用利尿剂或利尿剂和ace抑制剂的组合物来缓解高血压个体心脏病的方法和剂型的制作方法

专利名称：：用利尿剂或利尿剂和ace抑制剂的组合物来缓解高血压个体心脏病的方法和剂型的制作方法
技术领域：
：本发明涉及用于缓解和/或预防危险个体，如患有高血压的个体的心脏病等心血管疾病发作的方法和剂型。本发明的治疗和剂型涉及施用一种利尿剂，如Thalitone等噻嗪类利尿剂，所述利尿剂可以单独施用或与雷米普利(ramipril)或雷米普利拉((ramiprilat，如Altace)等ACE抑制剂联合施用，以缓解和/或预防高血压个体或危险个体的心血管病，即心脏病或衰竭发作。发明概述现在已经发现，通过给予个体，尤其是具有高血压风险的个体有效量的利尿剂(比如氯噻酮等噻嗪类利尿剂)可以降低甚至消除其心血管疾病(包括心力衰竭)的发病率，所述利尿剂单独给予或与血管紧张素转化酶抑制剂(″ACE抑制剂″)，如雷米普利、雷米普利拉联合给予。当利尿剂与ACE抑制剂联合施用时，它们可以片剂、液体、囊片或胶囊等单一的剂型施用，或以分离的剂型施用。优选的用于本发明的利尿剂是噻酮(thalidone)，如Thalitone，其可以以15mg、30mg、45mg、50mg、60mg或更多量的单一日剂量施用。优选的用于本发明的ACE抑制剂是雷米普利，如Altace，其可以以1.25mg、2.5mg、5mg、10mg或更多量的单一日剂量施用。出乎意料的是，现在已经发现，利尿剂在危险个体中缓解或消除包括心力衰竭在内的心血管疾病的治疗效果远高于用β-肾上腺素能阻断剂(如心得安和阿替洛尔)、钙通道阻断剂、ACE抑制剂(如赖诺普利)、血管舒张剂(如肼屈嗪)、中枢神经激动剂(如口服可乐定或甲基多巴)、利血平或α1-阻断剂(如哌唑嗪和多沙唑嗪)治疗的此类个体。更出乎意料的是，利尿剂(如氯噻酮等噻嗪类利尿剂)和ACE抑制剂(如Altace)的组合的治疗效果远高于当仅用利尿剂或β-肾上腺素能阻断剂(如心得安和阿替洛尔)、钙通道阻断剂、ACE抑制剂(如赖诺普利)、血管舒张剂(如肼屈嗪)、中枢神经激动剂(如可乐定或甲基多巴)、利血平或α1-阻断剂(如哌唑嗪和多沙唑嗪)在此类个体中获得个体治疗效果。尽管本发明已经在上下文中描述了优选的实施方案和实施例，但那些精通此领域的技术人员显然应该知道，在不背离本发明精神和范围的情况下可对其做出修改或变化。因此，本发明不限于对优选实施方案和实施例的上述特别描述，而应由附加的权利要求来限定本发明的范围。I.综述本方法描述了一种基于实践的、抗高血压药药理治疗的随机临床试验，且在一个特定方面，在至少包括55％非裔美国人(黑人)的40,000名高血压高危患者中胆固醇降低。抗高血压药试验的目的是要确定致命性冠心病(CHD)和非致命性心肌梗塞的联合发病率在利尿剂(氯噻酮)治疗和三种抗高血压药—钙拮抗药(氨氯地平)、ACE抑制剂(赖诺普利)和肾上腺素能阻断剂—药理治疗之间是否有差异(NHLBI已于2000年1月24日接受终止抗高血压药试验多沙唑嗪的建议，请参考JAMA.2000；2831967-1975)。鉴于已知的抗高血压药治疗在减少中风、降低心血管疾病的总发病率和死亡率以及总死亡率中的作用，抗高血压药试验将不包括安慰剂或未治疗的对照组。降低胆固醇试验的目的是要确定与接受“有效护理”的对照组相比，接受3-羟基甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂普伐他汀的血液胆固醇中度过多的、年龄为55岁或以上的男性和女性的血清胆固醇水平降低是否将降低所有死因的死亡率。这两种试验的第二目的是要比较它们各自的治疗方案对心血管疾病死亡率、主要发病率、健康花费和与健康有关的生活质量的作用。抗高血压药试验的第二目的是要比较各种治疗对总死亡率和高血压相关主要发病率(如左心室肥大和进行性肾功能不全的发病率和消退)的作用。还要在关键组(年龄超过65岁、女性、非裔美国人、II型糖尿病)中研究抗高血压方案对上述第一和第二结果的作用。体脂降低试验的第二目的是要研究HMGCoA还原酶抑制剂对年龄为55岁或以上的男性和女性的长期安全性(尤其当提到非心血管疾病造成的死亡率时)，体脂降低对癌症发病率和死亡率的作用，以及体脂降低对致命性CHD和非致命性心肌梗塞的组合发病率(尤其是在年龄超过65、女性、非裔美国人、II型糖尿病的关键组中)。同时，由于这一试验不是盲目性的，心肌梗塞的发生(基于ECG两年研究中发现的集中编码的变化)将被视为终点。平均试验期预计为6.0年，其范围从4.2年(对于进入的最后一名患者)到8年(对于进入的第一名患者)。为使抗高血压药试验主要假设(即比较利尿剂的各个药物方案)的统计效力(statisticalpower)最大，其利尿剂臂的患者人数将是其其它三个臂人数的1.7倍(表I.1)。估计ALLHAT参与者中将有一半被随机分配到这两个试验，而另一半将仅被随机分配到抗高血压药试验。表I.1ALLHAT的设计*NHLBI已于2000年1月24日接受终止抗高血压药试验多沙唑嗪臂的建议，请参考JAMA.2000；2831967-1975由于在传统的雇用独立经营的诊所而进行临床试验的模式中加入这么多患者在花费上是不允许的，因此本试验将采用有组织的模式，将患者分布在大约600家主要的护理和高血压医疗机构、诊所和健康中心，其中每个地方平均提供67名患者。VeteransAffairs(VA)高血压临床机构包括约70家诊所，它们提供了约20％的研究患者。形式将最小程度地被保留，并需要使用一些不被用于日常患者护理的临床步骤。II.背景和原理A.抗高血压药试验1)高血压和冠心病(CHD)估计美国有5千万人患有高血压(收缩压，SBP，≥140mmHg和/或舒张压，DBP，≥90mmHg)或接受抗高血压药药物治疗。在1983年有2千3百万人服用抗高血压药[1]。在美国，1986年用于治疗高血压的非卧床护理花费估计达到75亿美元[2]。这些费用中大部分被用于购买药物，鉴于需要治疗的患者的数目，这将带来相当大的经济问题。假设所有其它因素都保持不变，每名患者每年在药物上的花费从100美元提高到500美元，则治疗2千5百万患者所需的费用将上升到100亿美元。尽管已知高血压与CHD的病因学关系，但是在众多中年患者中进行的用于缓解高血压(DBP90-114mmHg)的大量随机临床试验无法证明抗高血压药物治疗可降低CHD死亡或非致命性心肌梗塞的发生。在这样的9个主要采用噻嗪类利尿剂并包括超过43,000名受试者的试验的总结果中，有效率为9％，其置信限为95％，这与19％的有益表现或1％的不利表现相一致[3]。与最大预测效果相比，对相同的BP差异，来自流行病学数据所观察到的对CHD的治疗效果约为23％。相反，在这些试验中所观察到的对中风的有益效果为36％，这与由流行病学数据得到的预测几乎一致[4]。最近对包括所有高血压水平的14个试验的概述[5]估计可能有较大效果(有效率14％，置信区间95％，4-22％)。由于这些概述未包括在年龄较大的受试者中进行的试验的强烈阳性结果，尤其是大龄程序中的收缩期高血压(SHEP)，其中基于利尿剂的治疗使中风发病率降低了36％同时使主要CHD事件的发病率降低了27％(置信区间95％，4-43％)，故而有理由怀疑这高估了有效率[6]。用来证明预期程度的CHD减轻的以前试验失败的一个解释是，所研究的药物尤其是利尿剂的不良作用可能抵消潜在的降低血压的作用。这些不良作用包括利尿剂导致的低钾血症、低镁血症、高尿酸血症、高脂血症、高血糖症、胰岛素敏感度受损以及心室异位活性可能增加[6，7]。估计利尿剂导致的总胆固醇升高约为4％，且在LDL胆固醇中高达10％[7]，尽管长期治疗可减弱这种作用[5]。这类血脂升高将足以(如果不是持续性的话)抵消血压降低为CHD带来的益处。2)新种类的抗高血压药在八十年代早期研制了两类新的抗高血压药—钙拮抗药和血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，且它们被批准用于慢性抗高血压药治疗。这些药剂比传统药物如利尿剂和β-阻断剂要贵得多，但除了费用增加外，它们的作用也有限(如较大的功效或较少的副作用)[2]。第四届全国高血压检测、评定和治疗联合委员会(JNC，JointNationalCommitteeonDetection，Evaluation，andTreatmentofHighBloodPressure)推荐将β-阻断剂、钙拮抗药、ACE抑制剂和利尿剂作为同等可接受的首选治疗[9]。在50％或更多轻度高血压患者中发现所有单独施用这四类药物都可控制舒张压。第五届JNC报告[10]重新考虑了对首选治疗药物的选择并推荐将利尿剂和β-阻断剂作为优选药剂。此外，JNC-V加入了α肾上腺素能阻断剂以及同时具有α和β阻断作用的药物作为首选治疗药物。在这些药物种类中，在大范围的长期高血压临床试验中只将β-阻断剂与利尿剂进行了直接比较。在1985-86年在欧洲完成的三个这种试验显示在基于利尿剂和β-阻断剂的治疗方案中对发病率和死亡率的影响大致相同。对这些试验综合分析显示β-阻断剂的CHD死亡率较低，为6％(置信区间95％，-10％--+22％)[11]。这些数据与最近医疗研究委员会(MRC，MedicalResearchCouncil)在年长患者中进行的试验相反，其中，与用β-阻断剂(阿替洛尔)或安慰剂治疗的患者相比(都约为45％)，用噻嗪类利尿剂治疗的患者的CHD率明显较低。其它数据显示，钙阻断剂可抑制兔模型中动脉粥样硬化损伤的发展，但发病率和死亡率的试验数据不一致。一项在后MI患者中进行的地尔硫卓试验显示了在无低射血分数的患者中具有效果，但综合用钙阻断剂进行的所有后MI试验的结论发现死亡率上升6％(-4％--+18％)[12]。包括在心绞痛或心肌梗塞患者中进行的另外三个试验的新结论表明了这些药剂更好的结果，即与二氢吡啶钙阻断剂相比它可降低心率[13]。在高血压患者中进行的其它试验显示用钙阻断剂治疗后左心室质量减少[14]。在ACE抑制剂中，7种得到许可的药物中至少有三种据报道可减轻左心室肥大[15]。ACE抑制剂同时降低了严重和轻微心力衰竭的死亡率[16]，同时降低了无症状的左心室功能障碍的发病率，其中包括CHD[17]。提及对动脉粥样硬化的作用，Chobanian及其同事报道了在Watanabe兔模型中防止冠心病损伤[18]，这可能是由于对血管壁的细胞增殖作用造成的。已知一些α-阻断剂对脂肪，尤其是LDL胆固醇有良好的作用[19，20]。一些研究还发现了胰岛素耐受性得到改善[21，22]，该发现与II型糖尿病患者尤其相关。还有证据表明这些药剂可缓解左心室肥大和血小板的聚集能力，并刺激组织纤溶酶原激活剂[23-27]。只有两个长期随机试验比较了所有这些药物类型的代表药物由VA合作研究小组对抗高血压药进行的为期一年的试验[28]以及为期4.4年的轻微高血压治疗的研究(TOMHS)[19]。尽管这些试验报道了BP控制、副作用、生活质量、生化作用和靶器官的变化的一些差异，但这些差异不足以成为一些药物好而其它药物不好的证据。由在人类和动物模型中进行的大量研究得到的数据显示，新的药物在治疗高血压时要好于、等于或差于标准药物。英国高血压协会(BritishHypertensionSociety)的一项报告称″我们因此可得出结论，β-阻断剂或利尿剂都是可接受的首选治疗药物…不幸的是…大范围的试验还未采用新的抗高血压药，如钙拮抗药和血管紧张素转化酶抑制剂。因此没有这些广泛使用的药物的比较数据，且我们迫切需要大范围的比较试验来获知这些药剂的作用[29]。″美国研究者也得出了类似的结论[30-32]。3)在非裔美国人中比较抗高血压药的重要性较之白种人，高血压在非裔美国人中更加常见，且其后遗症更加频繁且严重。在第二次全国健康和营养检查调查(NHANESII)中，在25-74岁的非裔美国人中高血压的患病率为51％，而白种人仅为40％[33]。非裔美国人中继高血压之后发生的末期肾病的发病率几乎比患有高血压的白种人高8倍[34]。据报道，患有高血压的非裔美国人左心室肥大、中风、和中风而死的风险也更大。