专利名称：苯并二氮杂*化合物及药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及苯并二氮杂革化合物及药物组合物。
背景技术：
心房纤颤(以下称作“AF”)是在临床诊断中最常被确认的一种心律不齐。虽然 AF不是致死性的心律不齐，但是由于成为导致心源性脑栓塞的原因，所以逐渐被人们认为 是对生命预后(vital prognoses)及QOL有重大影响的心律不齐。已知AF的发病随着年龄 增大而增多，以及会重复发作，AF发生慢性化(重症化)(非专利文献1及非专利文献2)。为了防止难以恢复窦性节律的心源性脑栓塞症的风险增大的AF慢性化，需要早 期除纤颤及预防之后的复发(维持窦性节律)。作为药物疗法，主要使用抗心律不齐药(分 为I类及III类)，但治疗效果不充分，促心律不齐等副作用也是较大的问题(非专利文献 3)。AF的发生机制在于心房内传导延迟、心房不应期缩短及不均勻性，导致心房性期 外收缩而发病(非专利文献4)。已知通过延长心房肌的不应期，可以停止AF(除纤颤)或 预防其发生。哺乳类心肌的活动电位持续时间主要由电位依赖性的K+通道决定。已知通 过抑制K+通道，心肌的活动电位持续时间延长，其结果为不应期延长(非专利文献5)。III 类的抗心律不齐药(例如多非利特)的作用机制在于抑制用HERG编码的K+电流(Ifc)，但 Ifc不仅存在于心房也存在于心室中，因此存在引起尖端扭转型室性心动过速(torsades de pointes)等心室性心律不齐的危险性(非专利文献6)。作为仅特异性地表达人心房的K+通道，确定了用Kvl. 5编码的K+电流(IkJ (非 专利文献7、非专利文献8及非专利文献9)。另外，作为特异性地表达人心房的K+通道，已 知通过所谓GIRKl及GIRK4这两种基因编码的毒蝇碱性K电流(IKAa)(非专利文献10)。因 此，为了排除心室肌的活动电位持续时间延长导致的促心律不齐作用，认为选择性地阻断 选择性作用于心房肌的Ito电流(Kvl. 5通道)或IKA。h电流(GIRK1/4通道)的药物是有效 的。# # ^lJ i K 1 :The Journal of American Medical Association, 285, 2370-2375(2001)非专利文献2 Circulation，114，119-123 (2006)非专利文献3 :Am. J. Cardiol.，72，B44-B49 (1993)非专利文献4 :Nature Reviews DRUG DISCOVERY 4，899-910 (2005)非专利文献5 =Nature Reviews DRUG DISCOVERY 5，1034-49 (2006)非专利文献6 :Trends Pharmacol, soc.，22，240-246 (2001)非专利文献7 :Cric. Res.，73，1061-1076 (1993)非专利文献8 J.Physiol·，491，31-50 (1996)非专利文献9 :Cric. Res.，80，572-579 (1997)非专利文献10 =Nature 374，135—141 (1995)
发明内容
本发明人等经过潜心研究，发现能够比其他K+通道高效地且选择性更好地阻断 Ito电流(Kvl. 5通道)及/或IM。h电流(GIRK1/4通道)的化合物。结果，本发明人等发 现以下通式(1)表示的新型苯并二氮杂革化合物可以作为所期望的化合物。本发明是基于 上述发现完成的。如下述项1 项13所示，本发明提供苯并二氮杂革化合物及含有所述苯并二氮杂 革化合物的药物组合物。项1、一种通式(1)表示的苯并二氮杂革化合物或其盐，
权利要求
