用于治疗疼痛的氮杂－螺环化合物的制作方法

专利名称：用于治疗疼痛的氮杂－螺环化合物的制作方法
神经病性疼痛是一种难以治疗的慢性疼痛，其是通过周围和/或中枢神经系统的损伤或病变引起的，并且其对传统的镇痛药有差的反应。
基于癫痫和神经病性疼痛在病理生理学中的类似性，近年来越来越多地采用抗惊厥活性物质来治疗神经病性疼痛。对此的实例是加巴喷丁，准许其作为抗癫痫药已经很长时间了，但是近年来其在治疗神经病性疼痛方面获得了日渐深远的意义(Tremont-Lukats，Drugs 60，2000，1029；Bock，Nervenarzt 72，2001，69)。
虽然加巴喷丁的作用机理仍然还不是完全清楚的，但是加巴喷丁通过它们对谷胺酰胺能/GABA能传导的影响和钙吸收通道的影响具有宽的作用谱，其足以治疗癫痫，治疗神经性和其它疼痛情况例如偏头痛(Block，Nervenarzt 72，2001，69)或肌痛和骨骼疼痛(EP 1 046414)，甚至治疗抑郁症(EP 552240)、神经变性的疾病(EP 446570)、恐怖症和恐慌整(EP 804 182)或狂躁症(EP 825 857)。
加巴喷丁的缺点是在储存时形成有毒性的加巴喷丁-内酰胺(2-氮杂-螺[4.5]癸烷-3-酮)，并因此带来了制备稳定的加巴喷丁制剂的难度。
在WO99/25683中提出用大量的在4位上被取代的吡咯烷酮化合物(也包括氮杂螺环化合物例如加巴喷丁-内酰胺)来治疗随谷氨酸盐水平升高而出现的疾病，例如癫痫、阿耳茨海默氏病、ALS或帕金森病。在体外模型中，加巴喷丁-内酰胺在局部缺血中具有活性并降低谷氨酸盐水平。此外，在大鼠模型中证明了加巴喷丁-内酰胺的神经保护作用。然而，由于加巴喷丁-内酰胺的毒性，其不适合于人类的治疗。而且在WO99/25683中没有暗示所要求的吡咯烷酮适合于治疗神经病性疼痛。
在DE 25 57 220中描述了N-取代的加巴喷丁-内酰胺-衍生物用于治疗癫痫和大脑损伤。没有教导在疼痛方面的应用。
在EP 337 547、EP 687 268、EP 880 528、EP 894 497、EP 906 315、EP 912 579、EP 929 554、EP 977 758和EP 989 987中描述了用于治疗疼痛的具有芳基取代基的氮杂螺环化合物。在这些文献中没有暗示脱芳基-氮杂螺环化合物也具有止痛的潜能。
EP A 116 347提出采用氨基取代的1-氮杂螺[4.5]癸烷和-十一烷来治疗疼痛。没有公开2-氮杂螺环化合物。
EP 310 321描述了2-氮杂螺环化合物，其中氮杂原子被含氮的侧链取代。所公开的化合物被作为免疫调节剂来描述。没有公开止痛作用。
在临床实践中，已经证明仅少量的活性物质在治疗慢性或神经病性疼痛时是有效和适合的，所以在该适应症中迫切需要一种创新的药物。
因此，本发明的目的是提供治疗疼痛，特别是慢性疼痛、慢性-炎性疼痛和/或神经病性疼痛的替代药物。
令人惊奇地发现，由加巴喷丁-内酰胺衍生的通式I的氮杂螺环化合物与加巴喷丁和加巴喷丁-内酰胺相比具有更强的止痛潜能，并且同时具有比加巴喷丁-内酰胺更低的毒性。
本发明的适合于治疗应用的氮杂螺环化合物具有下列通式I 式I其中X1和X2或者二者都表示氢或者一起表示硫代-或肟基；R1是氢，R2选自氢、羟基、甲酰基、羧基、卤素、巯基、磺酰基、氨基、酰氨基或基团-R7Q1或者其中R1和R2一起构成氧代基或硫代基；R3是氢、羟基、氨基或基团-R8Q2；Z是通过共同的C原子与第一个杂环连接的饱和或不饱和环，其包括氮杂螺原子在内具有4至10个成员，其除碳原子外可具有一或二个选自O或S的成环杂原子，并且该环是未取代的或被一个或多个选自羟基、甲酰基、羧基、卤素、巯基、磺酰基、氨基、酰氨基或基团-R9Q3的取代基取代，R7和R9相互独立地是C1-5烷基、C3-6环烷基、C2-5链烯基、C2-5炔基、C1-5烷氧基、C1-5烷基羰基、C1-5烷氧基羰基、C1-5烷硫基、C1-5烷基氨基、C1-5烷基亚硫酰基、C1-5烷基磺酰基、C1-5烷基氨基-C1-5烷基、C1-5烷硫基-C1-5烷基或C1-5烷氧基-C1-5烷基；R8选自C1-5烷基、C3-6环烷基、C1-5烷氧基、C1-5烷基羰基、C1-5烷氧基羰基、C1-5烷硫基、C1-5烷基氨基、C1-5烷基亚硫酰基、C1-5烷基磺酰基、C1-5烷硫基-C1-5烷基或C1-5烷氧基-C1-5烷基；Q1和Q3相互独立地表示氢、羟基、甲酰基、羧基、卤素、巯基、磺酰基、氨基或酰氨基；Q2选自氢、羟基、甲酰基、羧基、卤素、巯基、磺酰基或酰氨基。