对于这些差异的解释有，糖尿病等共存疾病在非裔美国人中的患病率较高，而他们接受的医疗护理较少。假设治疗可有效降低高血压相关心血管疾病的发病率和死亡率，则接受较少护理的群体患上这些并发症的风险将不成比例地升高。在这些人中，尤其是那些社会经济地位(SES)较低的人，药物治疗的费用成了他们选择并维持治疗最关键的考虑因素。因此，现在这种使用更加昂贵的药物的趋势愈发可能成为低SES群体治疗的障碍，他们以非裔美国人为代表，而非裔美国人患高血压相关疾病的可能性更大。如果利尿剂等较便宜的药物在预防高血压并发症方面的作用与其它现有药物相同，则低SES的非裔美国人则更可能从中受益。如果较便宜的药物功效较弱，则低SES的非裔美国人更可能出现这种结果，因为他们趋向于接受较便宜的药物或者根本就不使用药物。在任何一种情况下，假设非裔美国人相对缺乏临床治疗信息，他们应该在试验中占较大比例，这样试验结果便可直接用于他们。出于这些原因，该试验人群中有至少55％非裔美国人。B.胆固醇降低试验1)胆固醇和冠心病在人类和所选择的动物模型中通过观测流行病学研究、代谢、病理学和遗传学研究并通过随机临床试验建立了胆固醇，尤其是与低密度脂蛋白(LDL)组分相关的胆固醇的循环水平，该水平是冠心病(CHD)是主要病因[35]。主要在患有高胆固醇血症或建立CHD的中年男性中进行的临床试验证明，LDL-胆固醇水平降低将使CHD发病率降低[36-41]。胆固醇降低在老年男性中的功效的试验证据仅限于分析较小临床实验组，同时缺乏任何年龄的女性的试验证据。由于临床数据少，国家胆固醇教育计划(NCEP，NationalCholesterolEducationProgram)使专家组在“关于检测、评定和治疗成人血液胆固醇过高方面”根据他们在1987年提出的早期方针进行判断提供了更大空间[42]。将NCEP的方针用于老年男性和女性的不确定性是公众健康的该注意的结果。心肌梗塞会对中年人的生活和生产力造成悲剧影响，但在美国所有死于CHD的人中有80％以上年龄超过65岁[43]。所有65岁以上人口中女性超过60％，该年龄组中CHD主要发生在女性身上。在1989年，CHD造成几乎400,000人死亡，且该年龄组中每年的直接健康护理花费为144亿美元。随着“出生高峰”这代人年龄的增长以及寿命增加改变了美国人口的年龄分布，在未来40年中预计这些数据还将上升。尽管胆固醇水平升高与CHD之间关系的证据是强有力且一致的，但临床试验[44，45]还未证明胆固醇降低可降低总死亡率。此外，观测研究[46]显示了胆固醇和死亡率之间的U形关系，即胆固醇水平低于160mg/dl和高于240mg/dl的人的死亡率高于胆固醇水平在160-240mg/dl之间的人。在胆固醇水平最低的人中，出血性中风、某些癌症以及呼吸和消化疾病是造成死亡的其它原因[46]。此外，在高胆固醇血症患者中进行的随机初步预防试验中，由于外伤相关死亡率升高，中等(药物诱导)胆固醇水平降低导致的CHD死亡率降低被抵消[44]。尽管观察到一些令人满意的试验后趋势，但是未用合适的统计效力来设计这些试验以得出治疗期的总死亡率[45，47]。还需要更多更有效的临床试验来证明这一结果。2)老年人和非裔美国人的胆固醇尽管可观测的研究显示临床试验结果可适用于胆固醇水平较低的男性，并适用于女性，这些研究中胆固醇水平的预测能力随年龄增加而减小[48-51]。对21名男性和13名女性的综合分析显示，当年龄在65岁以上时CHD风险降低与较低的血液胆固醇水平有关，尽管考虑到研究中的变数，65岁以下男性中的统计学显著性至少可能为60％[50]。然而，这种与衰老有关的相对风险的明显减小可能比同时由于CHD死亡和心肌梗塞的绝对发病率增加带来的补偿要高[51]。因此在老年人中不能忽视潜在的胆固醇水平降低的公共健康价值。这一未回答的问题是，当在相对较大年龄开始降低胆固醇的治疗时实际可将这些“有贡献的”CHD事件阻止到什么程度。尽管与非少数民族人口相比，非裔美国人的LDL-胆固醇水平较低而HDL-胆固醇水平较高，但高胆固醇血症仍是非裔美国人的主要问题，尤其是在患有肥胖症和糖尿病的女性中。在1976-80年，大约有23％的25-74岁的非裔美国男性和女性的血清胆固醇水平出于高危状态[33]，在这些人中降低胆固醇水平预计可降低CHD的死亡率和发病率。上述胆固醇降低试验仅包括少数非裔美国人受试者。所以关于胆固醇水平降低将使非裔美国人和白人的CHD产生类似降低的假设是还没有得到证实。3)在老年男性和女性中使用HMGCoA还原酶抑制剂由于所用药物的功效和可接受性有限，许多先前的在中年男性中降低胆固醇的临床试验的说服力被削弱。然而，自从1987年9月洛伐他汀(第一种HMGCoA还原酶抑制剂)被FDA批准之后，它被越来越广泛地应用，且它在所有年龄的患者中都是有效的且可得到良好的耐受[52-55]。两个小的血管造影试验证实洛伐他汀对冠状动脉粥样硬化有良好效果[56，57]。另外两种HMGCoA还原酶抑制剂普伐他汀和辛伐他汀也于1991年晚期被FDA批准；在其它国家它们也都被使用数年。FDA现在正在考虑批准第四种HMGCoA还原酶抑制剂氟伐他汀。迄今为止很少观察到这些药物具有副作用。1990年EXCEL对洛伐他丁的研究报道中未出现不良晶状体变化[55]，这促使FDA从产品标签上除去每年进行缝灯(slitlamp)检查的要求。在1-2％的接受这些药物的患者中观察到血清转氨酶水平显著但可逆的无症状的升高。据报道，HMGCoA还原酶抑制剂最严重的副作用是肌炎，在极少数情况下还会发展成横纹肌溶解和肾衰竭，且同时使用其它潜在的细胞毒性(myotoxic)药物(免疫抑制药、贝特类药物等)以及肾功能受损将加强这一结果。然而，在没有这些因素时肌炎的发病率非常低，且在低剂量时不会明显高于安慰剂的发病率。尽管HMGCoA还原酶抑制剂可加强抗凝血药的效果，但还未报道在ALLHAT中使用抗高血压药会产生明显的临床反应。总之，由于它们的功效、易于施用、毒性低以及与大多数其它药物都具有相容性，HMGCoA还原酶抑制剂似乎非常适合老年男性和女性使用。它们还将我们关于降低胆固醇的益处和安全性的认识扩大到已有大型临床试验所得到的胆固醇水平和降低程度。一项在老年人中进行的为期两年的关于降低胆固醇的初步研究(老年人胆固醇降低计划(CRISP，CholesterolReductioninSeniorsProgram))开始于1990年7月，在5个临床中心进行。尽管它采用了传统的试验模式，即以受到资助的医疗机构为基础而不是本试验的基于诊所的募集模式，但这项初步研究证实了在胆固醇降低试验中补充老年人的可行性[58]。在这项初步研究中总共募集了431名65岁的男性和女性，超过了在10个月内募集400名受试者的目标。该初步研究的同龄组(女性占72％，且其中少数民族占25％)从1992年6月开始，以比较洛伐他汀的两种独立剂量方案(每日20mg和40mg)相比安慰剂的顺应性、安全性和功效。这两种剂量都可被良好地耐受，在治疗1年后的顺应性为85-90％。用40mg剂量获得的平均LDL降低(28％)之略为高出20mg剂量的结果(24％)。对20mg和40mg剂量还(分别)观察到HDL胆固醇的少量增加(7％和9％)和甘油三酯的降低(4％和10％)。III.假设和研究能力A.抗高血压药试验部分该试验的第一假设是在接受(1)钙拮抗药(氨氯地平)，(2)ACE抑制剂(赖诺普利)，或(3)α肾上腺素能阻断剂(多沙唑嗪(NHLBI已于2000年1月24日接受终止抗高血压药试验多沙唑嗪臂的建议，请参考JAMA.2000；2831967-1975)作为首选治疗的高血压患者中，致命性CHD和非致命性心肌梗塞的联合发病率将低于采用噻嗪类利尿剂(氯噻酮)作为首选治疗的类似血压程度的对照。将在年龄在55岁或以上的男性和女性人群中验证这些假设，除高血压外，这些人都有至少一种CHD风险因子，且其中至少有55％将是非裔美国人。基于以下假定条件，验证这些假设的统计效力约为82.5％1)样本大小为40,000(大约22,000名男性和18,000名女性)，分布在四个治疗组，如表I.1所示。2)利尿剂组中CHD事件6年的发病率为7.8％。这个比率(每年1.35％)是基于Framingham和HDFP(将时间趋势下调33-50％并将健康志愿者效应下调25％)的试验，并与最近在SHEP中观察到的比率类似。3)与利尿剂臂相比，三个非利尿剂治疗臂中每个的CHD事件率都降低20％(在校正非顺应性和随访流失之前，这两个因素一起使有效率降低16.3％)。4)采用时间依赖Markov模型，预计每种其它研究药物和氯噻酮和/或非研究药物之间的交叉比是头三年每年为2.75％，而在随访的后三年为6％(基于TOMHS)。研究中交叉至少一次的可能性估计约为24％。(保守性)估计与非研究药物相关的CHD风险与氯噻酮是一样的。5)在研究结束时，由于竞争风险(非CHD死亡)或随访流失，有16.8％的患者(每年有8.6％的人)的CHD状态将无法确定，这是基于Framingham和HDFP(见附录I)的数据。6)在10,000名随机抽取进行胆固醇降低试验的活性治疗臂的患者中CHD事件率减低了25％(在校正非顺应性和随访流失之前)。7)I型误差＝0.05(两方面的)。这与对多重比较进行校正后临界Z值为2.37相一致。对交叉(#4)和流失(#5)率进行更悲观或乐观的估计预计统计效力在77--86％之间。在附录I中有关于这些计算的其它细节。还将估计关于随机接受氨氯地平、赖诺普利或多沙唑嗪(NHLBI已于2000年1月24日接受终止抗高血压药试验多沙唑嗪臂的建议，请参考JAMA.2000；2831967-1975)的患者(相对于那些接受氯噻酮的患者)的终点后功效的第二假设(1)总死亡率，(2)组合冠心病(CHD+血运重建过程+住院治疗的心绞痛)，(3)中风，(4)组合心血管疾病(CHD+中风+血运重建过程+心绞痛[住院或治疗]+CHF[住院或治疗]+周围动脉疾病[住院或门诊血运重建过程])，(5)ECG造成的左心室肥大，(6)肾病(包括血清肌酐交互倾斜)和末期肾病(透析或移植)，(7)健康相关生活质量，(8)致命和非致命的癌症，以及(9)胃肠出血。B.胆固醇降低试验部分(见方法附录1)该试验的第一假设是在随机分配接受普伐他汀和降胆固醇饮食的上述LDL胆固醇水平在120-189mg/dl之间(已患有CHD的患者在100-129mg/dl之间)的高血压患者中，所有死因的死亡率将低于那些随机分配接受常规护理的患者。基于以下假定条件，验证这些假设的统计效力约为80％1)样本大小为20,000(大约11,000名男性和9,000名女性)，在普伐他汀和常规护理组之间平均分配。2)常规治疗组的6年总发病率为13.2％(每年2.35％)(基于Framingham、HDFP和SHEP的数据(见附录I)。基于选出来为与ALLHAT患者进行比较的SHEP参与者高危组的死亡率数据，估计将有40％死于CHD，16％死于其它心血管原因，并有44％死于非心血管原因。3)普伐他汀治疗臂的死亡率降低12.5％。该预测基于CHD死亡率降低25％而其它心血管疾病的死亡率降低15％，且造成死亡的其它原因不产生影响的假设。如果假设对药物方案完全配合将使LDL胆固醇水平降低30％，而开始时的平均LDL胆固醇水平为155mg/dl(范围为120-189mg/dl)，则CHD降低25％，相对于逻辑回归系数为0.0062。为进行比较，在356,222名MRFIT(男性)中，总胆固醇对CHD死亡率的逻辑回归系数在所有年龄范围的组(35-57岁)中为0.0118，而在年龄最大的组(55-57岁)的36,704名男性中为0.0086。从MRFIT数据外推提示，ALLHAT中总胆固醇CHD与CHD的系数可能在0.005和0.006之间。4)″退出″率(从普伐他汀到不接受治疗)第一年为5％，随后所有年份都为2.5％，″加入″率(从未接受治疗到接受普伐他汀或类似药物)每年为2％。估计这些比率将导致在第6年有15.3％接受普伐他汀的患者退出治疗并有10.6％的接受常规护理的患者加入治疗。