一类2-氮杂的甾体骨架化合物和合成方法

文档序号:3579110阅读:207来源:国知局
专利名称:一类2-氮杂的甾体骨架化合物和合成方法
技术领域
本发明涉及一类2-氮杂的甾体骨架化合物和合成方法。该方法用Rh催化剂通过双联烯化合物的环异构化反应合成具有带或不带取代基的或者杂环甾体骨架类的化合物。该化合物本身可能具有一定的生理活性,也可用作合成子进一步合成一些具有甾体结构的化合物,这些化合物可能都有很强生物活性,许多可以作为激素等药物而被广泛使用。
背景技术
甾体类化合物广泛存在于动植物组织内,并在动植物的生命活动中起着重要的作用,大多数具有重要的生理活性。因此,这一类化合物已经引起众多科学家的浓厚兴趣。[((a)Nakanishi,K.in Nakanishi,K.,Goto,S.;Ito,S.;Nozoe,S.(Eds.)Natural productschemistry,Vol.1,Acadenic PressNew York,N.Y.,1974,Chapter 6.(b)Dense,J.B.Steroidsand peptides,WileyNew York,1980.)]其很重要的作用是作为活体的生物的组织内激素,甾体有几种典型的分类,如(1)合成代谢类甾体(Anabolic steroids),被体育运动员(滥)用于提高竞技表现;(2)Prohormones,真正甾体激素的前体,由体内的加工工厂提供;(3)皮质甾类(corticosteroid),影响代谢功能;(4)性激素,如男性激素,雌激素,前列腺激素,因此许多生物碱都可以用来用来治疗癌症,关节炎,敏感症,计划生育等等。胆固醇(cholesterol)是最为重要的甾体之一,存在于大部分的动物细胞膜中以及各种不同的甾体的起始位点。[(Sabine,J.R.Cholesterol,Marcel Dekker,Inc.New York,1977.)]甾体皂苷具有抗真菌,抗细菌和抗病毒的活性,细胞毒性和抗肿瘤活性,心血管活性。[((a)Zhou,W.S.Pure & Appl.Chem.1989,61,431.(b)Fung,S.;Siddal,J.B.J.Am.Chem.Soc.1980,102,6580.(c)Donaubauer,J.R.;Greaves,A.W.;McMorris,T.C.J.Org.Chem.1984,49,283.)]甾体激素通过连接到受体的蛋白质上,来影响基因的转录和细胞的功能。[((a)National Institute on Drug AbuseResearch Report series-Anabolic SteroidAbuse(seehttp//165.112.78.61/ResearchReports/Steroids/Anabolicsteroids.html)(b)Hobkirk,R.(Ed.)Steroid-biochemistry,CRC Press,Inc.Boca Raton,Florida,1979.(c)Baker,M.E.Evolution of adrenal and sex steroid action in vertebratesa lignad-based mechanismmechanism for complexity.BioEssays,25,396-400(2003).(d)Smith,S.S.;Woolley,C.S.Cellular and molecular effects of steroid hormones on CNS excitability.Cleveland ClinicJournal of Medicine 71,supplement 2,94(2004).(e)White,R.;Parker,M.G.Molecularmechanisms of steroid hormone action.Eudocrine-Related Cancer 5,1(1998).(f)Marcinkowska,E.;Wiedlocha,A.steroid signal transduction activated at the cell membranefrom plants to animals.Acta Biochim.Polonica 49,735(2002).)]尽管文献报道过Torgov合成法,Smith法,Velluz法,生物模拟法,环加成法等等,[((a)Ananchenko,S.N.;Limanov,V.Y.;Leonov,V.N.;Rzheznikov,V.N.;Torgov,I.V.,Tetrahedron 1962,18,1355.(b)Ananchenko,S.N.;Torgov,I.V.,Tetrahedron Lett.1963,1553.(c)Hughes,G..A.;Smith,H.S.Chem.Ind.(London)1960,1022.(d)Velluz,L.;Nomine,G.;Mathieu,J.Angew.Chem.1960,72,725.