该氮杂螺环化合物可以作为游离碱或作为药物学上可接受的盐存在，并且这二种形式均是本发明的主题。
此外，该氮杂螺环化合物按照取代基可以以各种不同的、可任选通过成盐稳定的互变异构体形式存在。同样，这些互变异构体和其盐也是本发明的主题。
制药学上可接受的盐是所有生理上可接受的盐，它们尽可能地获得活性物质的药物学性能并且没有招致所不需的毒性作用。对此的实例特别是无机或有机酸的加成盐，例如盐酸、氢溴酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、草酸、富马酸、苹果酸、苯甲酸或甲磺酸的加成盐。
此外，对本领域专业人员来说很显然，根据取代基，氮杂螺环化合物可以无光学活性或光学活性形式存在。因此很明确，纯对映体以及外消旋体或无光学活性化合物也是本发明的主题。
在本发明的范围中，如下理解上述术语在本专利申请中，术语“C1-5烷基”被理解为具有1至5个碳原子的饱和的、脂族烃基团的残基，其是支化或未支化的。C1-5烷基的实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1-乙基丙基、1，2-二甲基丙基。
在本专利申请中，术语“C2-5链烯基”或“C2-5炔基”被理解为具有2至5个碳原子的基团，它们是由如上定义的至少具有一个双键或三键的烷基决定的。
术语“C3-6环烷基”被理解为选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基中的基团。
在本专利申请中，术语“烃环”被理解为取代或未取代的环，它们的成环原子仅仅是碳，并因此无成环的杂原子。
术语“C1-5烷氧基”被理解为基团-O-C1-5烷基。
术语“C1-5烷硫基”被理解为基团-S-C1-5烷基。
术语“C1-5烷基氨基”被理解为基团-NH-C1-5烷基。
术语“C1-5烷基亚硫酰基”被理解为基团-S(O)-C1-5烷基。
术语“C1-5烷基磺酰基”被理解为基团-S(O2)-C1-5烷基。
术语“C1-5烷基羰基”被理解为基团-C(O)-C1-5烷基。
术语“C1-5烷氧基羰基”被理解为基团-C(O)-O-C1-5烷基。
术语“C1-5烷基氨基-C1-5烷基”被理解为基团C1-5烷基-NH-C1-5烷基。
术语“C1-5烷硫基-C1-5烷基”被理解为基团C1-5烷基-S-C1-5烷基。
术语“C1-5烷氧基-C1-5烷基”被理解为基团C1-5烷基-O-C1-5烷基。
术语“卤素”被理解为选自F、Cl、Br、I的基团。
术语“硫代基团”被理解为基团＝S。
本发明优选的主题是用于药物用途的通式I的化合物，其中环Z是包括氮杂螺原子在内的5至8元环，特别优选是5、6或7元环。
本发明另一优选的主题是通式I的化合物，其中环Z是烃环。在本发明的另一实施方案中，环Z包括成环的氧或硫原子。
在本发明又一优选的实施方案中，环Z是未取代的环，特别优选是未取代的烃环，其包括氮杂螺原子在内具有5、6或7个成环的碳原子。
在本发明的另一实施方案中，环Z是5、6或7元烃环，其被优选选自羟基、甲酰基、羧基、卤素、巯基、磺酰基、氨基、酰氨基或基团R9Q3的基团取代，其中R9优选是C1-5烷基，并且Q3优选选自氢、羟基、卤素、胺或磺酸基。
在另一优选的实施方案中，环Z是饱和的，并且优选表示饱和的烃环。其特别优选是未取代的。
在本发明最优选的实施方案中，环Z包括螺原子在内是环戊烷、环己烷或环庚烷。
在本发明另一优选的实施方案中，式I化合物的取代基R1和R2各自是氢或二者一起形成氧代基团或硫代基团。
在本发明另一优选的实施方案中，取代基R3是C1-5烷基羰基(例如甲基羰基)或氢。
在特别优选的实施方案中，取代基R1和R2各自是氢和R3是氢或甲基羰基。