一种通式(1)表示的苯并二氮杂化合物或其盐，式中，R1、R2、R3及R4分别独立地表示氢或低级烷基；R2及R3可以连接形成低级亚烷基；A1表示任选地被一个以上羟基取代的低级亚烷基；R5如下所示式中，R6及R7分别独立地表示氢或有机基团；XA及XB分别独立地表示键、低级亚烷基、低级亚链烯基、 CO 、 SO2 、 SO2 低级亚烷基、 CO 低级亚烷基、 CO 低级亚链烯基、低级亚烷基 N(低级烷基) CO 低级亚烷基、低级亚烷基 N(低级烷基) 、低级亚烷基 N(低级烷基) CO 或低级亚烷基 O 。FPA00001206316400011.tif,FPA00001206316400012.tif,FPA00001206316400013.tif
2.如权利要求1所述的通式(1)表示的苯并二氮杂革化合物或其盐，其中，R6及R7分 别独立地表示氢、低级烷基、低级环烷基、芳基或杂环基。
3.如权利要求2所述的通式(1)表示的苯并二氮杂革化合物或其盐，其中，R6及R7分 别独立地表示氢、低级烷基、低级环烷基、芳基或饱和或不饱和的单环或多环杂环基，所述 杂环基含有选自氧、硫、氮中的至少一种杂原子。
4.如权利要求3所述的通式(1)表示的苯并二氮杂革化合物或其盐，其中，R6及R7分 别独立地表示可以被任意取代的下述基团氢、低级烷基、低级环烷基、苯基、萘基、呋喃基、 噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡咯基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪 基、咪唑并[2，l-b]噻唑基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、2，3-二氢咪唑并[2，l-b]噻唑基、苯并 噻唑基、吲哚基、咪唑并[l，2-a]吡啶基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、2，3-二氢苯并[b]呋喃 基、苯并呋喃基、吲唑基、呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，2-c]吡啶基、噻吩并[2，3-c] 吡啶基、噻吩并[3，2-c]吡啶基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、 苯并异噁唑基、吡唑并[2，3-a]吡啶基、中氮茚基、2，3- 二氢吲哚基、异喹啉基、1，2，3，4-四 氢-IH-异喹啉基、喹诺酮、3，4-二氢喹诺酮、喹啉基、苯并二氢吡喃基、5，6，7，8-四氢异喹 啉基、3，4-二氢-IH-异喹啉基、1，5-二氮杂萘基、1，4-苯并二氧杂环己烷基、噌啉基、喹喔 啉基或2，3- 二氢苯并-1，4-噁嗪基。
5.如权利要求4所述的通式(1)表示的苯并二氮杂革化合物或其盐，其中，R6及R7分 别表示下述(1) (52)中的任一种(1)氢；(2)低级烷基；(3)低级环烷基；(4)任选地被选自下述(4-1) (4-25)中的一个以上取代基取代的苯基 (4-1)氰基，(4-2)羟基， (4-3)卤素，(4-4)任选地被一个以上选自卤素、咪唑基、吗啉基中的取代基取代的低级烷基， (4-5)任选地被一个以上选自氨基、低级烷基氨基中的取代基取代的低级烷氧基， (4-6)吡啶基， (4-7)噻吩基，(4-8)任选地被一个以上低级烷基取代的哌嗪基， (4-9)苯基，(4-10)任选地被一个以上低级烷基取代的吡唑基，(4-11)任选地被一个以上低级烷基取代的嘧啶基，(4-12)任选地被一个以上低级烷基取代的哌啶基，(4-13)呋喃基，(4-14)羧基，(4-15)低级烷氧基羰基，(4-16)任选地被一个以上选自低级烷酰基、低级烷基磺酰基中的取代基取代的氨基， (4-17)低级硫代烷基， (4-18)三唑基， (4-19)咪唑基，(4-20)任选地被一个以上氧取代的吡咯烷基， (4-21)低级烷基磺酰基，(4-22)任选地被一个以上卤素取代的低级亚烷基二氧基， (4-23)硝基， (4-24)噁唑基，及(4-25)任选地被一个以上低级烷基取代的噻唑基；(5)萘基；(6)任选地被一个以上选自下述基团中的取代基取代的呋喃基，所述基团为任选地被 