)。其它氮保护基团如-C(＝O)OCH2C6H5，三氟乙酰基和COOR(其中R是苄基，苯基，烷基，甲酰基或类似基团)可用于保护氮杂环丁烷氮。另外，甲磺酸酯离去基团可被替代为另一合适的离去基团如甲苯磺酸酯，三氟乙酸酯或三氟甲磺酸酯。也可使用其它碱如叔丁醇锂。优选，将催化量的碘化四丁基铵(TBAI)加入反应混合物。也可使用其它催化剂如碘化四苄基铵和碘化苄基三甲基铵。该烷基化反应通常在碱金属醇盐如叔丁醇锂或钾，优选叔丁醇钾的存在下，在高沸点极性有机溶剂如DMSO，DMF或1-甲基-2-吡咯烷酮，优选DMSO中进行。反应温度可以是约50摄氏度-约100摄氏度，和优选为约100摄氏度。
另外，4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-乙基-5-甲氧基苯酚(8)可与下式化合物 使用三苯基膦和二乙基偶氮二羧酸盐或水可溶偶氮二羧酸盐在四氢呋喃(THF)中在标准Mitsunobo反应条件下反应，得到6-[4-(3-氮杂环丁烷氧基-1-羧酸叔丁基酯)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺(10)。通常，反应物在约0摄氏度下合并并随后暖至室温。
6-[4-(3-氮杂环丁烷氧基-1-羧酸叔丁基酯)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺(10)还原得到具有结构式I的化合物，6-[4-(N-甲基-3-氮杂环丁烷氧基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺(12)。该还原优选使用氢化铝锂作为还原剂和四氢呋喃(THF)或另一有机醚(如，乙基醚或甘醇二甲醚)作为溶剂而实现。也可使用其它氢化铝还原剂，如二异丁基铝氢化物。乙硼烷也可用作还原剂。前述反应一般在从约室温至约反应混合物的回流温度的温度下，优选在约回流温度下进行。
或者，6-[4-(3-氮杂环丁烷氧基-1-羧酸叔丁基酯)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺(10)可被去保护，得到具有结构式IV的化合物，(6-[4-(3-氮杂环丁烷氧基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺(11)。该转化优选使用纯净或在极性溶剂如二氯甲烷，氯仿或二氯乙烷，优选二氯甲烷中的三氟乙酸(TFA)作为酸催化剂而实现。也可使用其它酸催化剂，如氢氯酸，氢溴酸或甲苯磺酸。该反应一般在约0摄氏度至约室温的温度下，优选在约室温下进行。
具有结构式IV的化合物6-[4-(3-氮杂环丁烷氧基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺(11)可自身通过还原胺化而转化成具有结构式I的化合物6-[4-(N-甲基-3-氮杂环丁烷氧基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺(12)。该还原胺化优选使用甲醛，乙酸和三乙酰氧基硼氢化钠作为还原剂和乙腈/水，二氯甲烷或甲醇，优选乙腈/水作为溶剂而实现。也可使用其它还原剂，如氰基硼氢化钠。以上反应一般在约0摄氏度至约室温的温度下，优选在约室温下进行。
用于方案2的步骤的起始原料(以上没有描述其合成)是可购得的，本领域已知的或可容易使用对本领域熟练技术人员显而易见的方法得自已知的化合物。
具有结构式I和IV的化合物，和在以上反应方案中给出的中间体可通过常规程序，如重结晶或色谱分离而被分离和纯化。
具有结构式II和III的化合物，和其药物可接受盐可按照以下反应方案和讨论中所述而制成。
方案3
方案3(续)
方案3(续)
方案3(续) 方案3说明了一种用于制备化合物6-[4-(N，N-二甲基氨基甲基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺(具有结构式II的化合物)，和6-[4-(N-甲基氨基甲基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺(具有结构式III的化合物)的方法。这些化合物在方案3中分别称作结构式″(II)″(或″(23)″)和″(III)″(或″(25)″)的化合物。
在方案3中给出的以下反应优选在氮气氛下进行(除非另有说明)。
参照方案3，2-溴-5-甲氧基苯甲酸使用硼烷(1M，在四氢呋喃(THF)中)在溶剂如THF，二乙基醚或二甘醇二甲醚，优选THF中被还原成2-溴-5-甲氧基苄基醇(13)。可用于以上转化的其它合适的还原剂包括BH3·SMe2和氢化铝锂/氯化铝。还原可在约0摄氏度至约室温，优选约0摄氏度的温度下进行。
2-溴-5-甲氧基苄基醇(13)中的醇基团通过转化成2-溴-5-甲氧基-苄基氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷(14)而被保护。更具体地，2-溴-5-甲氧基苄基醇(13)使用咪唑和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBDMSCl)，或TBDMSOSO2CF3，在溶剂如四氢呋喃(THF)，二甲基甲酰胺(DMF)或二氯甲烷，优选无水THF中，在约0摄氏度至约室温的温度下，优选约室温下转化成2-溴-5-甲氧基-苄基氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷(14)。
在Stille偶联反应中，2-溴-5-甲氧基-苄基氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷(14)转化成叔丁基-二甲基-(2-乙烯基-5-甲氧基-苄基氧基)-硅烷(15)。该转化使用三丁基乙烯基锡在溶剂如甲苯，二甲基甲酰胺(DMF)，丙酮，二甲苯或苯，优选甲苯中，在约室温至约100摄氏度，优选约100摄氏度的温度下进行。可以使用钯催化剂如四(三苯基膦)钯(0)(Pd(PPh3)4)，BnPdCl(PPh3)2，或PdCl2(PPh3)2，优选Pd(PPh3)4。
叔丁基-二甲基-(2-乙烯基-5-甲氧基-苄基氧基)-硅烷(15)使用氢化催化剂，优选铂氧化物，在约1-4个大气压的氢压力下，优选在约2个大气压的氢压力被还原成叔丁基-二甲基-(2-乙基-5-甲氧基-苄基氧基)-硅烷(16)。合适的溶剂包括甲醇，乙醇，乙酸乙酯和乙酸，优选乙酸乙酯。也可使用催化剂如在碳酸钙上的10％钯(Pd)，Rh-C或Pd-C。反应一般在约室温下进行。
在溴化反应中，叔丁基-二甲基-(2-乙基-5-甲氧基-苄基氧基)-硅烷(16)使用N-溴琥珀酰亚胺(NBS)，随后加入硅胶60(EM Science，480Democrat Road，Gibbstown，NJ 08027，Merck KGaA(Darmstadt，德国)的分支机构)转化成叔丁基-二甲基-(4-溴-2-乙基-5-甲氧基-苄基氧基)-硅烷(17)。反应在不存在光的情况下搅拌。反应也可使用没有硅胶的NBS，或使用溴替代NBS而进行。合适的溶剂包括四氯化碳，氯仿，乙酸和二硫化碳，优选四氯化碳。反应可在约室温下进行。
叔丁基-二甲基-(4-溴-2-乙基-5-甲氧基-苄基氧基)-硅烷(17)在四氢呋喃(THF)中被冷却至约-78摄氏度并用正丁基锂处理。反应混合物随后用硼酸三乙酯，在约-78摄氏度下处理，然后暖至室温。在酸处理之后，反应混合物得到叔丁基-二甲基-(4-硼酸-2-乙基-5-甲氧基-苄基氧基)-硅烷(18)。THF是优选的溶剂，但也可使用其它合适的溶剂如二乙基醚。类似地，n-丁基锂是优选的试剂，但也可使用其它合适的试剂如叔丁基锂。