本发明另一优选的实施方案涉及通式I的氮杂螺环化合物，其中X1和X2或者二者都表示氢或者一起表示硫代基-或肟基；R1是氢，R2选自氢、羟基、甲酰基、羧基、卤素、巯基、磺酰基、氨基、酰氨基或基团-R7Q1或者其中R1和R2一起构成氧代基或硫代基，其中特别优选地是R1和R2各自是氢；R3是氢或甲基羰基；Z是通过共同的C原子与第一个杂环连接的饱和或不饱和烃环，其包括氮杂螺原子在内是5至7元的，其无成环的杂原子，并且是未取代的或被一个或两个选自羟基、甲酰基、羧基、卤素、巯基、磺酰基、氨基、酰氨基或基团-R9Q3的取代基取代，其中Z特别优选是饱和的；R7和R9相互独立地是C1-5烷基、C3-6环烷基、C2-5链烯基、C2-5炔基、C1-5烷氧基、C1-5烷基羰基、C1-5烷氧基羰基、C1-5烷硫基、C1-5烷基氨基、C1-5烷基亚硫酰基、C1-5烷基磺酰基、C1-5烷基氨基-C1-5烷基、C1-5烷硫基-C1-5烷基或C1-5烷氧基-C1-5烷基；Q1和Q3相互独立地是氢、羟基、甲酰基、羧基、卤素、巯基、磺酰基、氨基或酰氨基；并且其中该氮杂螺环化合物可以作为游离碱或作为药物学上可接受的盐存在。
最优选的作为药物使用的式I的氮杂螺环化合物是2-氮杂螺[4.5]癸烷2-氮杂螺[4.5]癸烷-3-硫酮2-氮杂螺[4.4]壬烷-3-硫酮2-氮杂螺[4.6]十一烷-3-硫酮N-(2-氮杂螺[4.5]癸烷-3)-肟N-(2-氮杂螺[4.6]十一烷)-3-肟
1-(2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-乙酮本发明的另一主题是药物组合物，其包括如上所述的通式I的氮杂螺环化合物以及至少一种制药学上可接受的助剂。
对本领域专业人员来说，显然可以根据预期的用药方式制成各种不同的药物剂型。所以例如适合于经静脉内、肌内、皮内、皮下、口服、经颊、舌下、经鼻、经皮、吸入、直肠或腹膜内给药的药物剂型均是适合的。
相应的剂型和对其适合的制药载体或助剂例如填料、崩解剂、粘结剂、润滑剂、稳定剂、香料、抗氧化剂、防腐剂、分散剂或溶剂、缓冲液、电解质是制药领域的专业人员已知的。并且例如描述在典范著作例如Sucker、Fuchs和Speiser(“PharmazeutischeTechnologie”，Geory Thieme Verlag，Stuttgart)中。
在本发明优选的实施方案中，包含本发明化合物的药物组合物以口服形式用药，并且例如可以作为胶囊、片剂、粉末、颗粒、糖衣药丸或以液体形式存在。
另外的药物制剂例如可以是输液或注射液、油状物、栓剂、气雾剂、喷雾剂、微胶囊或微颗粒。
当希望快速产生活性时，例如在急性疼痛或急性发作的慢性或神经病性疼痛的情况下，则可以制成快速释放的给药形式。相应的口服剂型例如描述在EP 159 237或EP 1 126 821中。
如果相反需要延缓释放，则提供具有推迟活性成分释放的剂型。相应的口服剂型同样是现有技术中已知的。
药物制剂优选包括通式I的化合物 式I其中R1、R2、R3、X1、X2和Z具有上述含义。
本发明优选的主题是包含通式I的氮杂螺环化合物的药物组合物，其中氮杂螺环化合物的环Z是未取代的环和/或饱和的烃环，其包括氮杂螺原子在内具有5、6或7个成环碳原子。
在本发明最优选的实施方案中，药物组合物包括通式I的氮杂螺环化合物，其中环Z包括螺原子在内是一个饱和的、未取代的烃环，特别是环戊烷、环己烷或环庚烷。
在本发明另一优选的实施方案中，该药物制剂包括通式I的氮杂螺环化合物，其中取代基R1和R2各自是氢，或者二者一起构成氧代基或硫代基。
在特别优选的实施方案中，取代基R1和R2各自是氢，并且R3是氢或甲基羰基。
在本发明另一优选的实施方案中，X1和X2一起构成硫代基或肟基，R1和R2各自是氢，R3是氢或甲基羰基以及Z是饱和的烃环，该环特别优选是未取代的并优选具有5至8个成环原子。
最优选的药物组合物包括选自下列的式I的氮杂螺环化合物和其药学上可接受的盐以及制药学上可接受的载体或助剂2-氮杂螺[4.5]癸烷-3-硫酮2-氮杂螺[4.4]壬烷-3-硫酮2-氮杂螺[4.6]十一烷-3-硫酮2-氮杂螺[4.5]癸烷N-(2-氮杂螺[4.5]癸烷-3)-肟N-(2-氮杂螺[4.6]十一烷)-3-肟1-(2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-乙酮。
本发明的另一主题是包括至少一种上述药物剂型和应用说明的销售包装。这样的销售包装也可以包含其它药物。例如该销售包装附加地包括其它的止痛药、镇静药、麦角胺衍生物、止吐药、消炎药或抗抑郁药。