卤素取代的低级烷基、羧基、磺酸基、吡啶基氧基、低级烷氧基羰基、苯基；(7)任选地被一个以上选自低级烷基、低级亚烷基二氧基、羧基、卤素、吡啶基、低级烷 氧基、低级烷氧基羰基、噁唑基、呋喃基中的取代基取代的噻吩基；(8)任选地被一个以上选自苯基、低级烷基、卤素中的取代基取代的咪唑基；(9)任选地被一个以上选自下述基团中的取代基取代的吡唑基，所述基团为任选地被 卤素取代的低级烷基、卤素、任选地被低级烷氧基取代的苯基、呋喃基、噻吩基；(10)任选地被一个以上选自低级烷基、苯基中的取代基取代的噁唑基；(11)任选地被一个以上选自苯基、低级烷基、噻吩基、呋喃基中的取代基取代的异噁唑基；(12)任选地被一个以上选自下述基团中的取代基取代的噻唑基，所述基团为任选地被 低级烷氧基取代的低级烷基、苯基及低级烷酰基氨基；(13)任选地被一个以上选自低级烷基、低级烷氧基羰基中的取代基取代的吡咯基；(14)任选地被一个以上低级烷基取代的三唑基；(15)任选地被一个以上选自下述基团中的取代基取代的吡啶基，所述基团为任选地被 卤素取代的低级烷基、氧基、羟基、低级烷氧基、卤素、批咯烷基、吗啉基及噻吩基；(16)任选地被一个以上选自低级烷基、苯基中的取代基取代的嘧啶基；(17)哒嗪基；(18)吡嗪基；(19)任选地被一个以上卤素取代的咪唑并[2，l-b]噻唑基；(20)噻吩并[2，3-b]吡嗪基；(21)任选地被一个以上苯基取代的2，3-二氢咪唑并[2，Ι-b]噻唑基；(22)任选地被一个以上低级烷基取代的苯并噻唑基；(23)任选地被一个以上选自低级烷基、低级烷酰基、卤素中的取代基取代的吲哚基；(24)任选地被一个以上低级烷基取代的咪唑并[l，2-a]吡啶基；(25)任选地被一个以上低级烷基取代的苯并噻吩基；(26)任选地被一个以上低级烷基取代的苯并咪唑基；(27)2，3-二氢苯并[b]呋喃基；(28)任选地被一个以上卤素取代的苯并呋喃基；(29)任选地被一个以上低级烷基取代的吲唑基；(30)任选地被一个以上选自氧基、低级烷基中的取代基取代的呋喃并[2，3-c]吡啶基；(31)任选地被一个以上选自下述基团中的取代基取代的呋喃并[3，2-c]吡啶基，所述 基团为氧基、任选地被卤素取代的低级烷基、卤素、呋喃基、吡啶基、任选地被一个以上选自 氨基和低级烷氧基中的取代基取代的苯基，(32)任选地被一个以上选自氧基、低级烷基中的取代基取代的噻吩并[2，3-c]吡啶基；(33)任选地被一个以上选自氧基、低级烷基中的取代基取代的噻吩并[3，2-c]吡啶基；(34)噻吩并[2，3-b]吡啶基；(35)任选地被一个以上卤素取代的苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基；(36)苯并异噁唑基；(37)吡唑并[2，3-a]吡啶基；(38)中氮茚基；(39)任选地被一个以上选自氧基、低级烷基、低级烷酰基中的取代基取代的2，3_二氢 吲哚基；(40)任选地被一个以上选自低级烷基、卤素、氧基中的取代基取代的异喹啉基；(41)任选地被一个以上氧基取代的1，2，3，4_四氢-IH-异喹啉基；(42)任选地被一个以上低级烷氧基取代的喹诺酮；(43)任选地被一个以上低级烷氧基取代的3，4-二氢喹诺酮；(44)任选地被一个以上选自下述基团中的取代基取代的喹啉基，所述基团为任选地被1个或2个低级烷基取代的氨基、低级烷氧基、低级烷基、氧基；(45)任选地被一个以上低级烷基取代的苯并二氢吡喃基；(46)任选地被一个以上氧基取代的5，6，7，8-四氢异喹啉基；(47)任选地被一个以上氧基取代的3，4-二氢-IH-异喹啉基；(48)1，5-二氮杂萘基；(49)1，4-苯并二氧杂环己烷基；(50)噌啉基；(51)喹喔啉基；或者(52)任选地被一个以上选自低级烷基、氧基中的取代基取代的2，3_二氢苯并-1，4-噁嗪基。