在Suzuki偶联反应中，2-溴-6-(N-2，2-二甲基丙酰氨基)吡啶和叔丁基-二甲基-(4-硼酸-2-乙基-5-甲氧基-苄基氧基)-硅烷(18)用碳酸钠和四(三苯基膦)钯(0)(Pd(PPh3)4)在乙醇和水中处理。反应被加热至回流，得到2-2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基-5-乙基-2-甲氧基-苯基)-6-(N-2，2-二甲基丙酰氨基)-吡啶(19)。
四(三苯基膦)钯(0)是优选的催化剂。但其它合适的钯催化剂包括Pd(OAc)2，Pd2(dba)3和[(烯丙基)PdCl]2。类似地，乙醇/水是优选的溶剂，但可以使用其它合适的溶剂如四氢呋喃(THF)，丙酮，苯和二甲氧基乙烷(DME)。
叔丁基-二甲基甲硅烷基保护基团通过用1M氟化四丁基铵(TBAF)在四氢呋喃(THF)中在约室温下处理而从2-2-(4-叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基-5-乙基-2-甲氧基-苯基)-6-(N-2，2-二甲基丙酰氨基)-吡啶(19)中去除。反应得到2-(4-羟基甲基-5-乙基-2-甲氧基-苯基)-6-(N-2，2-二甲基丙酰氨基)-吡啶(20)。尽管TBAF是优选的试剂，但也可使用其它试剂如KF/18-冠-6和TBACI/KF。类似地，尽管THF是优选的溶剂，可以使用其它溶剂如二乙基醚和乙腈。
所述醇，2-(4-羟基甲基-5-乙基-2-甲氧基-苯基)-6-(N-2，2-二甲基丙酰氨基)-吡啶(20)，通过用二氧化锰在甲苯中处理而被氧化成相应的醛，2-(4-甲酰基-5-乙基-2-甲氧基-苯基)-6-(N-2，2-二甲基丙酰氨基)-吡啶(21)。除了优选的催化剂二氧化锰，其它合适的催化剂包括BaMnO4和AgMnO4。苯也可在以上反应中用作溶剂，尽管甲苯是优选的。以上反应在从约室温至约100摄氏度，优选约90摄氏度的温度下进行。
醛，2-(4-甲酰基-5-乙基-2-甲氧基-苯基)-6-(N-2，2-二甲基丙酰氨基)-吡啶(21)用N，N-二甲基胺还原胺化得到胺，2-(4-N，N-二甲基氨基甲基-5-乙基-2-甲氧基-苯基)-6-(N-2，2-二甲基丙酰氨基)-吡啶(22)。该还原胺化通过将二氯甲烷中的2-(4-甲酰基-5-乙基-2-甲氧基-苯基)-6-(N-2，2-二甲基丙酰氨基)-吡啶(21)用N，N-二甲基胺在四氢呋喃(THF)，三乙酰氧基硼氢化钠和乙酸中在约室温下处理而实现。其它合适的还原剂包括氰基硼氢化钠。
氨基吡啶保护基团通过用6N氯化氢在二噁烷中在约室温至约回流温度的温度下，优选在约回流温度下处理而从2-(4-N，N-二甲基氨基甲基-5-乙基-2-甲氧基-苯基)-6-(N-2，2-二甲基丙酰氨基)-吡啶(22)中去除。反应得到具有结构式II的化合物，6-[4-(N，N-二甲基氨基甲基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺(23)。除了优选的6N氯化氢，可用于以上反应的其它试剂包括钠氢氧化物/甲醇和氢氧化钡/甲醇。除了也优选的二噁烷，可以使用的其它溶剂包括甲醇/水和乙醇/水。
另外，醛，2-(4-甲酰基-5-乙基-2-甲氧基-苯基)-6-(N-2，2-二甲基丙酰氨基)-吡啶(21)用N-甲基胺还原胺化得到胺，2-(4-N-甲基氨基甲基-5-乙基-2-甲氧基-苯基)-6-(N-2，2-二甲基丙酰氨基)-吡啶(24)。该还原胺化通过将在二氯甲烷中的2-(4-甲酰基-5-乙基-2-甲氧基-苯基)-6-(N-2，2-二甲基丙酰氨基)-吡啶(21)用N-甲基胺在四氢呋喃(THF)，乙酸和三乙酰氧基硼氢化钠中处理而实现。反应在约0摄氏度至约室温，优选约室温的温度下进行。其它合适的还原剂包括氰基硼氢化钠。
氨基吡啶保护基团通过用二噁烷和6N氯化氢在约室温至约回流温度的温度下，优选在约回流温度的温度下处理而从2-(4-N-甲基氨基甲基-5-乙基-2-甲氧基-苯基)-6-(N-2，2-二甲基丙酰氨基)-吡啶(24)中去除。反应得到具有结构式III的化合物，6-[4-(N-甲基氨基甲基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺(25)。除了优选的6N氯化氢，可用于以上反应的其它试剂包括氢氧化钠/甲醇和氢氧化钡/甲醇。除了也优选的二噁烷，可以使用的其它溶剂包括甲醇/水和乙醇/水。
用于方案3的步骤的起始原料(以上没有描述其合成)是可购得的，本领域已知的或可容易使用对本领域熟练技术人员显而易见的方法得自已知的化合物。
具有结构式II和III的化合物，和在以上反应方案中给出的中间体可通过常规步骤，如重结晶或色谱分离而被分离和纯化。
在以上讨论或说明的每个反应中，压力并不关键，除非另有说明。约0.5个大气压至约5个大气压的压力一般是可接受的，且环境压力，即，约1大气压因为方便而是优选的。
本发明涉及具有结构式I，II，III，IV和V的化合物，和其药物可接受盐。具有结构式I，II，III，IV和V的化合物，和其药物可接受盐以下通称为″本发明活性化合物″。本发明的活性化合物可通过口服，非胃肠(如皮下，静脉内，肌内，胸骨内和输注技术)，直肠，鼻内或局部途径给药。一般来说，这些化合物最理想地按照约0.01mg-约1500mg每天的剂量，单剂量或分剂量(即，每天1-4剂)地给药，但根据所要治疗的受试者的类别，重量和状态以及所选的特殊给药途径必要会出现变化。但最好采用在约0.5mg-约500mg每kg体重每天的范围内的剂量水平。但可以出现一些变化，这取决于所要治疗的动物的类别及其对所述药剂的个体反应，以及所选药物制剂的种类和进行这种给药的周期和间隔时间。在一些情况下，低于前述范围的下限的剂量水平可能更加合适，而在其它情况下可以采用还更高的剂量而不会引起任何有害的副作用，前提是这些较高剂量水平首先被分成几个小剂量用于整天给药。
本发明的活性化合物可单独或与药物可接受的载体或稀释剂一起通过以前给出的任一途径给药，而且这种给药可单次或多次剂量地进行。
更尤其是，本发明活性化合物可按照各种各样不同的剂量形式给药，即，它们可以片剂，胶囊，锭剂，糖锭，硬糖果，粉末剂，喷剂，乳膏剂，药膏，栓剂，胶冻，凝胶，糊，洗液，软膏剂，含水悬浮液，可注射的溶液，酏剂，糖浆，和类似物的形式与各种药物可接受的惰性载体结合。这些载体包括固体稀释剂或填料，无菌含水介质和各种无毒有机溶剂，等。
另外，口服药物组合物可合适地增甜和/或加香。一般来说，本发明的治疗有效的化合物在浓度水平约5.0％-约70％重量下存在于这些剂量形式中。
对于口服，包含各种赋形剂如微晶纤维素，柠檬酸钠，碳酸钙，磷酸二钙和甘氨酸的片剂可与各种崩解剂如淀粉(优选玉米，马铃薯或木薯淀粉)，海藻酸和某些复合硅酸盐，以及与造粒粘结剂如聚乙烯基吡咯烷酮，蔗糖，明胶和阿拉伯胶一起使用。另外，润滑剂如镁硬脂酸盐，月桂基硫酸钠和滑石对于压片场合通常是非常有用的。类似种类的固体组合物也可在明胶胶囊中用作填料。就此而论优选的材料包括乳糖或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇。如果含水悬浮液和/或酏剂对于口服是理想的，活性成分可与各种加甜或增香剂，着色剂或染料，和，如果需要，乳化和/或悬浮剂，以及与稀释剂如水，乙醇，丙二醇，甘油和其各种类似组合相结合。
对于肠胃外投药，可以使用本发明活性化合物在芝麻或花生油或在含水丙二醇中的溶液。
水溶液如果需要的话应该合适地被缓冲(优选pH大于8)且液体稀释剂首先产生等渗压。这些水溶液适用于静脉注射目的。油质溶液适用于关节内，肌肉内和皮下注射目的。所有的这些溶液在无菌状态下的制备往往通过本领域熟练技术人员熟知的标准药物技术而实现。