(e)Reihl,F.J.Prakt.Chem.1969,311,694.(f)Eder,U.;Sauer,G.;Wiechert,R.Angew.Chem.Int.Ed.1971,10,496.(g)Johnson,W.S.Bioorganic Chemistry 1978,5,51.(h)Oppolzer,W.Synthesis 1978,793.(i)Bleasdale,D.A.;Jones,D.W.J.Chem.Soc.ChemCommune.1985,1027.(j)Lachat,S.;Nayjes,F.;Overman,L.E.Tetrahedron 1994,50,347,(k)Couturier,M.;Deslongchamps,P.Synlett,1996,1140.(l)Stork,G.;Weat,F.;Lee,Y.;Isaacs,R.C.A.;Manabe,S.J.Am.Chem.Soc.1996,118,10660.(m)Overman,L.F.;Rucker,P.V.Tetrahedron Lett.1998,39,4643.(n)Tietze,L.F.;Nobel,T,.;Spescha,M.Angew.Chem.Int.Ed,Engl.1996,35,2259.)]但是尚未有报道过通过Rh催化双联烯化合物的环异构化得到甾体骨架的反应。

发明内容
本发明的目的是提供一类新的一类2-氮杂的甾体骨架化合物,即具有带或不带取代基的杂环甾体骨架类的化合物。
本发明目的是提供一种通过双联烯化合物的环异构化反应合成具有上述甾一类2-氮杂的甾体骨架化合物的一种方法。
本发明的具有带或不带取代基的2-氮杂的甾体骨架类的化合物的结构式为 其中,X为NR2,Y为CRR1或NR2;其中,R,R1分别为H、腈基,COOR3,或苯亚磺酰基等,其中R3是C1-12的烃基,R2是对甲苯磺酰基(Ts)、H或C1-12的烃基,所述的烃基是烷基、苯基或萘基等芳香基团。
本发明提供了一种通过双联烯化合物的环异构化反应合成具有甾体骨架类的化合物的一种新方法。反应式如下 本发明的方法在一反应器内,加入Rh催化剂,将具有带或不带取代基的杂原子的双联烯类化合物溶解在溶剂中,搅拌,在合适的温度,合适的时间内反应得到具有带或不带取代基的或者杂环甾体骨架类的化合物,即 的双联烯类化合物与催化剂的摩尔比分别为1∶0.8~1.2∶0.005~0.5,推荐摩尔比为1∶1∶0.01~0.05进行反应。
其中所用Rh催化剂可以为RhCl(CO)(PPh3)2,[RhCl(cod)]2+磷配体,RhCl(PPh3)3,RhH(CO)(PPh3)2,[RhCl(CO)3]2,[Rh(cod)2]BF4等等。其中cod为1,5环辛二烯,磷配体可以为三苯基磷,三烃基磷,烃基可以为C1~C8的碳链烷基,或苯基、苄基等芳香基团。磷配体为三苯基氧磷、三(C1-8烷氧基)磷、三苯基氧磷或三苄基氧磷。
反应溶剂为常规有机溶剂,如甲苯、正己烷、环己烷、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲苯、1,4-二氧六环、乙腈、甲醇、乙醇等;反应温度为室温到回流温度;反应时间为0.5~40小时。
本发明以Rh为催化剂,通过催化具有带或不带取代基的或者杂原子的双联烯化合物的环异构化反应一步合成具有甾体类骨架的化合物。此法操作简单,是一种方便有效的方法。具有以下特点(1)原料方便易得,操作简单,一步即得,后处理方便。(2)反应收率较高。(3)反应设备简单,易于工业化生产。
具体实施例方式
以下实施例有助于理解本发明,但不限于本发明的内容实施例1

不同溶剂

不同催化剂

推荐

在干燥的反应管中加入1a(59mg,0.25mmol),催化剂RhCl(CO)(PPh3)2(2mg,0.003mmol)以及6ml甲苯,TLC跟踪反应至结束,旋干溶剂,直接柱层析(石油醚∶乙酸乙酯=8∶1)纯化,得到化合物2a 43mg(73%),白色固体,熔点.124-126℃(石油醚,乙酸乙酯);氢谱1H NMR(300MHz,CDCl3)5.38(bs,1H),4.79(s,1H),4.75(s,1H),3.75(s,3H),3.73(s,6H),3.67(s,3H),3.03-2.75(m,3H),2.70-2.00(m,12H),1.85-1.75(m,1H),1.52(t,J=13.5Hz,1H);碳谱13C NMR(75.4MHz,CDCl3)30.5,30.7,31.3,32.3,32.5,37.4,37.9,38.9,45.3,46.7,52.6,52.7,52.75,52.82,53.6,59.7,108.6,116.4,129.1,130.7,137.7,145.5,171.4,172.1,172.6,172.9;红外IR(KBr)2929,2901,1748,1733,1451,1437cm-1;质谱EIMS质荷比(%)472(M+,12.79),145(100);元素分析计算值C26H32O8(%)C 66.09,H 6.83;实测值C 66.08,H 6.92.