注意胆固醇降低试验的效力—该试验(不像抗高血压药试验)关注的是胆固醇降低这种一般功效而不是特定药物或药物类别的功效—未因从普伐他汀“转换”为产生同样脂质变化的其它方案而减弱。5)无跟踪流失。6)抗高血压药试验三个非利尿剂治疗臂中每个臂的死亡率降低了10％。7)I型误差＝0.05(两方面的)，这与临界Z值为1.96相一致。还计算了对年死亡率范围的功效(2.2-2.5％)和对顺应性更差的组的功效(在第6年结束时的退出和加入率分别为17.8％和12.9％)。估计这些假设下的统计效力在75-82％之间(见附录I)。第二假设涉及确定随机接受普伐他汀的患者(相对于那些接受常规护理的患者)在终点后的降低(1)CHD死亡和非致命性心肌梗塞的联合发病率，尤其是在某些亚组中，如非裔美国人、年龄超过65(原始CRISP假设)、II型糖尿病和女性等，(2)在为期两年的ECG研究中心肌梗塞发病率的变化，(3)特定原因造成的死亡率，(4)总的癌症发病率和部位特异性癌症的发病率；以及(5)健康相关生活质量。研究普伐他汀对CHD死亡和非致命性心肌梗塞的联合发病率的功效的研究效力估计为97％，在任何包含10,000名患者的亚组中接近80％(见附录1)。然而，治疗医师并不知道它们的患者是接受了普伐他汀或常规护理，这将影响非致命性心肌梗塞的临床诊断的客观性。为防止这种偏差，还将根据为期两年的ECG研究的变化来评估非致命性心肌梗塞的发病率，对它的评价将由不知道患者治疗分配的人员来进行。只有得到ECG终点时定性的类似差异证实才可确认临床事件中普伐他汀-常规护理之间的差异。IV.合格和排除A.抗高血压药试验1.年龄/性别55岁或以上的男性和女性。2.医疗史有病例记载的高血压史。3.坐位血压基于患者目前的治疗状态和在两次访问时测得的坐位血压进行选择(表IV.1)(a)使用一种或两种抗高血压药至少两个月的患者是合格的，该患者的血压已被采集(大部分血压测量值≤160/100mmHg)。接受亚治疗剂量是或无效组合的三种或多种抗高血压药的患者以及感觉在ALLHAT方案中有可能控制的患者经主要研究者或他/她的被指派者同意可进入试验。(b)对于未接受治疗的患者，必须首先建立对高血压的诊断。(操作手册中包括关于高血压诊断的JNCV标准)。未治疗或治疗小于两个月的患者必定会遇到最低和最高血压标准，如表IV.1所示。为具有进入试验的资格，SBP或DBP的下限以及这两者的上限必须在至少隔开一天的两个场合发生。对于在访问1或访问2时未达到进入标准的患者可在晚些时候重新评价其血压。表IV.1.血压选择标准4.至少是以下之一a.以下动脉粥样硬化心血管疾病表现中的一种或多种(i)老年人或未知年龄的心肌梗塞或中风(＞6个月)，(ii)血运重建过程的历史(既往病史)，(iii)病例记载的动脉粥样硬化性心血管疾病。这包括但不限于可通过血管造影术证明的冠状血管、外周血管、主动脉或颈动脉狭窄，多普勒研究或减小的踝臂指数；可通过心电图证明的缺血性心脏病(例如ST-T-波的变化)，超声电动描计术，或反射性核素成像；间歇性跛行史；或短暂性脑缺血发作史。(操作手册中给出了动脉粥样硬化性心血管疾病的表现的更加完整的列表。)b.II型糖尿病[血浆葡萄糖＞140m/dl不是(禁食)或200mg/dl(未禁食)和/或接受胰岛素或口服降血糖药](在过去两年中)，c.HDL-胆固醇＜35mg/dl(在过去5年中的任何两次测量)d.在过去两年的任何ECG中左心室肥大(以下之一)e.在任何一次超声心动图上左心室肥大(在过去两年)，基于25mm或更厚的组合壁(心室隔膜加后壁)厚度。f.现在抽烟(在过去30天内抽过烟)。5.排除a.过去6个月患有症状性MI或中风。b.住院或经过治疗的症状性充血性心力衰竭和/或射血分数＜35％，如果知道的话。c.过去6个月内心绞痛。(这是指实际胸痛。如果患者有咽峡炎史而无胸痛史，即便他/她有使用防止心绞痛药物的历史也不必排除在外。见排除5e。)d.已知有肾功能不全(血清肌酐≥2mg/dl)。e.患者由于高血压以外的原因需要使用利尿剂、钙拮抗药、ACE抑制剂或α肾上腺素能阻断剂。(如果患者因咽峡炎而使用钙通道阻断剂，如果安全的话他/她可换用β-阻断剂来治疗此症。这样就不必将其排除。)f.患者需要两种以上的抗高血压药物来稳定血压(SBP≤160mmHg，DBP≤100mmHg)。使用三种或多种亚治疗剂量或无效自组合的抗高血压药物的患者，以及感觉在ALLHAT方案中有可能控制的患者经主要研究者或他/她的被指派者同意可进入试验。见IVA3(a)。g.对任何主要研究药物敏感或有禁忌症。h.说明顺应治疗方案的可能性低的因素；比如痴呆、在过去6个月内有酒精或药物滥用史、打算搬家或大范围旅游、或有不遵照指示或接受规定药物的历史。i.可能在研究期间导致非心血管疾病死亡的疾病，如不可治愈的恶性肿瘤。j.在用抗高血压药治疗期间两次单独测量的心脏收缩压超过180mmHg，或舒张压超过110mmHg。k.目前参加其它临床试验B.胆固醇降低试验1.符合条件并参加抗高血压药试验。2.禁食LDL胆固醇120-189mg/dl(已知患有CHD的患者为100-129mg/dl)。这些分隔点，相当于大约30-90％在ALLHAT年龄范围内的男性和25-85％在ALLHAT年龄范围内女性，大概占ALLHAT参加者的60％(24,000)，经过拒绝以及其它排除后将留下其中的20,000名。3.禁食甘油三酯水平低于350mg/dl。4.其它排除a.目前使用降脂药或大剂量(500mg/天)非处方烟酸。合格的患者必须停用降脂药两个月，并在第二次访问时停同普罗布考一年以上。b.对HMGCoA还原酶抑制剂的禁忌症(例如明显的肝病、正在接受免疫已知治疗、已知对所研究药物有变态反应或不耐受)。c.已知有未经治疗的导致高脂血症的其它原因(例如甲状腺功能减退症、肾病综合征)。d.ALT比正常上限高出2倍。V.募集ALLHAT的募集主要依靠病历追踪(ChartReview)以确定患者是否符合抗高血压药试验或这两个试验的条件。将在一系列前随机(pre-randomization)访问中获得做出是否符合抗高血压药试验的最后决定所需的数据，这段时间通常不超过两个月。这些访问的数目和频率取决于患者研究前方案的复杂性、该方案可降低的血压以及患者对胆固醇降低试验的适应性和兴趣。由于只有被随机分配进行抗高血压药试验的患者才被考虑是否随机分配进行胆固醇降低试验，所以直到抗高血压药试验第一次随机访问后(4周)才考虑随机分配进行后一个试验。下面描述了确定ALLHAT候选人的各种分组和在一个或两个研究中随机分配的步骤。病历追踪在每个诊所，患者可能适合ALLHAT的抗高血压药部分，这些患者的亚组可能还符合ALLHAT胆固醇降低试验部分的要求，这可通过病历追踪来确定。应该追踪血压和抗高血压药治疗、LDL胆固醇水平(或者如果无法获得LDL则可以参考总的胆固醇水平)和降低胆固醇的饮食和/或药物、其它相关病史以及患者的可靠性和他们对以前的规定治疗和顺应性，以在开始访问研究他/她之前确定是否符合研究条件(第IV章)。A.抗高血压药试验部分访问1先确定适应性和兴趣访问1的目的是要得到对ALLHAT的适应性及对它的兴趣并开始使患者停止使用任何现有抗高血压药物。可以预计可通过病历追踪鉴别大部分经过治疗的高血压患者，并且还将了解患者大部分信息(年龄、风险因素状态、抗高血压药物的数量等)。研究员将需要完成一页问卷以记录所有已经遇到的初步的包含和排除标准(第IV章)。病历追踪不可获得或得不到的过去两年的任何文件(表示存在左心室肥大的ECG、糖尿病的空腹血糖水平、表明脂类标准的总胆固醇(TC)水平)，或在过去5年内两次被诊断出HDL的患者的，将被认为是患者常规医学管理的一部分且本研究不会特别偿还。访问1将主要包括获得第一登记血压、回答患者关于研究的问题、以及如果必要的话通过抗高血压药预研究得到患者开始进行研究的许可。下面将包括回收抗高血压药的建议。如果可安全更换患者的抗高血压药则参与者可直接进入访问2。访问1和2可分隔至少1天，但不必连续进行。对于未接受治疗的患者，必须建立根据JNCV标准对高血压的诊断。一旦完成这个步骤，那些SBP≥140mmHg和/或DBP≥90mmHg的患者以及那些SBP和DBP分别不超过180和110mmHg的患者(见表IV.1)也可进入ALLHAT。对于在第一次去诊所就被发现血压升高的新患者，在此最初的访问可被作为ALLHAT的访问1，只要进行了确定能否进行研究所需的任何其它评价(未使用任何研究成本)。从预研究药物方案中排除降压过程可简化该患者随后的过程。降压访问不是所有接受抗高血压药治疗的患者都需要降压访问。通常，以下类型的抗高血压药可直接停药1.利尿剂如果患者出现显著的水肿和/或明显觉得呼吸困难(呼吸急促，在夜里或在运动时)则他/她需要与医生联系。2.利血平。3.血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂。4.钙通道阻断剂。5.血管扩张药(例如肼屈嗪)。6.α1-阻断剂(例如哌唑嗪)。如果患者服用的药量大于常规起始剂量时以下种类的药物需要逐渐停药1.中枢神经激动剂(例如，口服可乐定或甲基多巴)—停药期为1-2周2.β-肾上腺素能阻断剂(例如，普萘洛尔或阿替洛尔)—停药期为2周以上为预防而接受β-阻断剂的后心肌梗塞患者不必停止治疗。偶尔也有这种情况，即根据医生的判断，优选近距离监视或长期停药。在其它患有心血管疾病的患者中停止使用抗高血压药时需特别护理。收缩压超过180mmHg或舒张压超过110mmHg的患者应在几天内重测血压。如果血压仍高于180/110，则该患者不能进行抗高血压药试验。访问2随机化过程满足ALLHAT所有标准并经过研究员审定的患者可安全停用所有以前的抗高血压药物并被随机分配到四个ALLHAT治疗臂之一中，得到他们的同意之后便可进入访问2的研究。这次访问通常在访问1后1天-12周内进行，这取决于预研究治疗降低血压所需时间的长度。最初不服用药物或用一种药物便可良好控制血压的患者在访问1后被随机分配，而其它患者在完成访问2之前需要较长的降压过程(通常少于3个月)。更长的降压过程被阻止(尽管没有禁止)，这是因为许多不能立即停止他们的预研究过程的患者也更难在试验中保持简单的方案。研究者将与临床试验中心电话联系以了解每个满足访问2所有适应性要求的患者的情况，包括签订的承诺书(consentform)。临床试验中心将核对适应性并为该患者分配一个研究编号和一个药瓶编号，该药瓶编号与(1)氯噻酮，(2)氨氯地平，(3)赖诺普利，或(4)多沙唑嗪(NHLBI已于2000年1月24日接受终止抗高血压药试验多沙唑嗪臂的建议，请参考JAMA.2000；2831967-1975)对应。研究员和患者都不知道治疗的分配情况。在这次访问中将得到每位随机分配的患者的静息ECG、血清葡萄糖、血清钾和肌酐、禁食脂质曲线和ALT。每个随机分配的患者将提供他/她对指定研究药物的起始剂量，并将在4周后返回第一剂量水平(访问3)(参见第VI部分)。所有随机分配的患者将得到合适的卫生建议(限制钠和酒精、停止吸烟、锻炼、如果超重的话限制卡路里)，这是试验过程中所需要的。B.胆固醇降低试验部分访问1对适应性和兴趣的最初测定满足访问1关于抗高血压药试验部分所有适应性要求(见上文)和/或同意从预研究抗高血压药开始降低血压的患者也应被告知进行ALLHAT的降胆固醇试验部分。那些对该试验部分可能有兴趣且在访问1前两个月未用降脂药(包括每天摄入超过标准500mg或更多的烟酸)将作为该试验的潜在候选人。在访问1之前1年服用普罗布考的患者不符合ALLHAT对这部分的要求。访问2测定禁食LDL(随机分配到抗高血压药试验部分)将得到以下患者的禁食脂质含量(总胆固醇、甘油三酯、HDL-胆固醇、计算得到的LDL-胆固醇)和血清ALT符合标准并被随机分配到ALLHAT抗高血压药试验部分的患者。未禁食至少9个小时(最好12小时)的患者将在访问2后一周内重新测量。如果需要重新测量禁食脂质，则这将被认为是访问2的一部分。访问3或4随机化在访问2时禁食LDL-C在120-189mg/dl之间(对于已知患有CHD的患者为100-129mg/dl之间)同时禁食TG≤350mg/dl的患者将被电话通知他们可进行胆固醇降低试验部分并被通知进行禁食以进行访问3。