另外，在治疗皮肤的炎症性时，也可将本发明活性化合物局部给药。这可利用乳膏剂，胶冻，凝胶，糊，贴剂，软膏剂和类似物按照标准药物惯例而进行。
本发明的活性化合物可用作NOS抑制剂，即，它们具有抑制哺乳动物的NOS酶的能力，因此它们能够在治疗患病的哺乳动物的前述病症和疾病时用作治疗剂。
具有结构式I，II，III，IV和V的本发明的化合物，和其药物可接受盐抑制NOS的能力可使用描述于文献的方法确定。本发明化合物抑制内皮性NOS的能力可通过使用描述通过Schmidt等人的Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，88，pp.365-369(1991)和Pollock等人的Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，88，pp.10480-10484(1991)的步骤而确定。本发明化合物抑制诱导性NOS的能力可使用描述于Schmidt等的Proc.Natl.Acad，Sci.U.S.A.，88 pp.365-369(1991)和Garvey等人的J.Biol.Chem.，269，pp.26669-26676(1994)的步骤而确定。本发明化合物抑制神经元性NOS的能力可使用描述于Bredt和Snyder的Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，87，682-685(1990)的步骤而确定。
如上所指出，NO合酶活性的抑制可通过[3H]精氨酸至[3H]瓜氨酸的转化而确定，例如由Bredt和Snyder描述于Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，87，682-685(1990)，但稍有改进。具体地，10μL粗酶裂解液和10μL 350nM[3H]精氨酸被加入在96-孔板形式中的100μL包含10mM Hepes，0.32M蔗糖，0.75mM NADPH，0.1mMEDTA，0.63mM CaCl2，1mM二硫苏糖醇，30nM钙调素(CaM)，2μM黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)，2μM黄素单核苷酸(FMN)，3μM四氢生物喋呤(H4B)和痕量牛血清白蛋白的缓冲剂中。在30摄氏度下孵化50分钟之后，分析通过施用到75μL BioRex-70树脂(H+形式)上而终止并用90μL水洗脱。[3H]瓜氨酸可通过总流过物的液体闪烁光谱而量化。
以下实施例1-5的标题化合物已根据前述步骤进行测试并均具有抑制神经元性NOS的IC50＜1μM。具体地，以下实施例1-5的标题化合物具有以下IC50值实施例1，60nM；实施例2，59nM；实施例3，36nM；实施例4，112nM；和本发明通过以下实施例举例说明。但可以理解，本发明不限于这些实施例的具体细节。熔点未校正。质子核磁共振光谱(1H NMR)和13C核磁共振光谱针对在氘氯仿(CDC3)或在CD3OD或CD3SOCD3中的溶液测定且峰位表示为四甲基硅烷(TMS)下部区域的ppm(百万分率)值。峰形状表示如下s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰，m，多重峰，b，宽。
制备12-乙基-5-甲氧基苯酚(2)在氮气氛下，36.70g(120.4mmol)2-乙酰基-5-甲氧基苯酚(1)与20.13ml(144.4mmol)三乙基胺在150mL无水THF中合并。反应混合物被冷却至0摄氏度，并将13.81ml(144.4mmol)氯甲酸乙酯在30分钟内滴加至反应混合物中。反应混合物另外搅拌30分钟。过滤所得白色固体。将13.64g(361.1mmol)硼氢化钠在200ml水中的溶液在45分钟内在温度5-10摄氏度下滴加至滤液。反应混合物暖至室温并搅拌1.5小时。所得溶液用1M HCl酸化至pH2并用乙醚(1×250毫升)萃取。乙醚层随后用10％氢氧化钠(5×100mL)萃取。将合并的碱萃取液用浓HCl酸化并用乙醚萃取。将合并的乙醚萃取液用水(1×100毫升)，稀NaHCO3(1×100ml)和盐水(1×100mL)洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩，得到18.37g粗品，2-乙基-5-甲氧基苯酚(2)，一种无色油。粗品用于以下的制备2。
1H NMR(CDCl3)1.20(t-3H；J＝7.26Hz)，1.87(bs-1H)，2.55(q-2H)，3.75(s-3H)，6.35(d-1H，J＝0.5Hz)，6.44(dd-1H)，7.01(d-1H，J＝8.3Hz)。
制备23-苄基氧基-4-乙基-1-甲氧基苯(3)在氮气氛下，18.30g(120.2mmol)2-乙基-2-甲氧基苯酚(2)溶解在150毫升丙酮中。向该溶液中加入33.24g(240.5mmol)碳酸钾，随后加入15.02ml(126.3mmol)苄基溴。所得混合物被加热回流16小时。反应混合物被真空浓缩并在乙酸乙酯(300ml)和水(300毫升)之间分配。分离乙酸乙酯层，用1M NaOH(2×200mL)和盐水(1×200mL)洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩，得到29.70g粗3-苄基氧基-4-乙基-1-甲氧基苯(3)。粗品在400g硅胶60(EM Science)上使用97∶3己烷∶乙酸乙酯的色谱处理得到12.62g(43％)3-苄基氧基-4-乙基-1-甲氧基苯(3)。
1H NMR(CDCl3)1.20(t-3H；J＝7.47Hz)，2.64(q-2H；J＝7.47Hz)，3.78(s-3H)，5.06(s-2H)，6.45(dd-1H，J＝2.29，8.30Hz)，6.50(d-1H；J＝2.28Hz)，7.07(d-1H，J＝8.30Hz)，7.30-7.45(m-5H)。
制备35-苄基氧基-2-溴-4-乙基-1-甲氧基苯(4)在氮气氛下，12.60g(52.00mmol)3-苄基氧基-4-乙基-1-甲氧基苯(3)和9.72g(54.60mmol)NBS在350mL四氯化碳中合并，随后加入50g硅胶60(EM Science)。反应在不存在光的情况下搅拌16小时。过滤反应混合物并将硅胶用二氯甲烷洗涤。滤液用乙酸乙酯(1×300mL)洗涤。合并的有机萃取液用1M NaOH(2×300mL)，稀NaHSO3(1×200mL)和盐水(1×200mL)洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并真空浓缩，得到16.82g(100％)粗5-苄基氧基-2-溴-4-乙基-1-甲氧基苯(4)，一种无色油。
1H NMR(CDCl3)1.17(t-3H；J＝7.48Hz)，2.60(q-2H；J＝7.48Hz，3.82(s，3H)，5.07(s-2H)，6.50(s，1H)，7.25-7.44(m-6H)。
制备44-苄基氧基-5-乙基-2-甲氧基-苯基硼酸(5)在氮气氛下，将16.70g(52.00mmol)5-苄基氧基-2-溴-4-乙基-1-甲氧基苯(4)加入110mL无水THF。溶液被冷却至-78摄氏度，并将22.88mL(57.19mmol)丁基锂的2.5M溶液在保持温度低于-70摄氏度的同时滴加。反应混合物在-78摄氏度下搅拌45分钟。随后加入9.73mL(57.19mmol)硼酸三乙酯，并在-78摄氏度下搅拌反应体系另外2小时。反应混合物随后在30分钟内暖至23摄氏度并用与100mL饱和NH4Cl淬灭。pH用1M HCl调节至5.0，并将所得溶液用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。合并的萃取液用盐水(1×100mL)洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤和真空浓缩，得到粗品，一种绿褐色固体。粗品用己烷研磨并过滤得到10.65g(64％)4-苄基氧基-5-乙基-2-甲氧基-苯基硼酸(5)，一种米白色固体。