令人惊奇地，本发明的化合物在药理学对比试验中在福尔马林试验、在用于预测物质在治疗慢性或慢性炎性和/或神经病性疼痛中的潜在活性的体内试验(Tjolsen and Herle，Handbook Exp.Pharmacol.Vol 130，EdDickensen & Besson，Springer Verlag 1997，第6页)中表现出非常强的活性。
附图1和表1分别表示试验动物(每次10只小鼠)在经腹膜内施用选择的化合物之后20至45分钟的反应。在这种情况下，均选择比毒性剂量(事先在IRWIN试验(Irwin，Psychopharmacologia 13(1968)222)中测定的)低约2倍的氮杂螺环化合物的浓度作为最大剂量。
在附图1中使用的缩写具有下列含义SPM 6868相应于2-氮杂螺[4.6]十一烷-3-硫酮，SPM 0013相应于2-氮杂螺[4.5]癸烷-3-硫酮，SPM 0019相应于2-氮杂螺[4.5]癸烷。GBP表示加巴喷丁。GBP-L表示加巴喷丁-内酰胺。在


中，在物质名称后的括号中给出了该物质的剂量，单位是mg/kg体重。
由附图1可以看出，本发明的化合物令人惊奇地在福尔马林试验中与作为对照的加巴喷丁和加巴喷丁-内酰胺相比具有明显高的效力。
此外，如表1所示，在上述福尔马林试验中，在30至45分钟之后N-(2-氮杂螺[4.5]癸烷-3)-肟(SPM 6850)和N-(2-氮杂螺[4.6]十一烷-3)-肟(SPM 6873)的疼痛反应平均降低44％和36.5％表1化合物 剂量 与对照组相比疼痛减轻的平均偏差(％)(×加(mg/kg) 入福尔马林之后的分钟)20-25分钟 30-35分钟 40-45分钟SPM 6868测量系列164-89-67-83(n＝10) 32-830 -2416-62-29-49测量系列264-100 -98-93(n＝10) 16-42-30-314 -537 -16SPM 0013(n＝10) 32-99-32-4SPM 0019(n＝10) 32-67-21-26SPM 6850(n＝10) 32(+)-50-38
SPM 6873(n＝10)16(+)-35-38GBP-L测量系列1 32-64-15-46(n＝10)16-74-40-418 -58-18-15测量系列2 32(+)-10nb(n＝10)16(+)(+)nb8 (+)(+)nb吗啡*8 -87-95-88(+)疼痛反应加剧*)由9个测量系列获得的平均值nb＝未测定最后，已证实上述使用最大耐受剂量的本发明化合物的副作用(镇静、震颤、低温)远没有GPL(观察到明显的致死率)的严重。
因此，本发明的适合于治疗的氮杂螺环化合物特别适合于治疗疼痛，特别是慢性疼痛、慢性-炎性疼痛和/或神经病性疼痛。
因此本发明的主题是通式II的氮杂螺环化合物以及可能的互变异构体和/或制药学上可接受的盐用于制备治疗疼痛特别是慢性疼痛、慢性-炎性疼痛和/或神经病性疼痛的药物的用途， 式II其中X3和X4或者二者都表示氢或者一起表示硫代或肟基；
R4是氢，R5选自羟基、甲酰基、羧基、卤素、巯基、磺酰基、氨基、酰氨基或基团-R10Q4或者其中R4和R5一起构成氧代基或硫代基；R6是氢、羟基、氨基或基团-R11Q5；Z2是通过共同的C原子与第一个杂环连接的饱和或不饱和环，其包括氮杂螺原子在内具有4至10个成员，其除碳原子外具有一或二个选自N、O或S的成环杂原子，并且这些环是未取代的或被一个或多个选自氢、羟基、甲酰基、羧基、卤素、巯基、磺酰基、氨基、酰氨基或基团-R12Q6的取代基取代，R10、R11和R12相互独立地是C1-5烷基、C3-6环烷基、C2-5链烯基、C2-5炔基、C1-5烷氧基、C1-5烷基羰基、C1-5烷氧基羰基、C1-5烷硫基、C1-5烷基氨基、C1-5烷基亚硫酰基、C1-5烷基磺酰基、C1-5烷基氨基-C1-5烷基、C1-5烷硫基-C1-5烷基或C1-5烷氧基-C1-5烷基；Q4、Q5和Q6相互独立地是氢、羟基、甲酰基、羧基、卤素、巯基、磺酰基、氨基或酰氨基。
包含本发明的氮杂螺环化合物的药物原则上可用于治疗各种不同的疼痛，例如偏头痛、骨骼痛和肌肉痛等。含本发明氮杂螺环化合物的药物特别适合于治疗慢性疼痛、慢性-炎性疼痛和/或神经病性疼痛。