6.如权利要求5所述的通式(1)表示的苯并二氮杂革化合物或其盐，其中，R6及R7分 别表示下述(4a)、(6a)、(7a)、(15a)、(30a)、(31a)、(32a)、(33a)、(40a)、(44a)中的一种(4a)任选地被一个以上选自下述(4a_l)、(4a_4)、(4a_6)中的取代基取代的苯基 (4a-l)氰基，(4a-4)任选地被一个以上卤素取代的低级烷基，及 (4a-6)吡啶基； (6a)呋喃基； (7a)噻吩基；(15a)任选地被一个以上低级烷基取代的吡啶基；(30a)任选地被一个以上氧基取代的呋喃并[2，3_c]吡啶基；(31a)任选地被一个以上选自氧基、低级烷基中的取代基取代的呋喃并[3，2_c]吡啶基；(32a)任选地被一个以上氧基取代的噻吩并[2，3-c]吡啶基； (33a)任选地被一个以上氧基取代的噻吩并[3，2-c]吡啶基； (40a)任选地被一个以上氧基取代的异喹啉基；及 (44a)任选地被一个以上氧基取代的喹啉基。
7.如权利要求5所述的通式(1)表示的苯并二氮杂革化合物或其盐，所述化合物或其 盐选自下述化合物组·1-乙基-3，3，5-三甲基-7-{3-[(2-吡啶-3-基乙基)吡啶_4_基甲基氨基]丙氧 基}-1，5_ 二氢苯并[b][l，4] 二氮杂革_2，4-二酮三盐酸盐，·3，3，5-三甲基-1-丙基-7-{3-[ (2-吡啶-3-基乙基)吡啶_4_基甲基氨基]丙氧 基}-1，5_ 二氢苯并[b][l，4] 二氮杂革_2，4-二酮三盐酸盐，·1，5_ 二乙基-3，3-二甲基-7-{3-[(2-吡啶-3-基乙基)吡啶_4_基甲基氨基]丙氧 基}-1，5_ 二氢苯并[b][l，4] 二氮杂革_2，4-二酮三盐酸盐，·1，3，3，5_四甲基-7-{3-[(2-吡啶-3-基乙基)吡啶_4_基甲基氨基]丙氧基}_1， 5_ 二氢苯并[b][l，4] 二氮杂革_2，4-二酮三盐酸盐，·1-乙基_3，3，5-三甲基-7-(3-{[2-(1-氧代-IH-异喹啉-2-基)乙基]吡啶_4_基 甲基氨基}丙氧基)-1，5_ 二氢苯并[b][l，4] 二氮杂革_2，4-二酮二盐酸盐，`1-乙基-3，3，5-三甲基-7-(3-{[2-(7-氧代-7H-呋喃并[2，3_c]吡啶_6_基)乙基] 吡啶-4-基甲基氨基}丙氧基)-1，5_ 二氢苯并[b][l，4] 二氮杂革_2，4-二酮二盐酸盐， N-甲基-N-(2-{吡啶-4-基甲基-[3-(1，3，3，5-四甲基-2，4- 二氧代-2，3，4，5-四 氢-IH-苯并[b][l，4] 二氮杂革-7-基氧基)丙基]氨基}乙基)苯甲酰胺二盐酸盐，`1，3，3，5_四甲基-7-{3-[(2-甲基苄基)-(2_吡啶-3-基乙基)氨基]丙氧基}_1， 5_ 二氢苯并[b][l，4] 二氮杂革_2，4-二酮二盐酸盐，`1，3，3，5-四甲基-7-{3-[(2-吡啶-3-基乙基)-(喹啉-4-基甲基)氨基]丙氧基}_1， 5_ 二氢苯并[b][l，4] 二氮杂革_2，4-二酮三盐酸盐，`1-乙基_3，3，5-三甲基-7-{3-[(3-甲基吡啶-4-基甲基)-(2-吡啶_3_基乙基)氨 基]丙氧基}-1，5_ 二氢苯并[b][l，4] 