1H NMR(CDCl3)1.19(t-3H)，2.62(q-2H)，3.85(s，3H)，5.13(s-2H)，5.77(bs，2H)，6.47(s，1H)，7.25-7.59(m-6H)。
制备52-(4-苄基氧基-5-乙基-2-甲氧基-苯基)-6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶(6)在氮气氛下，将5.00g(19.91mmol)2-溴-6-(2，5-二甲基吡咯-1-基)吡啶，5.98g(20.91mmol)4-苄基氧基-5-乙基-2-甲氧基-苯基硼酸(5)，8.44g(79.64mmol)碳酸钠和1.15g(0.996mmol)四(三苯基膦)钯(0)在90mL乙醇和10mL水中合并。使溶液回流64小时，并随后将反应混合物真空浓缩。所得黄色残余物在乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)之间分配。水层再次用乙酸乙酯(200mL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水(1×200mL)洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品，一种在放置时结晶的黄色油。将该固体从无水乙醇中重结晶得到6.00g(73％)2-(4-苄基氧基-5-乙基-2-甲氧基-苯基)-6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶(6)，一种褐色固体。
1H NMR(CDCl3)1.21(t-3H；J＝7.47Hz)，2.22(s-6H)，2.67(q-2H；J＝7.47Hz)，3.85(s，3H)，5.15(s-2H)，5.91(s-2H)，6.56(s，1H)，7.04-7.91(m-9H)。
制备64-[6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶-2-基]-6-乙基-3-甲氧基苯酚(7)在氮气氛下，将5.90g(14.30mmol)2-(4-苄基氧基-5-乙基-2-甲氧基-苯基)-6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶(6)和27.06g(429.1mmol)甲酸铵在125mL甲醇和500mg在碳上的20％Pd(OH)2中合并。使所得淤浆回流45分钟。再加入500mg在碳上的20％Pd(OH)2两次，并将所得淤浆回流45分钟。反应混合物随后冷却至环境温度并经过一个Celite垫以去除催化剂。滤液被真空浓缩并将所得黄色残余物在乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)之间分配。水层再次用乙酸乙酯(200mL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水(1×200mL)洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩，得到4.52g(98％)4-[6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶-2-基]-6-乙基-3-甲氧基苯酚(7)，一种褐色固体。
1H NMR(CDCl3)1.20(t-3H；J＝7.41Hz)，2.20(s-6H)，2.55(q-2H；J＝7.41Hz)，3.82(s，3H)，5.45(bs-1H)，5.90(s-2H)，6.50(s，1H)，7.04(dd-1H；J＝0.99，7.74Hz)，7.70(s-1H)，7.76-7.91(m-2H)。
制备74-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-乙基-5-甲氧基苯酚(8)在氮气氛下，将4.50g(13.96mmol)4-[6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶-2-基]-6-乙基-3-甲氧基苯酚(7)和11.64g(167.5mmol)羟基胺盐酸盐在84mL乙醇和14mL水中合并。所得混合物回流16小时。反应混合物随后冷却至环境温度并真空浓缩。将所得黄色残余物在乙酸乙酯(200mL)和稀碳酸氢钠(200mL)之间分配。水层再次用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水(1×200mL)洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品，一种棕色固体。粗品在250g硅胶60(EM Science)上使用4∶1乙酸乙酯∶己烷的色谱处理得到1.86g(55％)4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-乙基-5-甲氧基苯酚(8)，一种赭色固体。
1H NMR(CD3OD)1.21(t-3H；J＝7.41Hz)，1.87(s-2H)，2.40(s-1H)，2.61(q-2H；J＝7.41Hz)，3.78(s-3H)，6.46(dd-1H，J＝0.82，8.14Hz)，6.52(s-1H)，6.92(dd-1H，J＝0.82，7.41)，7.26(s-1H)，7.45(dd-1H)。
实施例16-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺(9)在氮气氛下，125mg(0.51mmol)4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-乙基-5-甲氧基苯酚(8)和722mg(2.047mmol)碳酸铯在20mL丙酮中合并，随后加入110mg(0.77mmol)N-(2-氯乙基)二甲基胺盐酸盐。反应在搅拌下回流16小时并真空浓缩。固体残余物在乙酸乙酯和1M NaOH之间分配。水层用乙酸乙酯(1×200mL)萃取。将合并的有机萃取液用1M NaOH(2×100mL)和盐水(1×100mL)洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品。粗品在35g硅胶60(EM Science)上使用95∶5∶0.05二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵色谱处理，得到149mg(93％)6-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺(9)，一种米白色固体。185mg 6-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺(9)的相应的二盐酸盐通过将氨基吡啶(9)溶解在二氯甲烷中并加入饱和以HCl的乙醚溶液而制成。
1H-NMR(d，CDCl3)1.22(t，J＝7.47Hz，3H)，2.42(s，6H)，2.65(q，J＝7.47Hz，2H)，2.83(t，J＝5.91Hz，2H)，3.85(s，3H)，4.17(t，J＝5.91Hz，2H)，4.47(bs，2H)，6.43(dd，J＝0.93Hz；J＝8.09Hz，1H)，6.54(s，1H)，7.17(dd，J＝0.93Hz；J＝8.09Hz)，7.47(t，J＝7.78Hz)，7.57(s，1H)。