如果他们在访问3时签署了参加该ALLHAT部分的承诺书，则研究员将电话通知临床试验中心追踪脂质降低部分的包含和排除标准并将接到将患者随机分配到进行普伐他汀治疗或常规护理的指令。每个被随机分配到接受普伐他汀治疗的患者将得到20mg的片剂并被告知每晚服用两粒。分配到常规护理的患者将不会得到ALLHAT提供的任何降脂药。接受常规护理的患者和接受普伐他汀的患者将被告知要遵守NCEP步骤1的饮食(脂肪提供的卡路里＜30％，饱和脂肪提供的卡路里＜10％，每天摄入的胆固醇＜300mg)。在这次访问中将得到禁食脂蛋白曲线作为每个随机分派到这个试验部分的参与者的基线。保持ALLHAT的种族构成在临床诊所选择他们的ALLHAT实践之前，部分研究调查人员将要了解希望参加该研究的非裔美国人患者大致的比例。将对临床诊所进行选择以使总的研究人群中至少有55％是非裔美国人，同时在研究过程中临床试验中心将对临床诊所进行监控以确保他们的表现与他们的预期相符。如果非裔美国人的总比例明显低于55％，则指导委员会将采用补救方案，比如在部分或所有现有临床诊所临时停止征集非非裔美国人患者或增加新的临临床诊所以改善这种不足。表V.I进入两个ALLHAT部分的患者概要*对这些访问未提供单独补偿。在访问3(1个月)时，如果患者被随机分配到脂质降低部分则提供补偿。在访问后的1个月，除在第1年的3、6、9和12月以及以后每4个月外，未对访问者提供补偿。**总胆固醇、甘油三酯和HDL胆固醇水平。用Friedewald公式计算LDL水平。随机分配后的访问用阴影表示。VI.抗高血压药干涉所有四个臂(NHLBI已于2000年1月24日接受终止抗高血压药试验多沙唑嗪臂的建议，请参考JAMA.2000；2831967-1975)的血压目标是舒张压＜90mmHg和收缩压＜140mmHg(这些目标是参照第五届全国委员会(FifthJointNationalCommittee)的建议提出的[10]。由于已知的收缩压和CVD死亡率之间的强流行病学关系[59]，JNC设定的收缩压目标低于SHEP采用的目标，即在140和159mmHg之间且平均值为142mmHg)。为实现这些目标而采用的研究药物的数量和剂量将受到患者耐受性和临床判断的影响，尤其是当采用两种以上药物方案时。除了极少数例外，对于血压水平为收缩压＞160mmHg和/或舒张压≥100mmHg的患者将加强治疗，即便必须加入低剂量的与盲目性步骤1的药物相同类型的药物。治疗目的是要在首选药物的最低可行剂量上实现血压控制。对那些采用最大剂量水平的首选药物无效的患者可加入二线(标签公开)药物。四种(NHLBI已于2000年1月24日接受终止抗高血压药试验多沙唑嗪臂的建议，请参考JAMA.2000；2831967-1975)首选药物中的每一种都在早上给予，每天一次。以下是每种药物的剂量水平表VI.1首选(盲目的)抗高血压药物四种步骤1的药剂的来源氯噻酮OgdenBioservices，Inc.，Rockville，iYiaryland；氨氯地平Pfizer，Inc.，NewYork，NewYork；赖诺普利ZenecaPharmaceuticalsGroup，Wilmington，Delaware；以及多沙唑嗪(NHLBI已于2000年1月24日接受终止抗高血压药试验多沙唑嗪臂的建议，请参考JAMA.2000；2831967-1975)Pfizer，Inc.，NewYork，NewYork。将隐蔽每种剂量水平的药物的名称，但剂量水平本身不隐蔽。最初的剂量水平仅在随机分配后第一周内采用，以使沙唑嗪(NHLBI已于2000年1月24日接受终止抗高血压药试验多沙唑嗪臂的建议，请参考JAMA.2000；2831967-1975)潜在的副作用最小(对于其它三种药物，最初的剂量和步骤1的剂量是一样的)。步骤1的剂量水平应从周末开始。不需要临床访问。对所有患者，如果需要的话至少在第1个月重新评价剂量滴度(访问3)，并在第3个月重新评价一次(访问4)。药物研究将从最初剂量开始，患者通常每隔一个月回访一次以了解是否有必要增加剂量。IX.结果评定将通过由研究医师在每次随访时完成并且如果有必要的话增加有中期报告的检验表证明研究终点的出现。这些诊断将由下述死亡证明、出院摘要和扉页加以证实。以下结果是可以获得的并被根据研究试验制成表格A.死亡(有死亡证明证实)临床诊所的医师—研究员将对以下死亡原因进行分类(1)冠心病，(2)其它心血管疾病，(3)肿瘤疾病，(4)其它医疗原因，或(5)非医疗原因。将在接近研究终点时进行全国死亡指数(NDI，NationalDeathIndex)研究以鉴定并记录随访可能发生在流失患者中的死亡。由于NDI固有的时间滞后，还将对所选择的参与者进行秘密跟踪。医师将被要求报告研究终点的死亡原因。B.心血管终点1)心肌梗塞(由出院摘要或扉页或两年一次的ECG研究证实)，包括接受溶血栓药治疗的心肌梗塞疑似患者。2)中风(由出院摘要或扉页证实)。3)充血性心力衰竭a)住院或门诊(由出院摘要或扉页证实)b)未住院但经治疗(由终点调查问卷的复选框证实)4)心绞痛a)住院或门诊(i)进行或(ii)未进行血运重建过程(由出院摘要或扉页证实)b)未住院但经治疗(由终点调查问卷的复选框证实)5)周围动脉疾病a)住院或门诊(i)进行或(ii)未进行血运重建过程(由出院摘要或扉页证实)或门诊血运重建过程(由门诊记录证实)b)未住院但经治疗(由终点调查问卷的复选框证实)6)左心室肥大(由两年一次的ECG研究证实)LVH标准基于IV.A.4.d中列出的ECG特别标准并将在临床诊所做出解释。将在中心重新读取ECG以指定明尼苏达编码(MinnesotaCodes)。LVH的结果标准基于明尼苏达编码。明尼苏达编码中心将采用编码3-1或3-3来鉴定普遍性LVH。这些幅度标准设定通常被认为是″ECG-LVH可能性″，但当与任何4-3或更严格的4-代码，或5-3或更严格的5-代码组合时，则将被认为是″确诊为ECG-LVH″。明尼苏达编码3-1V5或V6的R幅度＞26，或导联I、II、III、aVF中任一的R幅度＞20，或导联aVL的R幅度＞12mm。明尼苏达编码3-3V5或V6的R幅度+V1的S幅度＞35mm，或导联I的R幅度＞15mm但≤20mmin。编码中心还将用连续ECG比较记录附带ECG-LVH和ECG-LVH的发展/退化。C.其它终点1)减弱的肾功能(由血清肌酐水平对时间连续测量的相互斜率证实)2)结束阶段肾病(由慢性透析；肾移植造成)a)住院或门诊(由出院摘要或扉页证实)b)照门诊患者处理(由终点调查问卷的复选框证实)3)癌症—部位和类型a)住院或门诊(由出院摘要或扉页证实)b)照门诊患者处理(由终点调查问卷的复选框证实)4)非致命的事故和企图自杀a)住院或门诊(由出院摘要或扉页证实)b)照门诊患者处理(由终点调查问卷的复选框证实)5)胃肠道出血a)通过健康护理财政局(HealthCareFinanceAdministration)和退伍军人事务部(DepartmentofVeteransAffairs)的数据评估6)生活质量—将用健康状态的分类评定来评估与生活质量有关的健康状况。7)医疗护理的利用—将通过访问收集利用数据。将基于其DRG给出每个利用单元(住院、去诊所看病、门诊等)的费用。此外，将问一个问题以确定连续范围的生活质量以确定根据质量校正的生命年。对于10％的年龄超过65岁的患者样本，将根据医疗保险记录交叉检查这些访问数据。将要求本研究的研究员对常规访问时或访问之间鉴定的每个研究终点的出现完成一个短期终点调查问卷并提交给临床试验中心。就每个涉及死亡或住院的终点，研究员还将获得并提交一份作为诊断依据的死亡证明或出院摘要或扉页。对于随机(10％)住院治疗(致命或非致命性的)的心肌梗塞和中风亚组，临床试验中心将需要如附录I所述的更加详细的信息，这样研究终点委员会就可评价住院阶段的ECG和酶水平(就心肌梗塞而言)，以及神经科医生的报告和CT和/或MRI报告(就中风而言)并可评价出院诊断的准确性(相对附录I的定义)。X.研究机构综述ALLHAT将采用明显不同于常规的支持NHLBI临床试验的组织结构。该试验将由大量(600名)执业医师-研究员进行，他们将根据制订好的费用表给予每个患者一些补偿。退伍军人(VA)事务部的高血压诊所希望补充大约20％研究患者。除常规数据处理和监控任务外，临床试验中心还将负责挑选这些医师-研究员并支付报酬、雇用区域协调员以监控募集和顺应性、以及为中心实验室和ECG编码中心提供和管理副契约。管理委员会(SteeringCommittee)将挑选相关研究领域的专家。下面将给出关于该试验部分的性质和作用的详细描述。项目办公室(ProgramOffice)项目办公室位于NHLBI，流行病学和临床应用分部(DivisionofEpidemiologyandClinicalApplications，DECA)和心血管疾病分部(DivisionofHeartandVascularDiseases，DHVD)，将提供并监控为研究提供基金的合同，同意为VA临床诊所提供基金并保证IND进行研究。主管部门，NHLBI，将任命数据和安全监控委员会(DataandSafetyMonitoringBoardand，DSMB)以及管理委员会的主席和副主席。当主管部门，NHLBI，产生后，项目办公室将任命管理委员会和其它被认为有必要就该研究的过程或结果向NHLBI提出建议的委员会。临床试验中心临床试验中心将主要负责鉴定参与ALLHAT的合适的医疗实践，根据制定的费用表向每个随机分配并完成研究的患者付费，以及编辑、保管并分析研究得出的数据。其研究员和工作人员的关键任务是设计数据采集系统和监控数据质量。临床试验中心的特殊任务包括1)制定、准备并散发研究方案、数据表和操作和步骤手册。2)任命执行医师并支付费用以提供执行该研究的临床诊所。3)任命区域协调员并支付费用(见下文)。4)获得公共考察委员会(ObtainingInstitutionalReviewBoard，OPRR)对未经保险的实践的许可。5)维持管理委员会成员的年资金公开状态以确定兴趣的潜在冲突。6)与中心实验室和ECG编码中心签订副合同以提供研究所需的及时且标准的测量(见第VIII章)7)与药品流通中心(药品流通中心)签订副合同以获得研究药物、将药物装瓶、贴标签并分发给临床诊所。8)监控研究部分的表现并给项目办公室和管理委员会及时提供综合报告。9)在募集过程中，监控每个临床诊所非裔美国人的比例，并在研究的总比例明显低于55％的目标时推荐合适的校正作用。10)在数据和安全监控委员会(DSMB)半年会时提供详细且最新的研究过程的统计报告(见下文)。11)为搬到新地区以及无法继续研究的研究参与者维持治疗网络以便他们能够访问他们最初的研究医师。12)提供逻辑支持(如果需要的话)并记录研究会议。13)调整并管理终点校验。14)在DSMB和管理委员会推荐的时间间隔启动对全国死亡指数的研究以建立随访流失患者的生活状态(见下文)。15)准备与管理委员会协作用的研究手稿。临床诊所将有600家由临床试验中心指定的独立医疗机构参与该研究。预计一些医疗机构(尤其是VA诊所、HMO和大规模的医院)将提供大量患者，而一些医疗机构提供的患者将少于100人。预计这些医疗机构中非裔美国人的比例也不同，但将对其密切监控以确保达到总体水平为55％的目标比例(见第V章)。每个临床诊所将由制定负责执行ALLHAT的医师监督。然而，研究表可由医师的助手或护士或其它指定的有资格的人完成，与医疗实践的内部组织一致。在每个诊所，必须有一名关键工作人员被指定为计划实施的主要负责人；这个人将参加主要培训和年会。临床试验中心将在受到已经完成的、正确的并经过签署的相关研究表后为每个随机分配到ALLHAT各个部分的患者和每个完成的研究访问支付费用。区域协调员区域协调员是在降低高血压和高血压治疗方面的有经验的医师，他们将处理大约50个临床诊所各个中的常规方案问题。