实施例2 在干燥的反应管中加入1a’(87mg,0.25mmol),催化剂RhCl(CO)(PPh3)2(1mg,0.002mmol)以及4ml甲苯,TLC跟踪反应至结束,旋干溶剂,直接柱层析(石油醚∶乙酸乙酯=8∶1)纯化,得到化合物2a’55mg(64%)红外IR(KBr)2936,2920,1756,1740,1457,1436cm-1;质谱MALDIm/z(%)735(M++K),719(M++Na);高分辨质谱HRMS计算值C46H40O8Na+[M++Na],719.4499;实测值,719.4590.
实施例3
在干燥的反应管中加入1a”(180mg,0.25mmol),催化剂RhCl(CO)(PPh3)2(1mg,0.002mmol)以及4ml甲苯,TLC跟踪反应至结束,旋干溶剂,直接柱层析(石油醚∶乙酸乙酯=8∶1)纯化,得到化合物2a”104mg(58%)。
红外IR(KBr)2933,2915,1750,1744,1459,1440,750,710cm-1;质谱MALDIm/z(%)759(M++K),743(M++Na);高分辨质谱HRMS计算值C46H40O8Na+[M++Na],743.2621;实测值,743.2690.
实施例4 在干燥的反应管中加入1b(43mg,0.25mmol),催化剂RhCl(CO)(PPh3)2(1mg,0.002mmol)以及4ml甲苯,TLC跟踪反应至结束,旋干溶剂,直接柱层析(石油醚∶乙酸乙酯=8∶1)纯化,得到化合物2b 32mg(74%),白色固体,熔点.144-146℃(乙醚);氢谱数据1H NMR(300MHz,CDCl3)5.42(bs,1H),4.96(s,1H),4.92(s,1H),3.23-3.02(m,2H),2.98-2.55(m,8H),2.42-2.10(m,5H),2.02-1.88(m,1H),1.85(t,J=12.3Hz,1H);碳谱数据13C NMR(75.4MHz,CDCl3)30.3,30.4,31.0,31.8,32.3,33.8,34.3,37.1,41.6,42.7,44.7,46.1,111.9,113.6,115.2,116.1,116.3,116.4,128.5,130.5,138.2,140.7;红外IR(KBr)3073,2938,2912,2250,1654,1455,1444cm-1;质谱EIMSm/z(%)340(M+,100);高分辨质谱HRMS计算值C22H20N4Na+[M++Na],363.1580;实测值,363.1594.
实施例5
在干燥的反应管中加入1c(1.509g,3.76mmol),催化剂RhCl(CO)(PPh3)2(260mg,0.38mmol)以及90ml干甲苯,TLC跟踪反应至结束,旋干溶剂,直接柱层析(二氯甲烷∶甲醇=8∶1)纯化,得到化合物2c1.086g(72%),白色固体。熔点.143-145℃(二氯甲烷,乙醚);氢谱1H NMR(300MHz,CDCl3)8.18-7.86(m,8H),7.72-7.35(m,12H),4.91(bs,1H),4.75(s,1H),4.71(s,1H),3.02-2.50(m,9H),2.42-2.20(m,3H),2.15-1.90(m,4H),1.70-1.62(m,1H);碳谱13C NMR(75.4MHz,CDCl3)26.1,28.5,30.2,30.5,31.9,34.3,36.1,37.5,46.4,47.4,87.9,93.5,110.7,114.1,126.9,128.56,128.63,128.7,128.8,131.0,131.2,131.36,131.39,131.40,131.5,134.3,134.50,134.55,135.8,136.0,136.4,136.7,139.8,142.3;红外IR(KBr)3066,2906,1447,1328,1309,1144cm-1;质谱MALDIm/z(%)839(M++K),823(M++Na);高分辨质谱HRMS计算值C42H40O8S4Na+[M++Na],823.1498;实测值,823.1497.
