专利名称：镁盐与活血化瘀类中药组合的液体制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及源于植物材料的医用配制品，具体涉及活血化瘀类中药的组合制剂。
背景技术：
镁是人体细胞内第二个重要阳离子，是许多酶的辅助因子，与肌肉收缩、神经传导等有重要关系。镁是生理性钙拮抗剂，具有扩张血管、抗心律不齐、抗动脉粥样硬化、抗血小板凝集，缓解血管平滑肌痉挛，降低血压功能，是一种短效广谱抗心律失常药。其作用特点“快而短暂”，药代动力学研究显示其半衰期T1/2仅30分钟，静脉注射容易发生血压骤降，呼吸抑制等致命性不良反应，临床应在严密监护呼吸、血压、膝腱反射条件下使用，而且还要准备葡萄糖酸钙以防中毒急救。
丹参等活血化瘀中药具有扩张血管，增加冠脉流量功能，作用“缓和持久”副作用少，但疗程较长。
如何充分发挥上述药物的治疗作用，从而提高药物有效性与安全性则是需要解决的问题。
发明内容
本发明旨在根据药理作用特点，将作用“快而短”的镁盐与作用缓和持久的活血化瘀类中药进行优化组合，研制出一种更有效、更安全，适合于急、重心脑血管疾病患者使用的药剂。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的主要组份为一种或一种以上的活血化瘀类中药的水提取液或有效成份和一种有机或无机镁盐，以及抗氧剂。丹参、降香、苦碟子等的水提取液含量为液体制剂的10％-80％，葛根素、灯盏细辛素等的含量为液体制剂的0.01％-0.5％。醋酸镁、氯化镁、硫酸镁、葡萄糖酸镁、天门冬氨酸镁、精氨酸镁、枸橼酸镁等镁盐的加入量(以镁计)为液体制剂的0.05％-2.0％。亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等抗氧剂的加入量为液体制剂的0.05％-0.2％。
下面进一步详述本发明。
本发明的液体制剂可以是口服液，也可以是注射剂，不论口服液还是注射液，其主要的组份是一致的，即活血化瘀类中药，有机或无机镁盐以及抗氧化剂，只是在制成口服液时，加入改善口感的甜味剂如甜菊苷，及加入防腐剂如羟苯乙酯；而制成注射剂时，应加入渗透压调节剂如葡萄糖，或氯化钠。镁盐与活血化瘀类中药组合的注射剂的组份及重量配比为活血化瘀类中药水提取液10-80％(或有效成份 0.01-0.5％)镁盐0.05-2.0％抗氧剂 0.05-0.2％渗透压调节剂葡萄糖 2-10％(或氯化钠 0.1-0.9％)加注射用水至100％镁盐与活血化瘀类中药的口服液，其组份及各组份的重量配比为活血化瘀类中药水提取液10-80％(或有效成份 0.01-0.5％)镁盐0.05-2.0％抗氧剂 0.05-0.2％甜菊苷 0.01-0.03芳香油 适量羟苯乙酯溶液(5％) 0.8-1.0％加水至 100％本发明液体制剂中的活血化瘀类中药组分，一般采取水浸提方法，即经选净的药材经水浸润后，加水煎煮2-3次，各次用水量为药重的8-5倍，煎煮时间在1.5-2.0小时之间，合并各次煎液后滤过并浓缩，再加入乙醇萃取1-2次，回收乙醇后，于溶液中加入1-2次活性炭后滤过、浓缩，并调整溶液PH值在6.8-7.0，加水至一定量；对有效成份易挥发的药材如降香等，可采取蒸馏方法提取。不论是水浸提液还是蒸馏液，最后得到的提取液量为原药材量的50％。
镁盐与活血化瘀类中药的液体制剂，在贮存期间容易受光线影响发生变色现象，从而缩短产品的有效期。经分析研究发现，变色现象的产生是由于处方中活性成分的化学结构含有酚羟基，特别是双邻酚羟基，容易氧化所致。本发明采用亚硫酸氢钠等抗氧剂，在0.05-0.5％用量范围内能有效阻止变色，经稳定性试验观察，加入抗氧剂的液体制剂，在室温下保存，有效期在18个月以上。