神经病性疼痛是一种复杂的疾病，其通常作为神经系统的损伤、感染、代谢紊乱和变性疾病的后遗症而出现。神经病性疼痛综合征的实例例如是幻想痛、带状疱疹之后的治疗后的神经痛、疼痛般的糖尿病性神经病、复杂的局部性疼痛综合征、各种类型的癌症疼痛、与多发性硬化或与大的神经通道的损伤、脊髓或脑干有关的神经病性疼痛。
本发明优选的主题是通式II的化合物用于制备止痛药的应用，其中环Z2包括氮杂螺原子在内是一个5至8元环，特别优选是5、6或7元环。
在本发明另一优选的实施方案中，通式II的化合物用于制备止痛药，其中环Z2是烃环。在本发明的另一实施方案中，环Z2包括成环的氧或硫原子。
在本发明又一优选的实施方案中，式II的氮杂螺环化合物用于制备镇痛药，其中环Z2是未取代的环，特别优选是未取代的烃环，其包括氮杂螺原子在内具有5、6或7个成环的碳原子。
在本发明的另一实施方案中，环Z2是5、6或7元烃环，其被优选选自羟基、甲酰基、羧基、卤素、巯基、磺酰基、氨基、酰氨基或基团-R12Q6的基团取代，其中R12优选是C1-5烷基，并且Q6优选选自氢、羟基、卤素、氨基或磺酰基。
在另一优选的实施方案中，在镇痛药中使用的氮杂螺环化合物的环Z2是饱和的，并且优选是饱和的烃环，其特别优选是未取代的。
在本发明最优选的实施方案中，式II的镇痛活性成分的环Z2包括螺原子在内是环戊烷、环己烷或环庚烷。
在本发明另一优选的实施方案中，通式II的氮杂螺环化合物用于制备止痛药，其中取代基R4和R5各自是氢或这二者一起形成氧代基团或硫代基团。
在本发明另一优选的实施方案中，取代基R6是甲基羰基或氢。
在特别优选的实施方案中，取代基R4、R5和R6各自是氢。
在本发明的实施方案中，通式式II的氮杂螺环化合物用于制备治疗疼痛、特别是慢性疼痛、慢性-炎性疼痛和/或神经病性疼痛的药物，其中X3和X4或者二者都表示氢或者一起表示硫代基-或肟基；R4是氢，R5选自羟基、甲酰基、羧基、卤素、巯基、磺酰基、氨基、酰氨基或基团-R10Q4或者其中R4和R5一起构成氧代基或硫代基，其中特别优选地是R4和R5二者都是氢；R6是氢或甲基羰基，其中R6特别优选是氢；Z2是通过共同的C原子与第一个杂环连接的饱和或不饱和烃环，其包括氮杂螺原子在内是5至7元的，其无成环的杂原子，并且是未取代的或被一个或二个选自氢、羟基、甲酰基、羧基、卤素、巯基、磺酰基、氨基、酰氨基或基团-R12Q6的取代基取代，其中Z2特别优选是饱和的烃环；R10和R12相互独立地是C1-5烷基、C3-6环烷基、C2-5链烯基、C2-5炔基、C1-5烷氧基、C1-5烷基羰基、C1-5烷氧基羰基、C1-5烷硫基、C1-5烷基氨基、C1-5烷基亚硫酰基、C1-5烷基磺酰基、C1-5烷基氨基-C1-5烷基、C1-5烷硫基-C1-5烷基或C1-5烷氧基-C1-5烷基；Q4和Q6相互独立地是氢、羟基、甲酰基、羧基、卤素、巯基、磺酰基、氨基或酰氨基并且其中该氮杂螺环化合物可以作为游离碱或作为药物学上可接受的盐存在。
为了制备止痛药，特别优选这样的氮杂螺环化合物，即它们在如实施例8所述的福尔马林试验中，在至少一个，优选在至少二个试验时段中(在加入福尔马林之后20-25’、30-35’、40-45’)，导致疼痛反应的平均偏差至少是-40％，优选至少是-50％或-60％。
在本申请中，术语“疼痛反应的平均偏差”被理解为相对偏差，其是如下获得的，即将如实施例8中所述的系列试验的10只用活性物质治疗的动物在规定时间(在注射福尔马林之后20-25’、30-35’、40-45’)中的疼痛反应的平均时间与10只用赋型剂处理的对照组的疼痛反应的平均时间相比。在这种情况下疼痛反应的降低用负百分数来表示。
最优选的是选自下列的式II氮杂螺环化合物和其制药学上可接受的盐用于制备治疗疼痛，特别是慢性疼痛、慢性-炎性疼痛和/或神经病性疼痛的药物2-氮杂螺[4.5]癸烷-3-硫酮2-氮杂螺[4.4]壬烷-3-硫酮2-氮杂螺[4.6]十一烷-3-硫酮2-氮杂螺[4.5]癸烷N-(2-氮杂螺[4.5]癸烷-3)-肟N-(2-氮杂螺[4.6]十一烷-3)-肟1-(2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-乙酮最后，本发明涉及一种新的氮杂螺环化合物，其选自2-氮杂螺[4.5]癸烷-3-硫酮2-氮杂螺[4.4]壬烷-3-硫酮2-氮杂螺[4.6]十一烷-3-硫酮2-氮杂螺[4.5]癸烷N-(2-氮杂螺[4.5]癸烷-3)-肟N-(2-氮杂螺[4.6]十一烷-3)-肟1-(2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-乙酮。