实施例6 在干燥的反应管中加入1d(54mg,0.25mmol),催化剂RhCl(CO)(PPh3)2(9mg,0.013mmol)以及6ml甲苯,TLC跟踪反应至结束,旋干溶剂,直接柱层析(石油醚∶乙酸乙酯=8∶1)纯化,得到化合物2d 36mg(67%),白色液体,氢谱1H NMR(300MHz,CDCl3)5.39(bs,1H),4.87(s,1H),4.82(s,1H),4.35-4.18(m,4H),3.22-1.50(m,17H),1.39-1.25(m,6H);红外IR(neat)2983,2908,2242,1743,1653,1447cm-1;质谱MALDIm/z(%)434(M-,100);高分辨质谱HRMS计算值C26H30N2O4Na+[M++Na],457.2098;实测值,457.2109.
实施例7 在干燥的反应管中加入1f(69mg,0.25mmol),催化剂RhCl(CO)(PPh3)2(2mg,0.003mmol)以及6ml甲苯,TLC跟踪反应至结束,旋干溶剂,直接柱层析(石油醚∶乙酸乙酯=8∶1)纯化,得到化合物白色固体2f 39mg(67%),熔点.85-86℃(二氯甲烷,乙醚);氢谱1H NMR(300MHz,CDCl3)7.61(d,J=8.7Hz,2H),7.52(d,J=8.7Hz,2H),7.31(d,J=7.8Hz,2H),7.02(d,J=8.1Hz,2H),5.23-4.98(m,1H),4.78-4.71(m,2H),3.98-3.88(m,2H),3.25-3.09(m,3H),3.29-2.95(m,2H),2.90-2.63(m,3H),2.58-2.40(m,2H),2.39-2.30(m,4H),2.18(s,3H),2.16-1.90(m,2H),1.76(t,J=11.1Hz,1H),1.74-1.62(m,1H);碳谱13C NMR(75.4MHz,CDCl3)21.4,21.5,29.7,29.8,30.3,32.2,40.4,44.8,46.4,46.5,49.5,50.5,111.0,115.0,127.4,127.6,127.7,129.3,129.4,129.8,133.1,133.5,136.8,140.9,143.2,143.8;红外IR(KBr)3062,2903,2846,1652,1597,1344cm-1;质谱MALDIm/z(%)589(M++K),573(M++Na),551(M++H);高分辨质谱HRMS计算值C30H35N2O4S2+[M++1],551.2033;实测值,551.2037.
实施例8 在干燥的反应管中加入1f(413mg,1.5mmol),1a(357mg,1.5mmol)催化剂RhCl(CO)(PPh3)2(207mg,0.3mmol)以及72ml甲苯,TLC跟踪反应至结束,旋干溶剂,直接柱层析(石油醚∶乙酸乙酯=8∶1)纯化,得到化合物2a 106mg(30%),2f,82mg(20%),2af 68mg(9%),2fa 88mg(12%),2fa1H NMR(300MHz,氘代氯仿)δ7.66(d,J=8.0Hz,2H),7.31(d,J=8.0Hz,2H),5.29(d,J=2.1Hz,1H),4.77(d,J=8.7Hz,2H),3.90-4.10(m,2H),3.72(s,3H),3.58-3.80(m,2H),3.50(s,3H),3.00-3.12(d,J=14.4Hz,1H),2.65-2.97(m,2H),2.30-2.65(m,4H),2.40(s,3H),1.85(m,5H),1.73-1.84(m,1H);13C NMR(75.4MHz,氘代氯仿)δ172.6,172.1,144.6,143.5,137.5,133.3,132.4,129.7,127.6,126.4,114.9,109.2,59.6,52.9,52.4,46.5,46.4,44.94,44.86,40.3,38.9,37.9,32.4,30.4,30.1,21.5;MS(ESI)m/z 512(M++H),529(M++NH4);IR(neat)1733,1346,1165cm-1.HRMS计算值C28H33NO6SNa534.1921.