用香丹镁注射液进行动物实验，发现该注射液在增加麻醉犬的冠脉血流量，减少冠脉阻力与减少心肌耗氧量均优于单一的镁盐组或香丹组。试验方法与结果如下试验用注射液的组份及用量降香(树干和根的干燥心材) 1000g丹参 1000g硫酸镁 200g葡萄糖 500g(氯化钠80g)亚硫酸氢钠 10g加注射用水至 10000ml取健康成年犬9只，经戊巴比妥钠静脉麻醉，分离颈总动脉，连水银血压计描计血压；气管插管连电动呼吸器；开胸暴露心脏，经右心房作冠状静脉窦插管连气泡流量计测冠脉流量；切开股动脉分枝以备取血检查动脉血氧含量；切开股静脉分枝以备输液给药。心电图监视心脏活动与记录心率。整个实验过程肝素化，手术完成后待血压稳定8Kpa以上时，测定给药前冠脉测量、股动脉血氧、血压、心率等生理指标。然后由股静脉按设计量输入硫酸镁(0.04g/kg)、香丹注射液(1ml/kg)、香丹镁(0.04g镁、1ml香丹/kg)注射液，于给药后15′、30′、45′、60′测定以上指标，60’后再分别给第二、第三种药物。实验结束摘取心脏称重计算冠脉流量(ml/100g/分)，结果见表1、2、3。
表1 冠脉流量给药后峰值药物剂量 动物数 给药前 变化值X±S·EA.镁盐组0.04g/kg9 42.9044.82±627 +5B.香丹组1ml/kg 9 42.6044.69±510 +5C.香丹镁组 A+B 9 40.3745.09±565 +12
表2 冠脉阻力(血压/流量)给药后峰值药物剂量 动物数给药前变化值X±S·EA.镁盐组0.04g/kg92.09 1.97±0.27-6B.香丹组1ml/kg 92.11 1.90±0.10-10C.香丹镁组 A+B 92.12 1.74±0.20-18表3 心肌耗氧量〔流量×A0-V0〕给药后峰值药物 剂量 动物数 给药前 变化值X±S·EA.镁盐组 0.04g/kg9 5083.2 4289.0±435.2-16B.香丹组 1ml/kg 9 4761.5 3980.3±406.0-16C.香丹镁组A+B 9 5196.5 3908.5±570.1-25结果表明，香丹镁组增加冠脉血流量12％，减少冠脉阻力18％，减少心肌耗氧量25％，与单味镁盐、香丹两组比较有显著差别(P＜0.05～0.01＝。香丹镁对冠脉血流量增加，冠脉阻力减少显示镁盐组合香丹有协同作用(1+1＞2)，而非相加作用(1+1＝2)。
本发明的组合制剂具有以下优点1.本组合制剂经实验显示有协同增加药效效应。
2.本组合制剂镁盐配比浓度较市售镁制剂浓度降低5～10倍，克服了镁盐静脉注射容易发生血压骤降、呼吸抑制等危及生命的不良反应，提高用药安全性，减轻临床注射镁严密监护，准备急救药负担。
3.本组合配方制备的液体制剂，适用范围广泛，可用于缺血性心、脑血管疾病，心律不齐、高血压、肺心病、慢性肾功能不全、病毒性肝炎高胆红素血症等。
4.本组合配方制备的液体制剂，产品性能稳定，经18个月贮存期考察，质量指标无明显改变。适合工业化生产，具有良好的实用价值。
具体实施例方式实例一香丹镁注射液组分与用量丹参(唇形科植物丹参Salvia miltiorrhiza Bge的干燥根及根茎)1000g降香(豆科植物降香檀Dalbergia odorifera T.Chen树干和根的干燥心材) 1000g硫酸镁(MgSO4·7H2O) 200g葡萄糖(Glucose) 500g(或氯化钠80g)亚硫酸氢钠(NaHSO3) 10g注射用水共制成 10000ml工艺1.降香蒸馏液降香净药材称重后浸润1小时水蒸汽蒸馏，初馏液进行重蒸馏，收集重蒸溜液500ml，在10℃以下静置24小时，分出油层后即得降香蒸馏液。
2.丹参提取物丹参生药净药材，用水浸润30分钟后，煎煮三次，各次用水量为8、6、5倍，煎煮时间为2、1.5、1.5小时，合并三次煎液、滤过，浓缩至约700ml，加乙醇至含醇量达75％，静置48小时，滤过，回收乙醇，浓缩至约300ml，再加入乙醇使含醇量达85％，静置48小时，滤过，于溶液中加入1％活性炭，搅拌1小时，滤过，滤液浓缩至约300ml，加注射用水至约500ml，用氢氧化钠溶液调节PH值至6.5～6.8，煮沸1小时，加1％活性炭煮沸15分钟，滤过，滤液再次调整pH值至6.8～7.0，加注射用水至500ml，即得丹参提取液(2∶1)。