在临床试验中心的指导下，他们将协助解决与质量控制、方案的坚持情况、为分配给他们的诊所进行募集和保留有关的问题。医师协调员将得到护士协调员的支持并可以选择参与者以及临床诊所。所有参加研究的VA高血压诊所将由一个协调员监督。药品流通中心药品流通中心将由临床试验中心建立以(1)获得、包装并分配两个ALLHAT部分所需的全部药物，(2)执行隐蔽系统以使每个研究员或他们的患者无法区别四种首选抗高血压药(二线抗高血压药物不用隐蔽)，和(3)为临床诊所及时提供所有研究药物的适当支持。管理委员会管理委员会将由NHLBI指定，以就研究方案和以后的决策提供关于不需要访问盲目性数据的研究的设计和执行以及研究结果的最后分析和公开的专家意见。其投票成员将是NHLBI计划的官员、临床试验中心的主要研究员、区域协调员和7-9名在治疗高血压和/或高胆固醇血症以及关键临床试验问题如募集和坚持上有特长和经验的专家。管理委员会的每个成员都需要给临床试验中心提交一份披露财政状况的年报，并且他们自己排除在可从该项研究直接受益的制药公司或其它公司的股票持有人或常年顾问之外。管理委员会将每年开一次会(在计划发展阶段更加频繁)。将成立执行委员会以在管理委员会会议期间监视试验操作。执行委员会的组成将包括管理委员会的主席和副主席以及项目办公室、临床试验中心和退伍军人事务部的代表。给执行委员会的报告将包括以下内容适应性和医疗护理、处理、公开和辅助研究、科学和教育计划以及终点。每个内容都由项目办公室、临床试验中心和管理委员会负责以纵览试验的各个方面，包括频率维持和/或特别处理，如募集、坚持、质量控制、血压和脂质干涉、实验室方法、终点确认、辅助研究、公开，以及召集研究者会议的年度计划。方案追踪委员会(ProtocolReviewCommittee)方案追踪委员会将负责通知NHLBI同意启动研究方案。其成员和主席将由主管部门，NHLBI，任命并至少由7名与该研究无关的专家构成。当研究方案完成后它将在Bethesda开会。会议将由临床试验中心的主要研究员(和指定人员)和项目办公室的人员参加，同时管理委员会的主席和副主席将到会并回答关于方案的问题。数据和安全监控委员会(DSMB)DSMB将负责监控研究的各个方面，包括那些需要访问盲目性数据的研究。DSMB及其主席将由主管部门，NHLBI任命并由至少7名与该研究无关的专家构成。可能DSMB成员的名单还将扩大甚至完全由方案追踪委员会演变而来，它将在DSMB成立之后结束它的使命。DSMB至少半年开一次会。临床试验中心的主要研究员和指定的临床试验中心的人员将参加这些会议(但不会投票)，并负责准备和提交关于研究过程的最新统计报告。这些报告将包括关于募集、随机分配、坚持、血压水平、血浆脂蛋白、药物副作用和研究终点的数据，以及统计试验和DSMB所要求的特殊分析。项目负责人(他将作为DSMB的执行秘书)、项目官员和指定的NHLBI人员以及管理委员会的主席和副主席将在其职权范围内参加这些会议。在有效募集阶段，DSMB将监控募集过程(尤其是非裔美国人患者)和参与者在各个治疗臂的随机分配，并且，如果未达到研究设计目标可在一个或两个研究部分建议进行修正(或终止一个或两个研究部分)。当要结束研究有效募集阶段时DSMB将给出建议。研究期间管理委员会推荐的方案的任何显著变化都需要得到DSMB的许可。所有投票以简单多数通过。在研究的任何时刻，DSMB可在任何以下证据的基础上建议终止任一研究部分的任何治疗臂1)由该研究或其它研究得到的关于该研究治疗副作用的有力证据，该副作用足以超过对CHD的任何潜在益处并将其停止继续用于目标人群；2)由该研究或其它研究得到的关于该研究治疗明显有益效果的有力证据，这样就不能用它继续否定其它研究组；3)由于募集不充分、顺应性、药物反应、事件率等原因，在可行性时间框架内成功实现研究假设的可能性非常小。DSMB可在任何时间召集秘密会议。DSMB的成员、项目负责人和项目官员将参加这些会议。主管部门，NHLBI将对是否接受DSMB关于停止任何试验部分的建议做出最终决定。XI.数据管理报告分布将产生至少5种类型的报告1)募集报告对于抗高血压药试验和脂质降低试验，诊所和区域至少每周要产生一次这些报告。这些报告将被分发给项目办公室、管理委员会和区域协调员。2)其它常规监控报告包括关于访问和坚持药物治疗、质量控制和研究终点记录的数据。诊所和区域至少每周要产生一次这些报告，同时这些报告将被分发给项目办公室、管理委员会和区域协调员。3)关于临床使用的报告，其中包括随机分配确认报告、访问计划表和备忘、终点记录报告以及有限交叉编辑。这些报告不必每月产生。访问计划表将在参与者随机分配时产生，并包括所有研究期间的访问窗口和预期的特别过程。报告和合适的列表将被送到诊所，同时总结报告将被送到项目办公室、管理委员会和区域协调员。4)管理委员会报告将由年度会议产生，它与常规募集和监控报告类似。5)数据和安全监控委员会报告将包括抗高血压药试验和脂质降低试验治疗组的募集和监控数据。它们还将包括中心实验室的数据和两年一次的ECG事件数据，以及治疗组研究终点的总结报告。质量控制所有临床诊所将要求参加三次区域培训会议之一。这些培训会议将包括研究方案的定位、血压测量培训和确证、ECG规范的定位以及完成和传递研究表的培训。周期性的进修培训根据执行委员会的会议安排而举行。这些进修会议可包括追踪正确的血压测量过程或在日常监控活动中可能发生的任何问题。临床试验中心将在数据进入之前评审所有数据的完整性和准确性。任何被发现的问题将通过与临床诊所的电话或传真解决。研究表然后将以双精度型数据录入。将进行有限交叉编辑以鉴别有没有遗漏的表格和过程。非盲目性在一些特殊情况下(例如医疗意外)，必须告知患者被指定的治疗组。将首先询问区域协调员以决定是否停止盲目性试验。如果区域协调员无法决定，则研究员将试图联系任何其它区域协调员，或临床试验中心的Davis博士或Goff博士，或NHLBI的Payne博士或Cutler博士，来讨论相关医学问题。如果在医学上是合适的，则将努力维持患者和临床中心研究员的盲目性。如果区域协调员同意，或者如果研究员坚持，研究员应该联系临床试验中心以决定可进行非盲目性治疗。如果出现意外同时无法联系临床试验中心，研究员可联系中心的非盲目性机构来执行非盲目性治疗。当认为有必要停止盲目性试验时，必须由临床研究员以1页表格记录这次事件。这张表格将被转到临床试验中心并将数据录入患者研究报告永久保存。停止研究治疗如果研究员认为由于副作用、其它症状、患者要求而有必要使患者停止研究治疗，则无需停止对患者保密。将首先询问区域协调员以决定是否让患者停止研究治疗。如果区域协调员同意，或者如果研究员坚持，研究员应该联系临床试验中心以告知他们正在发生的事情及其原因。偿付临床诊所将按人次计对每次随机分配进行抗高血压药试验、随机分配进行脂质降低试验、每次方案要求的随访和每个完成的研究终点进行补偿。这些费用由临床试验中心每月支付一次。为使补偿得到批准，临床试验中心必须收到研究表，所有与该表有关的问题都必须回答，且该表必须被录入研究数据库。在研究终点情况下，补偿将分成几个独立的部分为研究表本身、死亡证明或出院摘要，以及为其它证明文件(对于10％需要校验的样本)。数据分析ALLHAT的抗高血压药部分的主要终点是致命性和非致命性CHD。主要反应变量是随机分配后发展到这种事件的时间。卡方检验[60]将用来比较各个非利尿剂治疗组和利尿剂组。卡方检验也可用于总死亡率的次要终点，即中风、冠心病(CHD+血运重建过程+住院治疗的咽峡炎)和心血管疾病(CHD+中风+血运重建过程+咽峡炎[住院或门诊]+CHF[住院或门诊]+周围动脉疾病[住院或门诊病人血运重建过程])的组合结果以及晚期肾病。卡方检验还可用来检测以下小组在致命性和非致命性CHD治疗结果之间是否存在差异---1)男性和女性，2)≥65岁和＜65岁，3)非裔美国人，和4)糖尿病和非糖尿病。对于ECG的LVH结果，以及健康相关生活质量，采用比例比较来检验治疗组之间是否存在差异。对于肾病结果，将计算出各个参与者肌酐斜率的倒数。将计算各个治疗组参与者倒数的重均平均数，将采用Laird和Ware的纵向模型在组之间比较这些平均数[61]。ALLHAT脂质降低部分的主要终点是总死亡率。主要反应变量是随机分配到死亡的时间。卡方检验将用来比较指定到脂质降低治疗的组和指定到非治疗的组。卡方检验也可用于致命和非致命性CHD、致命和非致命性癌症以及特定原因造成的死亡的次要终点。卡方检验还可用来检测以下小组在致命性和非致命性CHD治疗结果之间是否存在差异--1)男性和女性，2)≥65岁和＜65岁，3)非裔美国人，和4)糖尿病和非糖尿病。对于ECG的MI结果，以及健康相关生活质量，采用比例比较来检验治疗组之间是否存在差异。中期监控和分析(见方法附录2)中期监控关注的是患者的摄入—全部摄入以及在临床中心内的摄入、对方案的坚持情况、治疗组的基线可比性、根据事件率估算样本大小、交叉率、竞争风险和随访流失、不良反应数据、以及治疗对主要和次要研究结果的作用。中期分析将与数据和安全监控委员会(DSMB)的会议同时进行。我们建议DSMB使用随机缩减来监控高血压和脂质降低研究的治疗差异[62，63]。通过这种方法，假设当前数据和对零假设(H0)的假设是真，如果在研究计划结束时拒绝H0的条件假设大于或等于一些预先给定的值γ0，则可考虑终止备择假设(Ha)。或者，在特别设计备择假设下，如果拒绝H0的条件假设小于一些预先给定的值γa，则可考虑终止零假设。用这种方法，I类误差明显高于α(取决于查看数据的次数、查看的事件和γ0的值)，同时II类误差明显高于β(同样取决于查看数据的次数、查看的事件和γa的值)。对γ的选择将由DSMB决定。这些监控过程应该将被作为复杂和主管决定的指导，每次会议DSMB考虑继续或终止随机化分配和/或随访时必须这样做。高血压试验在这个试验中，我们有三个(NHLBI已于2000年1月24日接受终止抗高血压药试验多沙唑嗪臂的建议，请参考JAMA.2000；2831967-1975)感兴趣的比较—利尿剂和血管紧张素转化酶抑制剂的比较，利尿剂和钙通道阻断剂的比较，以及利尿剂和α阻断剂的比较(NHLBI已于2000年1月24日接受终止抗高血压药试验多沙唑嗪臂的建议，请参考JAMA.2000；2831967-1975)。在α＝0.019的Dunnett过程中，每个比较都有它自己的监控方针。图1显示了各个比较80％的随机缩减边界。查看取决于通知时间(被记录的CHD事件的数目除以预期CHD事件的数目)占数据和安全监控委员会会议总时间的比例。图1.高血压试验的监控边界—ACE(或CCB或α-阻断剂与利尿剂的对比(NHLBI已于2000年1月24日接受终止抗高血压药试验多沙唑嗪臂的建议，请参考JAMA.2000；2831967-1975)。我们还希望使用一项由于缺乏效力而停止试验的规则以显示功效。这里我们还打算使用随机缩减或条件效力。如果在备择假设下条件效力小于10％我们将考虑终止试验。图1还显示了这种条件效力的边界。在高血压试验中将监控总的死亡率。脂质降低试验对于这个试验，我们将采用与高血压试验类似的方法，当只有一个比较(总死亡率)，α＝0.05。图2显示了监控边界。图2.脂质降低试验的监控边界XII.先驱阶段(VanguardPhase)研究的最初6个月将包括全范围试验的先驱阶段。出于随机分配600名(总共有40,000名)患者的目的将选择进行20项试验来进行这个先驱阶段。先驱阶段的目的包括1.确定在以办公室为基础的实践和高血压临床中募集和随访门诊高血压患者的可行性；2.确定符合条件的抗高血压药试验的受试者和愿意参加胆固醇降低试验的受试者的比例；3.优化募集至少55％非裔美国人参与者的策略；4.改进使门诊高血压患者受试者最大可能遵守抗高血压药和胆固醇降低治疗方案的方法；5.在基于门诊的实践中优化保留门诊高血压患者受试者的策略；6.在基于门诊的实践和高血压临床中改进标准化终点确证的方法；以及7.得到并优化各种操作方法的效力，比如药物流通、公共考察委员会的赞同、培训和与区域协调员有关的活动。如果前驱阶段建立了该方法的基本可能性，则将做出任何必要的修改并恢复其它实践，以实现本研究的募集目的。