13C-NMR(d，CDCl3)14.69，22.92，46.42，56.32，58.63，67.33，97.16，106.29，115.41，121.81，125.48，131.38，137.73，154.77，156.46，157.83，158.29MS(％)316(p+1，100)分析计算值C16H25N3O22HClH2OC 53.20，H 7.19，N 10.34。实测值C，53.7，H7.21，N 10.44制备8
6-[4-(3-氮杂环丁烷氧基-1-羧酸叔丁基酯)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺(10)在氮气氛下，100mg(0.41mmol)4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-乙基-5-甲氧基苯酚(8)和92mg(0.82mmol)叔丁醇钾在8mL无水DMSO中合并。反应混合物搅拌10分钟。将在2mL无水DMSO中的206mg(0.82mmol)3-甲烷磺酰基氧基-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯加入反应混合物，随后加入50mg碘化四丁基铵。反应混合物被加热至100摄氏度并搅拌18.5小时。反应混合物随后冷却至室温。加入乙酸乙酯(100mL)，并将溶液用1N NaOH(1×100mL)和盐水(1×100mL)洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品。粗品在Flash 12M硅胶柱上使用100％乙酸乙酯色谱处理。粗品随后真空浓缩并用在二氯甲烷中的0-3％甲醇再次色谱处理，得到142mg(87％)6-[4-(3-氮杂环丁烷氧基-1-羧酸叔丁基酯)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺(10)，一种米白色固体。
1H NMR(CDCl3)1.18(t-3H；J＝7.3Hz)，1.44(s-9H)，2.60(s-2H)，2.61(q-2H)，3.76(s-3H)，4.00-4.44(m-4H)，4.92(m-1H)，6.10(s-1H)，6.39(m-1H)，7.10(m-1H)，7.42(m-1H)，7.53(s-1H)。
实施例26-[4-(N-甲基-3-氮杂环丁烷氧基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺(12)在氮气氛下，将357mg(0.92mmol)粗6-[4-(3-氮杂环丁烷氧基-1-羧酸叔丁基酯)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺(10)和39mg(1.02mmol)氢化铝锂加入15mL无水THF中。反应混合物加热回流16小时，并随后加入另外75mg(2.04mmol)氢化铝锂。在2小时之后，反应混合物冷却至环境温度。反应混合物随后小心地顺序用114μl水，114μl 1NNaOH和342μl水淬灭。将铝盐过滤并用乙酸乙酯洗涤，并将滤液在硫酸钠上干燥和真空浓缩，得到粗品。粗品在Flash 12M硅胶柱上使用在二氯甲烷中的5-10％甲醇色谱处理，得到48mg(38％)6-[4-(N-甲基-3-氮杂环丁烷氧基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺(12)。6-[4-(N-甲基-3-氮杂环丁烷氧基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺(12)通过将氨基吡啶(12)溶解在二氯甲烷中并加入1ml饱和以HCl的乙醚溶液而转化成其二盐酸盐。所得残余物被浓缩并用乙酸乙酯研磨。
1H NMR(CDCl3)1.17(t-3H；J＝7.58Hz)，2.40(s-3H)，2.59(m-2H)，3.07-3.11(m-2H)，3.75(s-3H)，3.83-3.89(m-2H)，4.39(bs-2H)，4.77(m-1H)，6.20(s-1H)，6.37(d-1H；J＝8.07Hz)，7.09(m-1H)，7.41(m-1H)，7.51(s-1H)。
实施例36-[4-(3-氮杂环丁烷氧基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺(11)在氮气氛下，将82mg(0.21mmol)6-[4-(3-氮杂环丁烷氧基-1-羧酸叔丁基酯)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺(10)和10mL TFA加入20mL二氯甲烷中。反应混合物在环境温度下搅拌1.5小时，并随后真空浓缩，得到粗胺。该粗品在饱和NaHCO3(25mL)和二氯甲烷(100mL)之间分配。有机层是在硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩。该材料在Flash 12M硅胶柱上，开始使用1％并增加至10％甲醇(在二氯甲烷中)进行色谱处理，得到26mg(43％)6-[4-(3-氮杂环丁烷氧基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺(11)。
1H NMR(CDCl3)1.17(t-3H)，2.59(m-2H)，3.20(bs-1H)，3.76(s-3H)，3.80-4.00(m-4H)，4.50(bs-2H)，5.00(m-1H)，6.14(s-1H)，6.37(m-1H)，7.07(m-1H)，7.42(m-1H)，7.50(s-1H)。
制备92-溴-5-甲氧基苄基醇(13)在氮气氛下，将25g(0.11mol)2-溴-5-甲氧基苯甲酸溶解在100mL无水THF中。将140mL(0.14mol)硼烷(1M在THF)在1小时内加入该溶液。将反应体系搅拌并小心地用1∶1 THF∶饱和K2CO3淬灭。加入乙醚并将水层和有机层分离。水层再次用乙醚(2×100mL)萃取。将合并的有机萃取液在硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩，得到23.0g(96％)2-溴-5-甲氧基苄基醇(13)。
1H NMR(CDCl3)2.02(t-1H；J＝6.23Hz)，3.79(s-3H)，4.69(d-2H；J＝6.23Hz)，6.70(dd-1H；J＝3.12，8.72Hz)，7.04(d-1H；J＝3.12Hz)，7.39(d-1H；J＝8.72Hz)。
制备10(2-溴-5-甲氧基-苄基氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷(14)在氮气氛下，将23.0g(0.11mol)2-溴-5-甲氧基苄基醇(13)溶解在100mL无水THF中。加入14.43g(0.21mol)咪唑，随后加入17.6g(0.12mol)t-丁基二甲基甲硅烷基氯。反应混合物在环境温度下搅拌过夜。加入乙醚并将反应体系用水(200mL)稀释。将水层分离并用乙醚(2×300mL)萃取。将合并的有机萃取液在硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品。将粗品加载到4英寸×6英寸硅胶柱上。使用在己烷中的40％乙醚作为洗脱剂，得到33.63g(96％)(2-溴-5-甲氧基-苄基氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷(14)。