通过下面的实施例进一步描述本发明。
1、制备2-氮杂螺[4.5]癸烷-3-硫酮在单颈烧瓶中加入1.01克(6.6毫摩尔)的加巴喷丁内酰胺、1.6克(4.0毫摩尔)的Lawesson试剂和20毫升甲苯。将该黄色溶液在回流(130℃)下搅拌20小时。在冷却之后，经硅胶柱过滤(乙酸作为洗脱液)。除去溶剂。
将黄色固体再经硅胶柱纯化一次，并且随后用氧化铝进行进一步的柱分离。除去溶剂，并使残余物在4℃下从40毫升二异丙基醚中重结晶。
收率是理论值的25％(278毫克)熔点是121.9℃(Büchi B-545，1℃/min)NMR(CDCl3)204.64；60.19；55.44；42.18；36.03；25.35；22.90。
2、制备2-氮杂螺[4.4]壬烷-3-硫酮在单颈烧瓶中加入3.93克(28.2毫摩尔)的2-氮杂螺[4.4]壬烷-3-酮、6.5克Lawesson试剂和100毫升甲苯。将该反应混合物在回流下加热20小时。在这种情况下形成黄色溶液。
在旋转蒸发器中除去溶剂。
将残余物经氧化铝柱进行色谱纯化(洗脱液二氯甲烷)。
蒸除洗脱液，并将剩余的固体在100毫升二异丙基醚和15毫升二氯甲烷中与活性炭一起蒸煮。热过滤出活性炭，并将滤液冷却至4℃。在这种情况下析出白色晶体。
收率是1.14克(理论值的26％)。
NMR(CDCl3)205.24；60.50；55.66；49.42；37.60；23.73。
3、制备2-氮杂螺[4.6]十一烷-3-硫酮在单颈烧瓶中加入4.18克(25毫摩尔)的2-氮杂螺[4.6]十一烷-3-酮、5.8克(14.3mmol)Lawessons’试剂和125毫升甲苯，然后在回流下加热18小时。将冷却的溶液经氧化铝(中性的)过滤。将滤液旋转浓缩，并使残余物从60毫升二异丙基醚中重结晶。
收率是1.2克(理论值的26.2％)。
熔点是132.3℃(Büchi B-545，1℃/min)NMR205.05；61.59；57.32；45.83；39.50；28.68；23.26。
4、制备2-氮杂螺[4.5]癸烷在100毫升带磁力搅拌子、滴液漏斗和回流冷却器的三颈烧瓶中加入28毫升1.0M于THF中的氢化锂铝(28.0毫摩尔)。在搅拌和冷却至0至10℃下，向其中滴加5.01克(32.7毫摩尔)加巴喷丁内酰胺(2-氮杂螺[4.5]癸烷-3-酮)于30毫升THF中的溶液。该反应剧烈放热，并且在氢气发生下进行。
在滴加结束之后，再在回流下加热4小时。随后将反应混合物冷却至0℃，并加入2毫升水和2毫升THF的混合物，以便消除剩余的LiAlH4。在有效分解之后再加入10毫升THF，以便稀释该溶液。在反应混合物中加入10克NaSO4，并再搅拌10分钟。
过滤出硫酸钠，并用THF洗涤三次，每次用量20毫升。除去溶剂。剩余的胺是透明的无色油状物。
收率是4.06克(理论值的89.2％)。
NMR(CDCl3)59.03；46.28；42.98；38.72；37.01；25.66；23.78。
5、N-(2-氮杂螺[4.5]癸烷-3)-肟将1.69克如实施例1所述制备的2-氮杂螺[4.5]癸烷-3-硫酮溶解在200毫升乙醇中。在加入25毫升50％的羟胺水溶液之后将该混合物在室温下搅拌过夜。
将该混合物充分地旋转浓缩。向油状残余物中加入10毫升水，在很短的时间之后析出结晶。吸滤产物，并在真空中于室温下干燥。
无色产物的收率是理论值的63.10％(1.06克)熔点是156.9℃(Büchi B-545，1℃/min)NMR(CDCl3)158.30；55.59；40.98；38.86；36.09；25.93；23.27。
6、制备N-(2-氮杂螺[4.6]十一烷-3)-肟将550毫克如实施例3所述制备的2-氮杂螺[4.6]十一烷-3-硫酮溶解在60毫升乙醇中。在加入15毫升50％的羟胺水溶液之后将该混合物在室温下搅拌过夜。