XIII.参考资料1.Hypertensionprevalenceandthestatusofawareness，treatmentandcontrolintheUnitedStatesFinalreportofthesubcommitteeondefmitionandprevalenceofthe1984JointNationalCommittee.Hypertension1985；7457-468.2.StasonWB.Costandqualitytrade-offsinthetreatmentofhypertension.Hypertension1989；13(SupplI)I-145--1-148.3.MacMahonSW，CutlerJA，FurbergCD，etal.TheeffectsofdrugtreatmentforhypertensiononmorbidityandmortalityfromcardiovasculardiseaseAreviewofrandomizedcontrolledtrials.ProgCardiovascDis1986；XXIX(3，Suppl1)99-119.4.MacMahonS，CutlerJA，StamlerJ.AntihypertensivedrugtreatmentPotential，expected，andobservedeffectsonvasculardisease.Hypertension1990；335827-838.5.CollinsR，PetoR，MacMahonS，etal.Bloodpressure，stroke，andcoronaryheartdisease.Part2Short-termreductionsinbloodpressureOverviewofrandomizeddrugtrialsintheirepiderniologicalcontext.Lancet1990；335827-838.6.SHEPCooperativeResearchGroup.PreventionofstrokebyantihypertensivedrugtreatmentinolderpersonswithisolatedsystolichypertensionFinalresultsoftheSystolicHypertensionintheElderlyProgram(SHEP).JAMA1991；2653255-3264.7.CohenJD，NeatonJD，PrineasRJ，DanielsKAfortheMRFITResearchGroup.Diuretics，serumpotassium，andventriculararrhythmiasintheMultipleRiskFactorInterventionTrial.AmJCardiol1987；60548-554.8.FerrariP，RosmanJ，WeidmanP.Antihypertensiveagents，serumlipoproteins，andglucosemetabolism.AmJCardiol1991；6726B-35B.9.1988ReportoftheJointNationalCommitteeonDetection，EvaluationandTreatmentofHighBloodPressure.ArchIntMed1988；1481023-1038.10.NationalHighBloodPressureEducationProgram.TheFifthReportoftheJointNationalCommitteeonDetection，EvaluationandTreatmentofHighBloodPressure.ArchIntMed1993；153154-183.11.FurbergCD，CutlerJA.Diureticagentsversusbeta-blockersComparisonsofeffectsonmortality，stroke，andcoronaryevents.Hypertension1989；13(SupplI)I-57--I-61.12.HeldPH，YusufS，FurbergCD.CalciumchannelblockersinacutemyocardialinfarctionandunstableanginaAnoverview.BritMedJ1989；2991187-1192.13.YusufS，HeldP，FurbergC.UpdateofeffectsofcalciumantagonistsinmyocardialinfarctionoranginainlightofthesecondDanishVerapamilInfarctionTrial(DAVIT-II)andotherrecentstudies.AmJCardiol1991；671295-1297.14.MesserliFH，OrenS，GrossmanE.Leftventricularhypertrophyandantihypertensivetherapy.Drags1988；35(Suppl5)27-33.15.YusufS，WittesJ，FriedmanL.Overviewofresultsofrandomizedclinicaltrialsinheartdisease.I.Treatmentsfollowingmyocardialinfarction.JAMA1988；2602088-2093.16.TheSOLVDInvestigators.Effectofenalaprilonsurvivalinpatientswithreducedleftventricularejectionfractionsandcongestiveheartfailure.NEnglJMed1991；325293-302.17.TheSOLVDInvestigators.Effectofenalaprilonmortalityandthedevelopmentofheartfailureinasymptomaticpatientswithreducedleftventricularejectionfractions.NEnalJMed1992；327685-691.18.ChobanianAV，HaudenschildCC，NickersonC，etal.Anti-atherogeniceffectofcaptoprilintheWatanabeheritablehyperlipidemicrabbit.Hypertension1990；15327-331.19.NeatonJD，GrimmRHJr，PrineasRJ，etal.fortheTreatmentofMildHypertensionStudyResearchGroup.TreatmentofMildHypertensionStudyfinalresults.JAMA1993；270713-724.20.PoolJL.EffectsofdoxazosinonserumlipidsAreviewoftheclinicaldataandmolecularbasisforalteredlipidmetabolism.AmHeartJ1991；121251-259.21.LithellH.Effectsofantihypertensivedrugsoninsulin，glucoseandlipidmetabolism.DiabetesCare1991；14203-209.22.SowersJetal.Theeffectsofdoxazosinonbloodpressure，glucosetoleranceandinsulinmetabolisminpatientswithmild-to-moderatehypertensionandtypeIIdiabetesmellitus.PresentedattheInter-AmericanSocietyofHypertension，April1993.23.Grimmetal.AlphablockadeanddiuretictreatmentofhypertensionAdouble-blindrandomizedcomparisonofdoxazosinandhydrochlorothiazide.PresentedattheAmericanSocietyofHypertension，May1992.24.DeQuattroetal.NeurogenicfactorsinprimaryhypertensionAnalpha-receptorblocker-doxazosin-lowersstressandrestingbloodpressure.PresentedattheAmericanHeartAssociation65thScientificSessions，November1992.25.HemandezRHetal.EvidenceofanantiplateletaggregationinnormotensivesubjectsandpatientswithhypertensionAnin-vitrostudy.AmHeartJ1991；121389-394.26.HernandezRHetal.EvidenceofanantiplateletaggregationactionofdoxazosininpatientswithhypertensionAnex-vivostudy.AmHeartJ1991；121395-401.27..JanssonJH.Effectsofdoxazosinandatentololonthefibrinolyticsysteminpatientswithhypertensionandelevatedserumcholesterol.EurJClinPharmacol1991；40321-326.28.MatersonBJ，RedaDJ，CushmanWC，etal.fortheVACooperativeStudyGrouponAntihypertensiveAgents.Single-drugtherapyforhypertensioninmenacomparisonofsixantihypertensiveagentswithplacebo.NEnglJMed1993；328914-921.29.ReportoftheBritishHypertensionSocietyWorkingParty.TreatingmildhypertensionAgreementfromthelargetrials.BrMedJ1989；298694-698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致命性非冠心病过程的患者中，冠心病死亡也可以根据发病之后24小时内是否死亡(或者患者在没有观察到症状时持续的时间)来分为快速或非快速两类。非致命性急性心肌梗死明确的临床急性心肌梗死(MI)的鉴定和编码应基于满足以下三个常用标准中的至少两个，并与世界卫生组织的标准一致1.和急性MI一致的症状(如胸疼)，持续至少20分钟。2.和急性MI一致的ECG变化，如新的持久ST片段上升＞0.1mV或者出现新的病理Q波(QRS＞0.04秒)，各自在两个相邻的引导中。3.一种和急性MI相容的血清生物化学标记物，如总CK至少是正常上限的两倍，MB部分＞总CK的5％，或者肌钙蛋白＞正常上限的2倍，或者LDH1/LDH2比率＞1。中风持续神经性缺陷的迅速发作可归因于动脉系统的阻塞或破裂，包括外科手术中出现的中风，还不知道其是脑瘤、肿瘤、感染或其它非缺血性的次要病因。所述缺陷必须持续24小时以上，除非紧接着就死亡了，或者经过CT或MRI扫描，存在和急性中风相一致的可证实的损害。A.