3.镁盐溶液配制取镁盐、葡萄糖或氯化钠、亚硫酸氢钠，溶于适量注射用水，加1％活性炭煮沸15分钟，过滤、滤液加注射用水至8000ml。
4.香丹镁注射液配制将1、2所得降香蒸馏液、丹参提取液，先后加入镁盐溶液中，加注射用水至10000ml，精滤、灌封、灭菌、即得。
实例二丹参镁注射液丹参1000g硫酸镁(MgSO4·7H2O) 200g葡萄糖(Glucose) 500g(或氯化钠70g)亚硫酸氢钠(NaHSO3)10g注射用水加至10,000ml实例三灯盏细辛素镁注射液盏细辛素(breviscapine) 200mg硫酸镁(MgSO47H2O) 20g葡萄糖(Glucose) 50g(或氯化钠7g)亚硫酸氢钠(NaHSO3)1g
注射用水加至1000ml实例四葛根素镁注射液葛根素(Puerain) 2000mg硫酸镁(MgSO4·7H2O)20g葡萄糖(Glucose) 50g(或氯化钠7g)亚硫酸氢钠(NaHSO3)1g注射用水加至1000ml实例五苦蝶子镁注射液苦蝶子(菊科植物包茎苦卖菜Ixeri Sonchifolia Hance)的全草 1000g硫酸镁(MgSO4·7H2O) 20g葡萄糖(Glucose) 50g(或氯化钠7g)亚硫酸氢钠(NaHSO3) 1g注射用水加至 1000ml实施例六丹参镁口服液丹参提取液(2∶1) 250ml葡萄糖酸镁(以镁计) 20g亚硫酸氢钠 0.5g甜菊苷 0.2g芳香油 适量羟苯乙酯溶液(5％)10ml加水至 1000ml实施例7香丹镁口服液丹参提取液(2∶1) 250ml降香蒸馏液(2∶1) 250ml葡萄糖酸镁(以镁计) 20g亚硫酸氢钠 0.5g甜菊苷 0.2g芳香油 适量羟苯乙酯溶液(5％)10ml加水至 1000ml注(2∶1)是指2份重量药材制成一份重量提取液。
权利要求
1.一种镁盐与活血化瘀类中药组合的液体制剂，其特征在于主要组分为一种或一种以上的活血化瘀类中药的水提取液或有效成份和一种有机或无机镁盐，以及抗氧剂。
2.按权利要求1所述的镁盐与活血化瘀类中药组合的液体制剂，其特征在于活血化瘀类中药有丹参、降香、苦碟子、葛根素、灯盏细辛素等，丹参、降香、苦碟子的水提取液含量为液体制剂的10％-80％，葛根素、灯盏细辛素等的含量为液体制剂的0.01％-0.5％。
3.按权利要求1所述的镁盐与活血化瘀类中药组合的液体制剂，其特征在于镁盐有醋酸镁、氯化镁、硫酸镁、葡萄糖酸镁、天门冬氨酸镁、精氨酸镁、枸橼酸镁等，镁盐的加入量(以镁计)为液体制剂的0.05％-2.0％。
4.按权利要求1所述的镁盐与活血化瘀类中药组合的液体制剂，其特征在于抗氧剂有硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等，抗氧剂的加入量为液体制剂的0.05％-0.2％。
全文摘要
镁盐与活血化瘀类中药组合的液体制剂涉及源于植物材料的医用配制品。本发明的主要组分为一种或一种以上的活血化瘀类中药的水提取液或有效成分和一种有机或无机镁盐，以及抗氧剂。组合制剂中活血化瘀类中药的水提取液含量为液体制剂的10％－80％，有效成分的含量为0.01％－0.5％，镁盐的加入量0.05％－2.0％，抗氧剂的加入量为0.05％－0.2％；经动物试验表明，使用本发明的组合制剂与使用单一的活血化瘀类药物以及单一的镁盐比较，在增加试验动物的冠脉血流量、减少冠脉阻力与减少心肌耗氧量方面，组合制剂显著优于单一组份；因此，本发明为心血管疾病的治疗提供了一种有效安全的组合药物。
文档编号A61P9/00GK1548076SQ03118378
公开日2004年11月24日 申请日期2003年5月16日 优先权日2003年5月16日
发明者张航, 柯缨, 张 航 申请人:张航, 张 航