二氮杂革_2，4-二酮三盐酸盐，`1-乙基-3，3，5-三甲基-7-(3-{[2-(2-氧代-2H-喹啉-1-基)乙基]吡啶_4_基甲 基氨基}丙氧基)-1，5_ 二氢苯并[b][l，4] 二氮杂革_2，4-二酮二盐酸盐，`1-乙基-3，3，5-三甲基-7-(3-{[2-(7-氧代-7H-噻吩并[2,3-c]吡啶_6_基)乙基] 吡啶-4-基甲基氨基}丙氧基)-1，5_ 二氢苯并[b][l，4] 二氮杂革`_2，4-二酮二盐酸盐， 4- ({[3- (1-乙基-3，3，5-三甲基-2,4- 二氧代-2,3,4,5-四氢-IH-苯并[b] [1，4] 二 氮杂草-7-基氧基)丙基]-[2-(1-氧代-IH-异喹啉-2-基)乙基]氨基}甲基)苄腈， 1-乙基_3，3，5-三甲基-7-(3-{[2-(1-氧代-IH-异喹啉-2-基)乙基]噻吩-3-基 甲基氨基}丙氧基)-1，`5_ 二氢苯并[b][l，4] 二氮杂革-2，4-二酮，`1-乙基-7-(3-{呋喃-2-基甲基-[2-(1-氧代-IH-异喹啉-2-基)乙基]氨基}丙 氧基)-3，3，5_三甲基-1，5-二氢苯并[b][l，4] 二氮杂革-2，4-二酮，`7-{3_[苄基-(2-吡啶-3-基乙基)氨基]丙氧基} -1-乙基-3，3，5-三甲基-1，5- 二 氢苯并[b][l，4] 二氮杂革-2，4-二酮，`3-{[ [3- (1-乙基-3，3，5-三甲基-2,4- 二氧代-2,3,4,5-四氢-IH-苯并[b] [1，4] 二 氮杂革-7-基氧基)丙基]-(2-吡啶-3-基乙基)氨基]甲基}苄腈，`1-乙基-3，3，5-三甲基-7- {3- [ (2-吡啶-3-基苄基)-(2-吡啶_3_基乙基)氨基] 丙氧基}-1，5_ 二氢苯并[b][l，4] 二氮杂革-2，4-二酮，`4-({[3- (1-乙基-3，3，5-三甲基-2,4- 二氧代-2,3,4,5-四氢-IH-苯并[b] [1，4] 二 氮杂革-7-基氧基)丙基]_[2-(7-氧代-7H-呋喃并[2，`3-c]吡啶_6_基)乙基]氨基} 甲基)苄腈，`1-乙基-3，3，5-三甲基-7-{3-[[2-(7-氧代-7H-呋喃并[2,3-c]吡啶_6_基)乙 基]-(4_三氟甲基苄基)氨基]丙氧基}-1，5_ 二氢-苯并[b][l，4] 二氮杂革-2，4-二 酮，`1-乙基_3，3，5-三甲基-7-(3-{(2-甲基苄基)-[2-(7-氧代-7H-呋喃并[2，3_c]吡 啶-6-基)乙基]氨基}丙氧基)-1，5_ 二氢苯并[b][l，4] 二氮杂革-2，4-二酮，`1-乙基-3，3，5-三甲基-7-(3-{[2-(7-氧代-7H-呋喃并[2，3_c]吡啶_6_基)乙基] 噻吩-2-基甲基氨基}丙氧基)-1，5_ 二氢苯并[b][l，4] 二氮杂革-2，4-二酮，1-乙基-3,3,5-三甲基-7-(3-{[2-(2-甲基-4-氧代-4H-呋喃并[3,2-c]吡 啶-5-基)乙基]吡啶-4-基甲基氨基}丙氧基)-1，5_ 二氢-苯并[b][l，4] 二氮杂革 -2，4-二酮二盐酸盐，1-乙基_3，3，5-三甲基-7-(3-{[2-(4-氧代-4H-呋喃并[3,2-c]吡啶_5_基乙基] 吡啶-3-基甲基氨基}丙氧基)-1，5_ 二氢苯并[b][l，4] 二氮杂革-2，4-二酮，1-乙基-3，3，5-三甲基-7-(3-{[2-(4-氧代-4H-噻吩并[3,2-c]批啶_5_基)乙基] 吡啶-3-基甲基氨基}丙氧基)-1，5_ 二氢苯并[b][l，4] 二氮杂革-2，4-二酮，1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{3-[[2-(2-甲基-4-氧代-4H-呋喃并[3,2-c]吡 