非致命性中风(以下任意一种)1)明确的客观发现局部神经性缺陷(最近有或没有严重的头痛发作或丧失意识)，和持续时间大于24小时，不存在导致神经性缺陷的其它疾病，如瘤、硬脑膜下出血、大脑血管造影术或代谢疾病，和/或2)通过CT或MBI证实异常的中风的诊断结果与目前的神经性症状或信号或正腰椎穿刺(对于蛛网膜下出血)一致。B.致命性中风将中风列为死亡原因、主要死因或即时死因的死亡鉴定，加上以下任意一个或多个1)患中风时在死亡前发生住院治疗，如上所述，2)早期中风和未知的潜在致命性非脑血管患病过程，和/或3)死后检查时诊断为死因的中风。附录III无声心肌梗死、局部缺血、左心房肥大和束支阻滞的心电扫描图标准所述ALLHAT研究记录了来自基准访问和两年一次的临床访问以及指定为质量对照事件的急性住院治疗样本的心电图报告。评价普遍和间歇事件(包括无声心肌梗死)的临床ECG。临床访问时发现的普遍和临时ECG可以使用Minnesota编码标准来确定ALLHAT参与者患有普遍的MI、局部缺血、左心房肥大和束支阻滞。间歇MI、局部缺血、左心房肥大和束支阻滞可以使用用于同时比较RCG的标准来确定。发现的普遍的基线ECG1.普遍MI编码的基线ECGa)任意1-1-x码，或b)任意1-2-x加上4-1-x，或4-2，或5-1，或5-22.普遍的局部缺血编码的基线ECGa)任意4-2到4-1-xb)任意5-2到5-13.普遍的LVH编码的基线ECGa)3-1或3-3(软的LVH)b)3-1或3-3加上任意4-3到4-1-x，或5-3到5-1(硬的LVH)4.普遍的束支阻滞编码的基线ECGa)7-1-1b)7-2-1c)7-4间歇ECG事件通过ECG同时比较的有关文献，基线访问和后一访问的ECG之间形成的ECG模式证实了所述间歇事件。a.间歇的M1任意ED1到ED7b.间歇的局部缺血事件任意EV1-EV9模式c.间歇的LVH或LVH的渐进/衰退E-LVH1到E-LVH4d.间歇的束支阻滞EBBB1到EBBB3附件1ECG的同时比较ECG同时比较的说明·为了进行连续比较，认为编码1-2-6没有Q-编码。·不确定的Q-编码是1-2-8或任意1-3-x编码。·诊断性Q-编码是任意1-1-x或任意1-2-x，除了1-2-6或1-2-8。·″ED″的指定是指所形成的的诊断性Q-编码模式。·通过连续比较，证实所有ED模式为显著增大。·若存在7-1-1编码，则不能指定ED1到ED7。·若存在7-2-1或7-4编码，则不能指定ED2到ED7。·″EV″指定是指所形成的ST-T波模式。·通过连续比较，证实所有ED模式为显著增大或降低。·若存在7-1-1、7-2-1或7-4编码，则不能指定Ev1到EV9。显著的连续变化模式明确的Q-波MI(形成的诊断模式)ED1.在基线ECG中无Q-编码(或1-2-6)，之后具有诊断性Q-编码的记录(Minnesota编码1-1-1到1-2-5或1-2-7)，证实显著增大。或在基线ECG中的1-2-8或任意1-3-X编码，之后具有任意1-1-X编码的记录，证实显著增大。ED2a.不确定的Q-编码(1-2-8或任意1-3-x编码)，在基线ECG中没有主要的St下陷，之后具有诊断性Q-编码的记录(1-1-1到1-2-5或1-2-7)，加上主要的ST下陷(4-1-X或4-2)，证实显著增大。ED2b.不确定的Q-编码(1-2-8或任意1-3-x编码)，在基线ECG中具有先存在的主要ST下埳(4-1-X或4-2)，之后具有诊断性Q-编码的记录(1-1-1到1-2-5或1-2-7)加上更严重的ST下埳(4-1-X)，证实显著增大。ED3a.不确定的Q-编码(1-2-8或任意1-3-x编码)，在基线ECG中没有主要的T-波倒置，之后具有诊断性Q-编码的记录(1-1-1到1-2-5或1-2-7)加上更严重的ST倒置(5-1或5-2)，证实显著增大。ED3b.不确定的Q-编码(1-2-8或任意1-3-x编码)，在基线ECG中具有先存在的T-波倒置(5-1或5-2)，之后具有诊断性Q-编码的记录(1-1-1到1-2-5或1-2-7)加上更严重的ST倒置(5-1或5-2)，证实显著增大。ED4a.不确定的Q-编码(1-2-8或任意1-3-x编码)，在基线ECG中没有ST上升，之后具有诊断性Q-编码的记录(1-1-1到1-2-5或1-2-7)加上ST片段上升(9-2)，证实显著增大。ED4b.不确定的Q-编码(1-2-8或任意1-3-x编码)，在基线ECG中具有先存在的ST上升(9-2)，之后具有诊断性Q-编码的记录(1-1-1到1-2-5或1-2-7)，加上更严重的ST上升(9-2)，证实显著增大。ED5.在基线ECG中没有Q-编码(或1-2-6)，也没有4-1-S和4-2，之后不确定的Q-编码记录(1-2-8或任意1-3-x编码)加上4-1-X或4-2记录，证实显著增大。ED5b.在基线ECG中没有具有先存在的主要ST下埳(4-1-xto4-2)的Q-编码(或1-2-6)，之后是不确定的Q-编码记录(1-2-8或任意1-3-x编码)加上更严重的ST下埳(4-1-X)记录，证实显著增大。ED6a.在基线ECG中没有Q-编码(或1-2-6)，也没有5-1或5-2，之后是不确定的Q-编码(1-2-8或任意I-3-x编码)加上5-1或5-2的记录，证实显著增大。ED6b.在基线ECG中没有具有先存在的主要T-波倒置(5-1或5-2)的Q-编码(或1-2-6)，之后是不确定的Q-编码(1-2-8或任意1-3-x编码)加上更严重T-波倒置(5-1或5-2)的记录，证实显著增大。ED7a.在基线ECG中没有Q-编码(或1-2-6)和9-2，之后是不确定的Q-编码(1-2-8或任意1-3-x编码)加上9-2的记录，证实显著增大。ED7b.在基线ECG中没有具有先存在的ST上升(9-2)的Q-编码(或1-2-6)，之后是不确定的Q-编码(1-2-8或任意1-3-x编码)加上更严重的ST上升(9-2)记录，证实显著增大。诊断ECGD1.具有诊断性Q-编码(1-1-1到1-2-5或1-2-7)的ECG记录。D2.具有ST片段上升(9-2)加上T波倒置(5-1或5-2)的ECG记录。形成的ST-T模式若存在7-1-1、7-2-1或7-4，则不能使用这种诊断。对于住院治疗的参与者，所述EV模式在编码严重性方面可以出现升高或降低。EV1.基线ECG中是4-0(无4-编码)，4-4或4-3，之后是具有4-1-1，4-1-2或4-2的记录，证实显著增大。或仅对于医院ECG，在最早的医院ECG中是4-1-1，4-1-2，或4-2，之后是具有4-0，4-4或4-3的记录，证实显著增大。加上在基线ECG和跟踪ECG中均无Q-编码；或在基线ECG或跟踪ECG中存在Q编码，但是在所发现的Q-编码中没有显著增大。EV2.在基线ECG中有4-2或4-1-2，之后是具有4-1-1的记录，证实显著增大；或在基线中有4-2，之后是具有4-1-2的记录，证实显著增大；或仅对于医院ECG，在最早的医院ECG中是4-1-1，之后是具有4-1-2或4-2的事件记录，证实显著降低；或在基线ECG中有4-1-2，之后在跟踪RCG中有4-2，证实显著降低。加上在基线ECG和跟踪ECG中均无Q-编码；或在基线ECG或跟踪ECG中存在Q编码，但是在所发现的Q-编码中没有显著增大。EV3.基线ECG中是5-0，5-4或5-3，之后是具有5-2或5-1的记录，证实显著增大。或仅对于医院ECG，在最早的医院ECG中是5-1或5-2，之后是具有5-0，5-4或5-3的事件记录，证实显著降低。加上在基线ECG和跟踪ECG中均无Q-编码；或在基线ECG或跟踪ECG中存在Q编码，但是在所发现Q-编码中没有显著增大。EV4.基线ECG中是编码5-2，之后是具有5-1的记录，证实显著增大；或仅对于医院ECG，在最早的医院ECG中是5-1，之后是具有5-2的事件记录，证实显著降低。加上在基线ECG和跟踪ECG中均无Q-编码；或在基线ECG或跟踪ECG中存在Q编码，但是在所发现的Q-编码中没有显著增大。EV5.基线ECG中是编码9-0，之后是具有9-2的记录，证实显著增大；或仅对于医院ECG，在最早的医院ECG中是9-2，之后是具有9-0的事件记录，证实显著降低。加上在基线ECG和跟踪ECG中均无Q-编码；或在基线ECG或跟踪ECG中存在Q编码，但是在所发现的Q-编码中没有显著增大。EV6.基线ECG中是编码4-1-1，之后是具有4-1-1的记录，证实显著增大；或仅对于医院ECG，在最早的医院ECG中是4-1-1，之后是具有4-1-1的事件记录，证实显著降低。加上在基线ECG和跟踪ECG中均无Q-编码；或在基线ECG或跟踪ECG中存在Q编码，但是在所发现的Q-编码中没有显著增大。EV7.基线ECG中是编码5-1，之后是具有5-1的记录，证实显著增大；或仅对于医院ECG，在最早的医院ECG中是5-1，之后是具有5-1的事件记录，证实显著降低。加上在基线ECG和跟踪ECG中均无Q-编码；或在基线ECG或跟踪ECG中存在Q编码，但是在所发现的Q-编码中没有显著增大。EV8.基线ECG中是编码5-2，之后是具有5-2的记录，证实显著增大；或仅对于医院ECG，在最早的医院ECG中是5-2，之后是具有5-2的事件记录，证实显著降低。加上在基线ECG和跟踪ECG中均无Q-编码；或在基线ECG或跟踪ECG中存在Q编码，但是在所发现Q-编码中没有显著增大。EV9a.基线ECG中没有Q-编码(或1-2-6)和预先存在的主要ST下埳、T波倒置或ST上升(4-2/4-1-x，5-2/5-1或9-2)，之后是不确定的Q-编码(1-2-8或任意1-3-x编码)和不那么严重的或没有ST下埳、T波倒置或ST上升(4-0/4-4/4-3/4-2/4-1-x，5-0/5-3/5-2/5-1或9-0/9-2)，证实Q-编码显著增大，ST或T波变化证实显著降低。EV9b.基线ECG中存在不确定的Q-编码(1-2-8或任意1-3-x编码)和预先存在的主要ST下埳、T波倒置或ST上升(4-2/4-1-x，5-2/5-1或9-2)，之后是诊断Q-编码(1-1-1to1-2-5或1-2-7)和不那么严重的或没有ST下埳、T波倒置或ST上升(4-0/4-4/4-3/4-2/4-1-x，5-0/5-3/5-2/5-1或9-0/9-2)，证实Q-编码显著增大，ST或T波变化证实显著降低。形成的束支阻滞E-BBB1.无7-1-1(参考)，之后是具有7-1-1的ECG，QRS持续期增大≥0.02秒，证实显著增大。E-BBB2.无7-2-1(参考)，之后是具有7-2-1的ECG，QRS持续期增大≥0.02秒，证实显著增大。E-BBB3.无7-4(参考)，之后是具有7-4的ECG，QRS持续期增大≥0.02秒，证实显著增大。形成的LVHE-LVH1.无3-1(参考)，之后是具有3-1的ECG，证实显著增大。E-LVH2.无3-3(参考)，之后是具有3-3的ECG，证实显著增大。E-LVH3.无3-1(参考)，之后是具有3-1的ECG或没有3编码，证实显著降低。E-LVH4.无3-3(参考)，之后是具有3-3的ECG或没有3编码，证实显著降低。不确定的ECG模式EI.具有1-2-8的ECG记录；在没有7-2-1或7-4的条件下是具有1-3-x的ECG记录。E2.具有ST-片段下埳的ECG记录(4-1-x，4-2或4-3)。E3.具有T-波倒置的ECG记录(5-1，5-2或5-3)。E4.具有ST-片段上升编码9-2的ECG记录。其它ECG模式发现的所有其它ECG，包括正常的。不可编码的ECG模式UI.通过Minnesota编码编为9-8-1的技术误差。a.三个或以上的错误引导。b.产生可能的错误初始R的肌肉抖动假象。c.其它使Q-波测量变得不可能的技术误差，如明显偏离中心或明显的削波.d.由Minnesota编码定义为“不可编码”的其它条件。缺乏的ECGA.没有ECG可进行编码。附录IV住院治疗的心肌梗死(MI)的质量对照评价以下用于急性住院治疗的MI的定义并不倾向于根据地点调查对AL04进行分类，而是由终点分组委员会作出质量对照估计评论。