1H NMR(CDCl3)0.12(s-3H)，0.12(s-3H)，0.96(s-9H)，3.78(s-3H)，4.67(s-2H)，6.64(m-1H)，7.14(d-1H；J＝3.11Hz)，7.34(d-1H；J＝8.71Hz)。
制备11叔丁基-二甲基-(2-乙烯基-5-甲氧基-苄基氧基)-硅烷(15)在氮气氛下，将33.63g(0.10mol)(2-溴-5-甲氧基-苄基氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷(14)，32.18g(0.10mol)三丁基乙烯基锡和4.7g(0.004mol)四(三苯基膦)钯(0)在250mL甲苯中合并，并将该溶液加热回流6小时。反应被冷却至环境温度并用5％NH4OH(2×100mL)淬灭。有机层用水(1×200mL)和盐水(1×200mL)洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品。粗品在硅胶柱上，首先用己烷，随后用在己烷中的20％CHCl3，和最后用在己烷中的40％CHCl3色谱处理，得到25.0g(89％)叔丁基-二甲基-(2-乙烯基-5-甲氧基-苄基氧基)-硅烷(15)。
1H NMR(CDCl3)0.10(s-6H)，0.95(s-9H)，3.81(s-3H)，4.77(s-2H)，5.18(dd-1H；J＝11.0，1.45Hz)，5.52(dd-1H；J＝17.45，1.45Hz)，6.77(m-2H)，7.05(d-1H；J＝2.70Hz)，7.40(d-1H；J＝8.51Hz)。
制备12叔丁基-二甲基-(2-乙基-5-甲氧基-苄基氧基)-硅烷(16)将25.0g(0.0899mol)叔丁基-二甲基-(2-乙烯基-5-甲氧基-苄基氧基)-硅烷(15)溶解100mL乙酸乙酯中，然后放在1L Parr振荡器瓶中。加入1.93g(0.0084mol)催化剂(PtO2)并将该溶液在30PSI氢下放置25分钟。反应混合物滤过一个Celite垫并真空浓缩，得到粗品。粗品在硅胶柱上使用在己烷中的40％CHCl3色谱处理，得到24.85g(99％)叔丁基-二甲基-(2-乙基-5-甲氧基-苄基氧基)-硅烷(16)。
1H NMR(CDCl3)0.11(s-6H)，0.95(s-9H)，1.18(t-3H；J＝7.68Hz)，2.52(m-2H)，3.79(s-3H)，4.72(s-2H)，6.75(m-1H)，7.06(m-2H)。
制备13叔丁基-二甲基-(4-溴-2-乙基-5-甲氧基-苄基氧基)-硅烷(17)在氮气氛下，24.85g(0.0885mol)叔丁基-二甲基-(2-乙基-5-甲氧基-苄基氧基)-硅烷(16)和15.77g(0.0885mmol)NBS在500mL四氯化碳中合并，随后加入100g硅胶60(EM Science)。反应在不存在光的情况下搅拌16小时。过滤该反应混合物并将硅胶用二氯甲烷洗涤。滤液用二氯甲烷(1×300mL)洗涤。将合并的有机萃取液用1M NaOH(2×300mL)，稀NaHSO3(1×200mL)和盐水(1×200mL)洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并真空浓缩，得到粗叔丁基-二甲基-(4-溴-2-乙基-5-甲氧基-苄基氧基)-硅烷(17)。粗叔丁基-二甲基-(4-溴-2-乙基-5-甲氧基-苄基氧基)-硅烷(17)在硅胶柱上使用在己烷中的20％CHCl3色谱处理，得到19.70g(62％)叔丁基-二甲基-(4-溴-2-乙基-5-甲氧基-苄基氧基)-硅烷(17)。
1H NMR(CDCl3)0.10(s-6H)，0.94(s-9H)，1.16(t-3H；J＝7.68Hz)，2.47(m-2H)，3.87(s-3H)，4.67(s-2H)，7.09(s-1H)，7.29(s-1H)。
制备14叔丁基-二甲基-(4-硼酸-2-乙基-5-甲氧基-苄基氧基)-硅烷(18)在氮气氛下，将10.00g(0.027mol)叔丁基-二甲基-(4-溴-2-乙基-5-甲氧基-苄基氧基)-硅烷(17)加入250mL无水THF中。将溶液冷却至-78摄氏度，然后将12.25mL(0.031mol)丁基锂的2.5M溶液在保持温度低于-70摄氏度的同时滴加。反应混合物在-78摄氏度下搅拌1小时，并随后将温度升至-30摄氏度。将5.21mL(0.031mol)硼酸三乙酯加入反应混合物。反应在2小时内被暖至23摄氏度并用100mL饱和NH4Cl淬灭。pH用1M HCl调节至5.0，并将所得溶液用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。合并的萃取液用盐水(1×100mL)洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩，得到9.0g(100％)直接用于制备14的粗叔丁基-二甲基-(4-硼酸-2-乙基-5-甲氧基-苄基氧基)-硅烷(18)。
1H NMR(CDCl3)0.12(s-6H)，0.96(s-9H)，1.18(t-3H)，2.51(m-2H)，3.90(s-3H)，4.76(s-2H)，7.12(s-1H)，7.25(s-1H)，7.57(s-1H)。
制备152-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基-5-乙基-2-甲氧基-苯基)-6-(N-2，2-二甲基丙酰氨基)-吡啶(19)在氮气氛下，6.49g(0.025mol)2-溴-6-(N-2，2-二甲基丙酰氨基)吡啶，9.0g(0.027mol)叔丁基-二甲基-(4-硼酸-2-乙基-5-甲氧基-苄基氧基)-硅烷(18)，10.6g(0.10mol)碳酸钠和5.85g(0.005mol)四(三苯基膦)钯(0)在180mL乙醇和20mL水中合并。溶液回流18小时。反应混合物随后真空浓缩。所得黄色残余物在乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)之间分配。水层再次用乙酸乙酯(200mL)萃取。合并的有机萃取液用盐水(1×200mL)洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩，得到粗2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基-5-乙基-2-甲氧基-苯基)-6-(N-2，2-二甲基丙酰氨基)-吡啶(19)。粗2-(4-叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基-5-乙基-2-甲氧基-苯基)-6-(N-2，2-二甲基丙酰氨基)-吡啶(19)在硅胶柱上使用在己烷中的20％乙醚色谱处理，得到13.93g直接用于制备15的仍粗制的2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基-5-乙基-2-甲氧基-苯基)-6-(N-2，2-二甲基丙酰氨基)-吡啶(19)。
1H NMR(CDCl3)0.13(s-6H)，0.96(s-9H)，1.21(t-3H；J＝7.48Hz)，1.32(s-9H)，2.57(m-2H)，3.83(s-3H)，4.78(s-2H)，7.19(s-1H)，7.46(s-1H)，7.52(m-1H)，7.68(t-1H)，8.07(bs-1H)，8.12(dd-1H；J＝0.83，8.10Hz)。