将该混合物充分地旋转浓缩。向油状残余物中加入10毫升水，在很短的时间之后析出结晶。吸滤产物，并在真空中于室温下干燥。
无色产物的收率是理论值的91.1％(460毫克)熔点是140.8℃(Büchi B-545，1℃/min)NMR(CDCl3)158.38；56.90；44.36；40.87；39.01；29.21；23.61；23.25。
7、制备1-(2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-乙酮将1.98克如实施例4所述制备的2-氮杂螺[4.5]癸烷在10毫升二氯甲烷中稀释。在氩气下加入2.5毫升三乙胺，并将该溶液冷却至0℃，在搅拌下滴加1.2毫升乙酰氯于10毫升二氯甲烷中的溶液。之后在0℃下搅拌2小时，在室温下搅拌1小时。
向该反应混合物中加入20毫升水，并进行相分离。用20毫升1MHCl和20毫升水洗涤黄色有机相。将水相用二氯甲烷洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤出硫酸钠，并蒸除溶剂。将残余物经硅胶柱(洗脱液三乙胺/乙酸乙酯1∶9)进行色谱纯化2次。
收率为理论值的100％(2.54克)。
NMR(CDCl3)169.28；58.03；55.49；45.74；43.87；35.17；25.98；23.20；22.01。
8、用于测定氮杂螺环化合物的镇痛作用的体内试验该试验如Wheeler-Aceto(Psychopharmacology，104，1991，35)所述的那样进行。
将重量是20至25克的NMRI-小鼠保持在控制的条件下(22±2℃，40-70％空气湿度)。在后爪中注射25μl 5％的Formcarbonyl溶液，并且随后在规定的时间点(20、30、40分钟)测定该爪的漏出时间，每次测量5分钟。
首先在IRWIN-试验中测定每个试验物质的最大可能的可使用的无毒性的浓度(Irwin，Psychopharmacologia 13，1968，222)。
将试验物质溶解在含0.5％羧甲基纤维素钠的生理盐水中，并且每种情况下在3种剂量下测定，其在施用福尔马林之前10分钟经腹膜内施用。赋型剂对照(10ml/kg)作为对照值。
在进行该试验时，每个试验系列随机各采用10只小鼠。通过在三个不同时间点比较治疗的动物与赋型剂对照来进行评价。对此，在每种情况下，计算试验系列的10只动物在每个时段测定疼痛反应的平均值，然后对这三个不同时段的每个均测定用活性成分治疗的动物与对照动物的相对偏差。如果在规定的时间段(例如福尔马林注射之后30至35分钟)与未治疗的动物相比该爪的漏出时间(10只试验动物的平均值)降低了50％，那么因此对于治疗的动物来说疼痛反应平均减轻50％。借助于Mann-Whitney U-Test测定统计特征。
权利要求
1.作为药物的通式I的氮杂螺环化合物以及其可能的互变异构体和/或制药学上可接受的盐， 式I其中X1和X2或者二者都表示氢或者一起表示硫代或肟基；R1是氢，R2选自氢、羟基、甲酰基、羧基、卤素、巯基、磺酰基、氨基、酰氨基或基团-R7Q1或者其中R1和R2一起构成氧代基或硫代基；R3是氢、羟基、氨基或基团-R8Q2；Z是通过共同的C原子与第一个杂环连接的饱和或不饱和环，其包括氮杂螺原子在内是4至10元的，其除碳原子外可具有一或二个选自O或S的成环杂原子，并且这些环是未取代的或被一个或多个选自氢、羟基、甲酰基、羧基、卤素、巯基、磺酰基、氨基、酰氨基或基团-R9Q3的取代基取代，R7和R9相互独立地是C1-5烷基、C3-6环烷基、C2-5链烯基、C2-5炔基、C1-5烷氧基、C1-5烷基羰基、C1-5烷氧基羰基、C1-5烷硫基、C1-5烷基氨基、C1-5烷基亚硫酰基、C1-5烷基磺酰基、C1-5烷基氨基-C1-5烷基、C1-5烷硫基-C1-5烷基或C1-5烷氧基-C1-5烷基；R8选自C1-5烷基、C3-6环烷基、C1-5烷氧基、C1-5烷基羰基、C1-5烷氧基羰基、C1-5烷硫基、C1-5烷基氨基、C1-5烷基亚硫酰基、C1-5烷基磺酰基、C1-5烷硫基-C1-5烷基或C1-5烷氧基-C1-5烷基；Q1和Q3相互独立地是氢、羟基、甲酰基、羧基、卤素、巯基、磺酰基、氨基或酰氨基；Q2选自氢、羟基、甲酰基、羧基、卤素、巯基、磺酰基或酰氨基。