实测值534.1923.2af固体,mp 157-160℃(乙烷/乙酸乙酯);1H NMR(300MHz,氘代氯仿)δ7.66(d,J=8.5Hz,2H),7.28(d,J=8.5Hz,2H),5.30-5.35(m,1H),4.75(d,J=1.8Hz,2H),3.73(s,3H),3.72(s,3H),3.20-3.40(m,3H),3.11(t,J=9.3Hz,1H),2.75-3.00(m,3H),2.45-2.65(m,3H),2.35-2.45(m,1H),2.44(s,3H),2.25-2.35(m,1H),2.10-2.18(m,1H),1.90-2.05(m,1H),1.63-1.85(m,2H),1.30(t,J=13.5Hz,1H);13C NMR(75.4MHz,氘代氯仿)δ172.4,171.2,143.3,141.7,136.9,133.7,130.2,129.5,127.7,127.5,116.6,110.4,53.5,52.8,52.7,50.7,49.6,46.5,45.0,37.3,32.4,32.3,31.2,30.4,30.3,21.5;MS(ESI)m/z 512(M++H);IR(neat)1760,1728,1346,1161cm-1.元素分析.计算值C28H33NO6SC 65.73;H 6.50;N2.74.FoundC 65.69;H 6.42;N 2.69.
实施例9
在干燥的反应管中加入1f(413mg,1.5mmol),1b(255mg,1.5mmol)催化剂RhCl(CO)(PPh3)2(108mg,0.075mmol)以及72ml甲苯,TLC跟踪反应至结束,旋干溶剂,直接柱层析(石油醚∶乙酸乙酯=8∶1)纯化,得到化合物2b 84mg(33%),2f,76mg(18%),2bf 57mg(9%),2fb 88mg(14%),2fb1H NMR(300MHz,氘代氯仿)δ7.66(d,J=8.1Hz,2H),7.32(d,J=8.1Hz,2H),5.36(d,J=1.8Hz,1H),4.92(d,J=4.2Hz,2H),4.08(dd,J=11.1,5.4Hz,1H),4.00(dd,J=16.2,2.7Hz,1H),2.95-3.22(m,3H),2.50-2.95(m,6H),2.42(s,3H),1.95-2.35(m,5H),1.75-1.87(m,1H);13C NMR(75.4MHz,氘代氯仿)δ143.6,141.1,136.3,133.2,130.5,129.7,127.9,127.4,116.4,116.2,115.7,111.7,46.2,45.6,44.8,44.5,43.1,41.8,40.4,32.3,32.0,30.2,29.9,21.5;MS(ESI)m/z 446(M++H);IR(平滑峰)1345,1162cm-1.HRMS计算值C26H27N3O2SNa468.1716.实测值468.1714.2bf固体,mp 213-216℃(乙烷/乙酸乙醋);1H NMR(300MHz,氘代氯仿)δ7.69(d,J=8.4Hz,2H),7.31(d,J=8.4Hz,2H),5.35-5.42(m,1H),4.80(d,J=6.3Hz,2H),3.10-3.40(m,4H),2.47-3.10(m,8H),2.44(s,3H),1.97-2.35(m,3H),1.80-1.90(m,1H),1.60(t,J=12.3Hz,1H);13C NMR(75.4MHz,氘代氯仿)δ143.3,140.8,138.6,133.6,129.7,129.5,128.1,127.5,116.2,115.1,113.0,111.0,50.8,49.3,46.3,44.6,36.9,34.8,33.8,32.0,31.1,30.33,30.29,21.5;MS(ESI)m/z 446(M++H);IR(平滑峰)1344,1159cm-1.元素分析.计算值C26H27N3O2SC 70.08;H 6.11;N 9.43.实测值C 70.11;H 6.04;N 9.38.