啶-5-基)乙基]-(4-甲基吡啶-3-基甲基)氨基]丙氧基}_1，5-二氢苯并[b][l，4] 二 氮杂革-2，4-二酮，1-乙基-3，3，5-三甲基-7- (3- {(2-甲基吡啶-3-基甲基)-[2- (4-氧代-4H-呋喃并 [3,2-c]吡啶-5-基)乙基]氨基}丙氧基)_1，5-二氢-苯并[b][l，4] 二氮杂革-2，4-二 酮，1-乙基-3，3，5-三甲基-7- (3- {(4-甲基吡啶-3-基甲基)-[2- (4-氧代-4H-呋喃并 [3,2-c]吡啶-5-基)乙基]氨基}丙氧基)_1，5-二氢-苯并[b] [1,4] 二氮杂革-2，4-二 酮，1-乙基_3，3，5-三甲基-7-(3-{(2-甲基吡啶-3-基甲基)-[2-(4-氧代-4H-噻吩并 [3,2-c]吡啶-5-基)乙基]氨基}丙氧基)-1，5_ 二氢苯并[b][l，4] 二氮杂革-2，4-二 酮，1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{3-[[2-(2-甲基-4-氧代-4H-呋喃并[3,2-c]吡 啶-5-基)乙基]-(2-丙基吡啶-3-基甲基)氨基]丙氧基}-1，5_ 二氢苯并[b][l，4] 二 氮杂革_2，4-二酮二盐酸盐，N-[3- (1-乙基-3，3，5-三甲基-2,4- 二氧代-2,3,4,5-四氢-IH-苯并[b] [1，4] 二氮 杂革-7-基氧基)丙基]-N-(2-吡啶-3-基乙基)苯磺酰胺盐酸盐，7- (3- {(2,6- 二甲基吡啶-3-基甲基)-[2- (4-氧代-4H-呋喃并[3，2-c]吡啶-5-基) 乙基]氨基}丙氧基)-1_乙基_3，3，5-三甲基-1，5-二氢苯并[b][l，4] 二氮杂革-2， 4_ 二酮二盐酸盐，N-[3- (1-乙基-3，3，5-三甲基-2,4- 二氧代-2,3,4,5-四氢-IH-苯并[b] [1，4] 二氮 杂革-7-基氧基)丙基]-N-(2-吡啶-3-基乙基)苯甲酰胺盐酸盐，及N-[3- (1-乙基-3，3，5-三甲基-2,4- 二氧代-2,3,4,5-四氢-IH-苯并[b] [1，4] 二氮 杂萆-7-基氧基)丙基]-N-[2-(1-氧代-IH-异喹啉-2-基)乙基]苯磺酰胺。
8.—种药物组合物，含有权利要求1所述的通式(1)表示的苯并二氮杂革化合物或其 盐及药学上可接受的载体。
9.如权利要求8所述的药物组合物，用于预防及/或治疗心律不齐。
10.如权利要求1中通式(1)表示的苯并二氮杂革化合物或其盐，用于药物组合物。
11.权利要求1中通式(1)表示的苯并二氮杂革化合物或其盐作为药物组合物的应用。
12.权利要求1中通式(1)表示的苯并二氮杂革化合物或其盐在制备药物组合物中的应用。
13. 一种预防及/或治疗心律不齐的方法，所述方法包括将权利要求1中通式(1)表示 的苯并二氮杂革化合物或其盐给与患者。
全文摘要
本发明提供一种新型苯并二氮杂化合物，所述苯并二氮杂化合物能够比其他K+通道更有效且选择性更好地阻断IKur电流或Kv1.5通道或IKAch电流(GIRK1/4通道)。本发明的苯并二氮杂化合物如通式(1)所示式中，R1、R2、R3及R4分别独立地表示氢或低级烷基；R2及R3可以连接形成低级亚烷基；A1表示任选地被一个以上羟基取代的低级亚烷基；R5如下所示式中，R6及R7分别独立地表示氢或有机基团；XA及XB分别独立地表示键、低级亚烷基等。
文档编号C07D513/04GK101952259SQ20098010588
公开日2011年1月19日 申请日期2009年2月20日 优先权日2008年2月22日
发明者中山直, 古贺康雄, 大岛邦生, 小野川利幸, 山边北斗, 平良伸一, 押山孝, 松村修二, 校条康宏, 植田昌孝, 田井国宪, 辻前贤司 申请人:大塚制药株式会社