2.权利要求1的作为药物的氮杂螺环化合物，其中R3是氢或C1-5烷基羰基。
3.上述权利要求之一的作为药物的氮杂螺环化合物，其中Z是5、6或7元环。
4.上述权利要求之一的作为药物的氮杂螺环化合物，其中Z是饱和的环。
5.上述权利要求之一的作为药物的氮杂螺环化合物，其中Z是未取代的环。
6.上述权利要求之一的作为药物的氮杂螺环化合物，其中Z是烃环。
7.上述权利要求之一的作为药物的氮杂螺环化合物，其中Z是环戊烷、环己烷或环庚烷。
8.上述权利要求之一的作为药物的氮杂螺环化合物，其中R1和R2各自是氢或一起构成氧代基或硫代基。
9.上述权利要求之一的作为药物的氮杂螺环化合物，其中R1和R2各自是氢，R3是氢或甲基羰基。
10.作为药物的氮杂螺环化合物，其中所述的氮杂螺环化合物选自2-氮杂螺[4.5]癸烷-3-硫酮2-氮杂螺[4.4]壬烷-3-硫酮2-氮杂螺[4.6]十一烷-3-硫酮2-氮杂螺[4.5]癸烷N-(2-氮杂螺[4.5]癸烷-3)-肟N-(2-氮杂螺[4.6]十一烷-3)-肟。
11.药物组合物，其包括上述权利要求之一的氮杂螺环化合物和至少一种药物助剂。
12.通式II的氮杂螺环化合物及其可能的互变异构体和/或制药学上可接受的盐用于制备治疗疼痛的药物的应用， 式II其中X3和X4或者二者都表示氢或者一起表示硫代或肟基；R4，R5或者独立选自氢、羟基、甲酰基、羧基、卤素、巯基、磺酰基、氨基、酰氨基或基团-R10Q4或者一起构成氧代基或硫代基；R6是氢、羟基、氨基或基团-R11Q5；Z2是通过共同的C原子与第一个杂环连接的饱和或不饱和环，其包括氮杂螺原子在内是4至10元环，其除碳原子外可具有一或二个选自N、O或S的成环杂原子，并且该环是未取代的或被一个或多个选自氢、羟基、甲酰基、羧基、卤素、巯基、磺酰基、氨基、酰氨基或基团-R12Q6的取代基取代，R10、R11和R12相互独立地是C1-5烷基、C3-6环烷基、C2-5链烯基、C2-5炔基、C1-5烷氧基、C1-5烷基羰基、C1-5烷氧基羰基、C1-5烷硫基、C1-5烷基氨基、C1-5烷基亚硫酰基、C1-5烷基磺酰基、C1-5烷基氨基-C1-5烷基、C1-5烷硫基-C1-5烷基或C1-5烷氧基-C1-5烷基；Q4、Q5和Q6相互独立地是氢、羟基、甲酰基、羧基、卤素、巯基、磺酰基、氨基或酰氨基。
13.权利要求11的应用，其中R6是氢或C1-5烷基羰基。
14.、上述权利要求之一的应用，其中Z2是5、6或7元环。
15.上述权利要求之一的应用，其中Z2是饱和的环。
16.上述权利要求之一的应用，其中Z2是未取代的环。
17.上述权利要求之一的应用，其中Z2是烃环。
18.上述权利要求之一的应用，其中Z2是环戊烷、环己烷或环庚烷。
19.上述权利要求之一的应用，其中R4和R5各自是氢或一起构成氧代基或硫代基。
20.上述权利要求之一的应用，其中R4和R5各自是氢，R6是氢或甲基羰基。
21.权利要求12的应用，其中所述的氮杂螺环化合物选自2-氮杂螺[4.5]癸烷-3-硫酮2-氮杂螺[4.4]壬烷-3-硫酮2-氮杂螺[4.6]十一烷-3-硫酮2-氮杂螺[4.5]癸烷N-(2-氮杂螺[4.5]癸烷-3)-肟N-(2-氮杂螺[4.6]十一烷-3)-肟。
22.上述权利要求之一的应用，其中所述的疼痛是慢性疼痛、慢性-炎性疼痛和/或神经病性疼痛。
23.选自下列的氮杂螺环化合物2-氮杂螺[4.5]癸烷-3-硫酮2-氮杂螺[4.4]壬烷-3-硫酮2-氮杂螺[4.6]十一烷-3-硫酮2-氮杂螺[4.5]癸烷N-(2-氮杂螺[4.5]癸烷-3)-肟N-(2-氮杂螺[4.6]十一烷-3)-肟1-(2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-乙酮。
全文摘要
本发明涉及氮杂螺环化合物和其作为药物的应用，特别是用于治疗慢性疼痛、慢性－炎性疼痛和/或神经病性疼痛的应用。特别适合于制备镇痛药的化合物是2－氮杂螺[4.6]十一烷－3－硫酮。
文档编号A61K31/40GK1639122SQ03805438
公开日2005年7月13日 申请日期2003年2月27日 优先权日2002年3月7日
发明者C·梅泽, N·塞尔夫, D·施密德特 申请人:施瓦茨制药有限公司