实施例10
在干燥的反应管中加入1f(413mg,1.5mmol),1c(255mg,1.5mmol)催化剂RhCl(CO)(PPh3)2(108mg,0.075mmol)以及72ml甲苯,TLC跟踪反应至结束,旋干溶剂,直接柱层析(石油醚∶乙酸乙酯=8∶1)纯化,得到化合物2c 74mg(25%),2f,49mg(24%),2cf 74mg(15%),2fc 37mg(7%).2fc1H NMR(300MHz,氘代氯仿)δ8.06(d,J=7.5Hz,2H),7.89(d,J=7.5Hz,2H),7.40-7.80(m,8H),7.30(d,J=7.8Hz,2H),5.34(s,1H),4.82(s,2H),3.90-4.20(m,2H),3.00-3.17(m,2H),2.67-3.00(m,4H),2.27-2.67(m,4H),2.37(s,3H),2.00-2.37(m,4H),1.70-1.85(m,1H);13C NMR(75.4MHz,氘代氯仿)δ143.5,142.4,137.1,136.8,136.0,134.7,134.4,133.7,131.7,131.3,130.9,129.7,128.8,128.6,127.5,125.7,115.1,110.8,47.0,46.3,45.8,44.8,40.6,36.0,34.9,31.8,30.4,30.0,21.5;MS(ESI)m/z 676(M++H);IR(平滑峰)1329,1310,1158,1144cm-1.HRMS计算值C36H37NO6S3Na698.1675.实测值698.1673.2cf1H NMR(300MHz,氘代氯仿)δ8.13(d,J=7.2Hz,2H),8.99(d,J=7.2Hz,2H),7.50-7.75(m,8H),7.30(d,J=9.6Hz,2H),5.20(s,1H),4.73(s,2H),3.23-3.41(m,2H),2.58-3.18(m,10H),2.42(s,3H),2.25-2.40(m,2H),1.95-2.10(m,2H),1.82(dd,J=13.8,12.3Hz,1H);13C NMR(75.4MHz,氘代氯仿)δ143.4,141.3,137.7,136.8,135.9,134.73,134.67,133.6,131.5,131.1,129.7,129.3,128.9,128.8,128.6,127.4,115.4,110.6,50.6,49.6,46.5,44.6,36.7,32.5,30.7,39.7,29.5,28.9,26.3,21.5;MS(ESI)m/z 676(M++H);IR(平滑峰)1332,1309,1146cm-1.HRMS计算值C36H37NO6S3Na698.1675.实测值698.1675.
权利要求
1,一类2-氮杂的甾体骨架化合物,是具有带或不带取代基的杂环甾体骨架类的化合物,其结构式如下 X为NR2,Y为CRR1或NR2;其中,R,R1分别为H、腈基,COOR3,或苯亚磺酰基,其中R3是C1-12的烃基,R2是对甲苯磺酰基、H或C1-12的烃基,所述的烃基是烷基、苯基或萘基。
2,一种如权利要求1所述的2-氮杂的甾体骨架类的化合物的合成方法,其特征是在有机溶剂中和室温至回流温度下,结构式分别为 的双联烯类化合物与Rh催化剂的摩尔比为1∶0.8~1.2∶0.005~0.5时反应0.5~40小时,其中X和Y如权利要求1所述。
3,如权利要求2所述的2-氮杂的甾体骨架化合物的合成方法,其特征是所述Rh催化剂是RhCl(CO)(PPh3)2、[RhCl(cod)]2+磷配体、RhCl(PPh3)3、RhH(CO)(PPh3)2、[RhCl(CO)3]2或[Rh(cod)2]BF4;其中cod为1,5环辛二烯;磷配体为三苯基磷、三(C1-8烷氧基)磷、三苯基氧磷或三苄基氧磷。
4,如权利要求2所述的2-氮杂的甾体骨架化合物的合成方法,其特征是所述的有机溶剂是甲苯、正己烷、环己烷、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环、乙腈、甲醇或乙醇。
5,如权利要求2所述的2-氮杂的甾体骨架化合物的合成方法,其特征是所述的结构式为 的双联烯类化合物与Rh催化剂的摩尔比分别为1∶1∶0.01~0.05。
全文摘要
本发明涉及一类2-氮杂的甾体骨架化合物和合成新方法。其结构式如式Ⅰ,X为NR
文档编号C07J75/00GK1919863SQ20061012607
公开日2007年2月28日 申请日期2005年4月14日 优先权日2005年4月14日
发明者麻生明, 陆平, 侯海荣, 韦捷敏, 何绮雯, 陆梁华, 顾振华, 姜雪峰, 金鑫 申请人:中国科学院上海有机化学研究所
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