制备162-(4-羟基甲基-5-乙基-2-甲氧基-苯基)-6-(N-2，2-二甲基丙酰氨基)-吡啶(20)在氮气氛下，将76.34mL(0.76mol)在THF中的1M TBAF加入包含13.93g粗2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基-5-乙基-2-甲氧基-苯基)-6-(N-2，2-二甲基丙酰氨基)-吡啶(19)的THF(100mL)溶液中。溶液搅拌18小时。反应混合物随后真空浓缩。将所得残余物在乙醚(200mL)和水(200mL)之间分配。水层再次用乙醚(200mL)萃取。合并的有机萃取液用水(1×100mL)和盐水(1×100mL)洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩，得到3.88g(35％，对于三个步骤)2-(4-羟基甲基-5-乙基-2-甲氧基-苯基)-6-(N-2，2-二甲基丙酰氨基)-吡啶(20)，一种白色半固体。2-(4-羟基甲基-5-乙基-2-甲氧基-苯基)-6-(N-2，2-二甲基丙酰氨基)-吡啶(20)用乙醚洗涤和干燥。
1H NMR(CDCl3)1.19(t-3H)，1.35(s-9H)，2.60(q-2H；J＝7.47Hz)，3.12(t-1H；J＝6.22Hz)，3.67(s-3H)，4.73(m-2H)，6.90(s-1H)，7.36(s-1H)，7.41(dd-1H；J＝0.83，7.47Hz)，7.70(t-1H；J＝8.09Hz)，8.22(dd-1H；J＝0.83，8.30Hz)，8.52(s-1H)。
制备172-(4-甲酰基-5-乙基-2-甲氧基-苯基)-6-(N-2，2-二甲基丙酰氨基)-吡啶(21)在氮气氛下，将1.98g(2.28mmol)MnO2加入包含1.56g(4.56mmol)2-(4-羟基甲基-5-乙基-2-甲氧基-苯基)-6-(N-2，2-二甲基丙酰氨基)-吡啶(20)的甲苯(50mL)中。将溶液在90摄氏度下搅拌18小时。反应混合物随后冷却并真空浓缩。所得残余物在乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)之间分配。水层再次用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。合并的有机萃取液在硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品。粗品在硅胶柱上使用在己烷中的20％乙醚随后使用在己烷中的50％乙醚色谱处理，得到1.29g(83％)2-(4-甲酰基-5-乙基-2-甲氧基-苯基)-6-(N-2，2-二甲基丙酰氨基)-吡啶(21)。
1H NMR(CDCl3)1.19(t-3H)，1.34(s-9H)，2.60(q-2H；J＝7.48Hz)，3.89(s-3H)，7.46(s-1H)，7.56(dd-1H；J＝0.83，7.69Hz)，7.63(s-1H)，7.73(t-1H；J＝7.69Hz)，8.05(bs-1H)，8.22(dd-1H；J＝0.83，8.30Hz)，10.35(s-1H)。
制备182-(4-N，N-二甲基氨基甲基-5-乙基-2-甲氧基-苯基)-6-(N-2，2-二甲基丙酰氨基)-吡啶(22)
在氮气氛下，330mg(0.97mmol)2-(4-甲酰基-5-乙基-2-甲氧基-苯基)-6-(N-2，2-二甲基丙酰氨基)-吡啶(21)，3mL(6.00mmol)在THF中的2MN，N-二甲基胺，390mg(1.84mmol)三乙酰氧基硼氢化钠和120μL(1.94mmol)乙酸在二氯甲烷(5mL)中合并。溶液在23摄氏度下搅拌5小时。反应混合物随后用1M NaOH洗涤。水层再次用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取液在硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品。粗品在硅胶柱上使用在二氯甲烷中的10％甲醇色谱处理，得到367mg(100％)2-(4-N，N-二甲基氨基甲基-5-乙基-2-甲氧基-苯基)-6-(N-2，2-二甲基丙酰氨基)-吡啶(22)。
1H NMR(CDCl3)1.20(t-3H)，1.31(s-9H)，2.30(s-6H)，2.69(q-2H；J＝7.48Hz)，3.48(s-2H)，3.83(s-3H)，7.08(s-1H)，7.48-7.52(m-2H)，7.69(t-1H)，8.10(bs-1H)，8.15(d-1H；J＝8.30Hz)。
实施例46-[4-(N，N-二甲基氨基甲基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺(23)在氮气氛下，367mg(0.97mmol)2-(4-N，N-二甲基氨基甲基-5-乙基-2-甲氧基-苯基)-6-(N-2，2-二甲基丙酰氨基)-吡啶(22)和10mL 6N HCl在10mL二噁烷中合并。反应在搅拌下回流16小时，冷却至环境温度，并用1M NaOH稀释直至溶液成为碱性。所得溶液用二氯甲烷(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取液在硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品。粗品在硅胶柱上使用在己烷中的80％乙酸乙酯随后使用在二氯甲烷中的10％甲醇色谱处理，得到137mg(49％)6-[4-(N，N-二甲基氨基甲基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺(23)。
1H NMR(CDCl3)1.19(t-3H)，2.25(s-6H)，2.66(q-2H；J＝7.68Hz)，3.41(s-2H)，3.82(s-3H)，4.41(bs-2H)，6.42(d-1H；J＝8.10Hz)，6.99(s-1H)，7.14(d-1H；J＝7.48Hz)，7.43-7.49(m-2H)。
制备192-(4-N-甲基氨基甲基-5-乙基-2-甲氧基-苯基)-6-(N-2，2-二甲基丙酰氨基)-吡啶(24)
在氮气氛下，830mg(2.44mmol)2-(4-甲酰基-5-乙基-2-甲氧基-苯基)-6-(N-2，2-二甲基丙酰氨基)-吡啶(21)，12.2mL(24.4mmol)在THF中的2M N-甲基胺和979mg(4.62mmol)三乙酰氧基硼氢化钠在二氯甲烷(25mL)中合并。所得溶液搅拌12小时。加入1.82mL(32.9mmol)乙酸，随后加入另外979mg(4.62mmol)三乙酰氧基硼氢化钠。溶液在23摄氏度下另外搅拌12小时。反应混合物随后用1N NaOH洗涤。水层再次用二氯甲烷(3×50mL)萃取。合并的有机萃取液在硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品。粗品在硅胶柱上使用在二氯甲烷中的5-10％甲醇色谱处理，得到551mg(64％)2-(4-N-甲基氨基甲基-5-乙基-2-甲氧基-苯基)-6-(N-2，2-二甲基丙酰氨基)-吡啶(24)。
1H NMR(CDCl3)1.23(t-3H；J＝7.48Hz)，1.32(s-9H)，1.56(bs-1H)，2.52(s-3H)，2.69(q-2H；J＝7.48Hz)，3.79(s-2H)，3.83(s-3H)，7.03(s-1H)，7.49-7.51(m-2H)，7.69(t-1HJ＝7.89Hz)，8.05(bs-1H)，8.15(d-1H；J＝7.89Hz)。
实施例56-[4-(N-甲基氨基甲基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺(25)在氮气氛下，550mg(1.55mmol)2-(4-N-甲基氨基甲基-5-乙基-2-甲氧基-苯基)-6-(N-2，2-二甲基丙酰氨基)-吡啶(24)和30mL 6N HCl在30mL二噁烷中合并。反应在搅拌下回流48小时，冷却至环境温度，并用1NNaOH稀释直至溶液成为碱性。所得溶液用二氯甲烷(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取液在硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品。粗品在硅胶柱上使用在己烷中的80％乙酸乙酯，随后使用在二氯甲烷中的10％-15％甲醇色谱处理，得到290mg(69％)6-[4-(N-甲基氨基甲基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺(25)。
1H NMR(CDCl3)1.19(t-3H；J＝7.47Hz)，1.80(bs-1H)，2.50(s-3H)，2.65(q-2H；J＝7.47Hz)，3.77(s-2H)，3.82(s-3H)，4.44(bs-2H)，6.42(d-1H；J＝8.30Hz)，6.99(s-1H)，7.13(d-1H；J＝7.89Hz)，7.44(t-1H；J＝7.89Hz)，7.51(s-1H)。
权利要求
1.一种化合物，或其药物可接受的盐，选自以下化合物和其药物可接受盐6-[4-(N-甲基-3-氮杂环丁烷氧基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(N，N-二甲基氨基甲基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(N-甲基氨基甲基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(3-氮杂环丁烷氧基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺；和6-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺。
2.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物是6-[4-(N-甲基-3-氮杂环丁烷氧基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺，或其药物可接受的盐。
3.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物是6-[4-(N，N-二甲基氨基甲基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺，或其药物可接受的盐。
4.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物是6-[4-(N-甲基氨基甲基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺，或其药物可接受的盐。
5.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物是6-[4-(3-氮杂环丁烷氧基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺，或其药物可接受的盐。
6.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物是6-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺，或药物可接受的其盐。
7.一种用于治疗哺乳动物的选自偏头痛，炎性疾病，中风，急性、慢性和神经病性疼痛，低血容量性休克，外伤性休克，再灌注损伤，克隆病，溃疡性结肠炎，脓毒性休克，多发性硬化，AIDS相关痴呆病，神经变性疾病，神经元毒性，阿尔茨海默病，化学制品依赖和成瘾，呕吐，癫痫症，焦虑症，精神病，头创伤，成人呼吸窘迫综合征(ARDS)，吗啡诱导的耐受和戒断症状，炎性肠病，骨关节炎，类风湿性关节炎，排卵，扩张型心肌病，急性脊髓损伤，亨廷顿舞蹈病，帕金森病，青光眼，黄斑变性，糖尿病性神经病，糖尿病性肾病和癌症的疾患的药物组合物，包含有效地治疗这些疾患量的根据权利要求1-6任一项的化合物和药物可接受的载体。
8.一种用于治疗哺乳动物的选自偏头痛，炎性疾病，中风，急性、慢性和神经病性疼痛，低血容量性休克，外伤性休克，再灌注损伤，克隆病，溃疡性结肠炎，脓毒性休克，多发性硬化，AIDS相关痴呆病，神经变性疾病，神经元毒性，阿尔茨海默病，化学制品依赖和成瘾，呕吐，癫痫症，焦虑症，精神病，头创伤，成人呼吸窘迫综合征(ARDS)，吗啡诱导的耐受和戒断症状，炎性肠病，骨关节炎，类风湿性关节炎，排卵，扩张型心肌病，急性脊髓损伤，亨廷顿舞蹈病，帕金森病，青光眼，黄斑变性，糖尿病性神经病，糖尿病性肾病和癌症的疾患的方法，包括向所述哺乳动物施用有效地治疗这些疾患量的根据权利要求1-6任一项的化合物。
9.一种用于抑制哺乳动物的氧化氮合酶(NOS)的药物组合物，包含NOS抑制有效量的根据权利要求1-6任一项的化合物和药物可接受的载体。
10.一种抑制哺乳动物的NOS的方法，包括向所述哺乳动物施用NOS抑制有效量的根据权利要求1-6任一项的化合物。
11.一种用于治疗哺乳动物的选自偏头痛，炎性疾病，中风，急性、慢性和神经病性疼痛，低血容量性休克，外伤性休克，再灌注损伤，克隆病，溃疡性结肠炎，脓毒性休克，多发性硬化，AIDS相关痴呆病，神经变性疾病，神经元毒性，阿尔茨海默病，化学制品依赖和成瘾，呕吐，癫痫症，焦虑症，精神病，头创伤，成人呼吸窘迫综合征(ARDS)，吗啡诱导的耐受和戒断症状，炎性肠病，骨关节炎，类风湿性关节炎，排卵，扩张型心肌病，急性脊髓损伤，亨廷顿舞蹈病，帕金森病，青光眼，黄斑变性，糖尿病性神经病，糖尿病性肾病和癌症的疾患的药物组合物，包含NOS抑制有效量的根据权利要求1-6任一项的化合物和药物可接受的载体。
12.一种用于治疗哺乳动物的选自偏头痛，炎性疾病，中风，急性、慢性和神经病性疼痛，低血容量性休克，外伤性休克，再灌注损伤，克隆病，溃疡性结肠炎，脓毒性休克，多发性硬化，AIDS相关痴呆病，神经变性疾病，神经元毒性，阿尔茨海默病，化学制品依赖和成瘾，呕吐，癫痫症，焦虑症，精神病，头创伤，成人呼吸窘迫综合征(ARDS)，吗啡诱导的耐受和戒断症状，炎性肠病，骨关节炎，类风湿性关节炎，排卵，扩张型心肌病，急性脊髓损伤，亨廷顿舞蹈病，帕金森病，青光眼，黄斑变性，糖尿病性神经病，糖尿病性肾病和癌症的疾患的方法，包括向所述哺乳动物施用NOS抑制有效量的根据权利要求1-6任一项的化合物。
13.化合物4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-乙基-5-甲氧基苯酚或其药物可接受的盐。
全文摘要
本发明涉及化合物6－[4－(N－甲基－3－氮杂环丁烷氧基)－5－乙基－2－甲氧基－苯基]－吡啶－2－基胺，6－[4－(N，N－二甲基氨基甲基)－5－乙基－2－甲氧基－苯基]－吡啶－2－基胺，6－[4－(N－甲基氨基甲基)－5－乙基－2－甲氧基－苯基]－吡啶－2－基胺，6－[4－(3－氮杂环丁烷氧基)－5－乙基－2－甲氧基－苯基]－吡啶－2－基胺和6－[4－(2－二甲基氨基－乙氧基)－5－乙基－2－甲氧基－苯基]－吡啶－2－基胺，和其药物可接受的盐，包含这些化合物的药物组合物和这些化合物作为氧化氮合酶抑制剂在治疗和预防中枢神经系统和其它病症的用途。
文档编号A61P1/08GK1568207SQ02820067
公开日2005年1月19日 申请日期2002年9月24日 优先权日2001年10月10日
发明者J·A·洛三世, R·A·沃尔克曼 申请人:辉瑞产品公司