所存在的标准是基于CCSP实验性研究、Minnesota心脏调查和其它监督研究并结合ARIC研究。以下各诊断过程所需的疼痛、ECG和酶分类的组合大致和上述文献中所述的那些相同。明确的医院治疗的MI必须满足以下一条或多条标准1.形成诊断性ECG模式(ED1-ED7)(附录III，附件1)，或2.诊断性ECG模式(D1或D2)和异常的酶(附录III，附件1)，或3.心痛(如下所述)和异常的酶；和a.形成ST-T模式EV1-EV9(附录III，附件1)，或b.不确定的ECG模式E1-E4(附录III，附件1)可能的住院治疗的MI在没有足够证据证明是明确住院治疗的MI的条件下必须满足以下所述一条或多条标准1.心痛和异常的酶，或2.心痛和不确定的酶，和a.形成ST-T模式，或b.诊断性ECG模式，或3.a.异常的酶，和b.形成ST-T模式可疑的住院治疗的MI在没有足够证据证明是明确或可能的住院治疗的MI的条件下必须满足以下所述一条或多条标准1.异常的酶，或2.心痛和不完全的酶，和a.诊断性ECG模式，或b.形成ST-T模式，或3.心痛和不确定的酶，或4.不确定的酶，和a.诊断性ECG模式或b.形成ST-T模式或c.不确定的ST-T模式以下提供了胸痛、酶和ECG的具体要素的定义，它们用于最终诊断明确的、可能的、可疑的MI或没有MI。心痛的定义疼痛具有以下两特征1.在前胸、左臂或颚的任何地方存在疼痛2.没有明确的导致疼痛的非心脏病因。异常的心脏酶若所记录的酶值满足以下任意标准，则可以将酶定为异常1.a.CK-MB“存在”(若实验室没有记录更具体的值而是使用“存在”或“不存在”的标准)，或CK-MB大于或等于总CK值的10％，和b.没有已知的非局部缺血性原因(心脏手术、严重的肌肉损伤、横纹肌溶解)导致酶值提高，或2.a.LDH1LDH2≥1和b.没有证据表明患溶血性疾病，或3.a.总CK和LDH均是正常上限的至少两倍(这些增大情况不会在同一天出现)，和b.没有已知的非局部缺血性原因(心脏手术、严重的肌肉损伤、横纹肌溶解)导致酶值提高，且没有证据表明患溶血性疾病。心脏的不确定的酶若不满足异常酶的标准，则将酶归为“不确定的”，并且，若1.总CK或总LDH任一个是正常上限的至少两倍，或2.总CK和总LDH均在正常上限和正常上限两倍之间(这些增大情况不会在同一天出现)或3.CK-MB占总CK的5-9％，或为“微弱存在”。以下法则(表1)中给出了酶诊断标准的概述，其和总CK和LDH相关。表1.总CK和LDH酶诊断标准的法则表2方法附录1ALLHAT的体脂降低部分经校正的效力ALLHAT的体脂降低部分的效力根据总样品大小10,000和子组大小4,000来校正。作为更悲观的两种规程，遗失率为第一年6％，之后每年3％。作为更悲观的两种规程，所述混入率为每年2.5％。总死亡率的损失定为0，而对于CHD，在抗高血压组分的规程中具体指定(稍高于每年3％)。所示发病率用于计算抗高血压治疗的功效。所述效力结果如表1和2所示。也考虑了更悲观的损失率，为每年5％。这将效力降低了约2个百分点。表1总死亡率的效力假设损失为0，第一年遗失率＝6％，之后每年3％，每年混入率＝2.5％。表2CHD的效力如上所述相同遗失率和混入率。得出在规程中推定的损失率的效力。方法附录2.监控边界当重复检查试验中的数据时，若不考虑这些多重“观察”(Armitage，Mc.Pherson和Rowe，1969；Proschan，Follmann，和1992)，所述I型误差率显著增大。在双臂试验中构建了边界，消除或大大改善了这种I型误差率的扩大。这些称为组连续，而不是连续边界，这是因为中间分析是在多组数据自然产生之后进行，而不是在每次新观测之后进行。最流行的这些要求很强的证据来在早期证明试验的重要性，以及在试验末期的相同程度概略地证明的证据，这些证据要求没有进行中间分析。这些不是所述第一组连续步骤的情况(Pocock，1977)。为此，Pocock自己不推荐使用它的步骤(个人报告)。所述O′Brien-Fleming(1979)边界具有以上性质。所述缺陷是需要进行前述的观察的次数，这些观察必须在相等报告增加之后进行。在这种试验中，通过此后观察到的事件数和试验结束时预计的次数的比率来评价报告时间t。因此，t＝0是起始，t＝1是研究的结束。假设我们在相等报告增量(事件次数)之后对数据进行8次观察。图1给出了用于比较指定臂和利尿剂臂的边界。已经作出了多重比较校正，和利尿剂比较三次。Lan和DeMets(1983)提出了一种“消费函数(spendingfunction)”方法，它在不同量的报告之后检查所述数据，并且不需要进行前述观察的次数。所述消费函数α*(t)表示1型误差概率的累积量，由时间t来消费，同时α*(1)＝α。1型误差概率消费的量和报告时间联系在一起。将这和Slud和Wei(1982)所述的方法进行对比，上述方法在各次对数据进行观察时消费固定量的1型误差概率，与报告时间无关。而用Slud和Wei步骤会出现严重的1型误差概率放大，但是对Lan-DeMets步骤则不会(Proschan，Follmann，andWaclawiw，1992)。若所述观察正好发生在报告的相等增加之后(见图1)，Lan和DeMets所提出的一种消费函数(见附录中的等式)具有类似于O′Brien-Fleming边界的边界。Lan-DeMets方法的优点在于即使在所述观察并不等间距时也可以使用。在这种情况下，所述边界有稍微的变化。另一种很有用的监控工具是条件效力(Lan，Simon，和Halperin，1982或Lan和Wittes，1988)。所述在试验结束时获得的有统计学意义的结果的条件概率在不同高血压治疗效果下计算。不像O′Brien-Fleming或Lan-DeMets边界，条件效力通常用于判断试验是否结束，它不会得出有统计学意义的结果的实现几率。若条件效力很低(即时假设剩余试验的治疗效果很好)，所述试验就终止。随机缩减是指停止试验，这是因为条件效力和预先指定的阀值交叉。例如，若条件效力(假设为预先指定的可选择性假设)小于或等于0.10，就可以同意停止所述试验。若使用这种规则，则2型误差(当为假时，接受为无效假设)的几率大于没有随机缩减的情况。这是因为可以在研究结束或在中间点处接受所述无效假设，2型误差率的放大程度很小。Lan，Simon和Halperin(1982)显示即使连续监控所述试验，它还是相当小。Davis和Hardy(1990)显示在更现实的情况中(监控所述试验5-10次)，所述放大要小得多。在组连续监控中遇到的重要问题就是报告时间。我们之前提到使用之后观察的发病次数除以试验结束所预计的次数来估计报告时间。但是所述次数是什么臂的呢？在双臂监控中，可以使用在两个臂中的总发病数或者对照臂中的发病次数。使用两个臂的确定就是为了估计试验结束时所预计的发病次数，不仅要反映出对照组的发病率，还要反映出治疗的效果。在ALLHAT中，我们具有四个抗高血压臂，因此，具有三次要指定的治疗效果。推荐使用利尿剂臂发病来确定报告时间。参考文献Armitage，P.，Mc.Pherson，C.K.，andRowe，B.C.(1969).Repeatedsignificancetestsonaccumulatingdata.JouraloftheRoyalStatisticalSocietyA.132，235-244.Lan，K.K.G.andDeMets，D.L.(1983).Discretesequentialboundariesforclinicaltrials.Biometrika70，659-663.Lan，K.K.G.，Simon，R.，andHalperin，M.(1982).Stochasticallycurtailedtestsinlongtermclinicaltrials.CommunicationsinStatistics-SequentialAnalysis1(3)，207-219.Lan，K.K.G.andWittes，J.(1988).TheB-valueatoolformonitoringdata.Biometrics44，579-585.O′Brien，P.C.andFleming，T.R.(1979).Amultipletestingprocedureforclinicaltrials.Biometrics35，549-556.Pocock，S.J.(1977).Groupsequentialmethodsinthedesignandanalysisofclinicaltrials.bBiometrika64，191-199.Proschan，M.A.，Follmann，D.A.，andWaclawiw，M.A.(1992).Effectsofassumptionviolationsontype1errorrateingroupsequentialmonitoring.Biometrics48，1131-1143.Slud，E.andWei，L.J.(1982).TwosamplerepeatedsignificancetestsbasedonthemodifiedWilcoxonstatistic.JournaloftheAmericanStatisticalAssociation77，862-868.附件推荐的消费函数&alpha;*(t)=2[1&Phi;(Z&alpha;/4/t)],]]>我们推荐的Lan-DeMets消费函数是其中的α是两边的1型误差率，用于与利尿剂进行指定比较；(是标准正态分布函数，Zα/4是其100(1-(/4)百分点。当我们用利尿剂进行判断，以进行来校正多次比较时，Zα/4值约为2.64。建议的终止规则1)使用O′Brien-Fleming的Lan-DeMets版本，以确定害处/益处。2)所述边界是对称的。3)报告时间将作为利尿剂臂中预计发病的比例来计算。4)取在约10％报告时间的第一观察，然后在DSMB会议时每年一次。5)在开始时特别关注将Haybittle-Peto边界(Z＝4.0，对抗高血压药部分)和Z＝3.0(体脂降低组分)交叉的结果。6)使用在规程指定的可选择性无效假设条下的条件效力。用于防止心脏病发作的抗高血压和体脂降低治疗(1994-2002)得克萨斯大学公共健康临床试验协调中心所述防止心脏病发作的抗高血压药和体脂降低治疗(ALLHAT)是一种基于实践的临床试验，由国家心脏、肺和血液研究所(NationalHeart，Lung，andBloodInstitute，NHLBI)资助。所述试验在整个美国、波多黎各、维京群岛和加拿大的约600个部门实习生和普通医生以及专门诊所中进行。在1994年2月14日到1998年1月31日之间挑选了总共42,418名患者。其中大部分是非裔美国人。在1994年上半年进行了早期阶段，在1994年整年中开始完整规模的试验，并继续了8年，直到2002年3月31日。所述研究包括两部分·抗高血压药部分，用来与利尿剂比较以确定新的抗高血压药，如ACE抑制剂、钙阻断剂和α-阻断剂是否降低高危高血压患者冠心病(CHD)发作。·体脂降低部分，用来确定用普伐他汀、HMG-CoA还原酶抑制剂是否能降低血清胆固醇，降低中度高胆固醇的高血压年老患者的总死亡率。因为体脂降低的效力可以在用于研究ALLHAT抗高血压组分的患者亚组中试验，所以所述两个试验组合在一起，使成本大致和单独进行任意一个相当。由于非裔美国人不成比例地患上高血压及其后遗症，因此大部分的参与者是非裔美国人。背景抗高血压药组分在本世纪八十年代早期，研制出了三种新的抗高血压药(钙拮抗药、血管紧缩素-转化酶(ACE)抑制剂和α-肾上腺素阻断剂)，并批准用于慢性抗高血压药治疗。这些药剂中的一些的花费是之前的治疗剂如利尿剂和β-阻断剂的30倍。同时认为它们的副作用较小，并具有许多附加属性(除了它们降低血压的效果以外)，可以降低冠心病(CHD)的发病率和死亡率。但是，将这些药剂在如TOMHS(ArchInternMed1991；1511413-1423)和VA硫化物试验(NEnglJMed1993；328914-921)的研究中进行比较，并没有显示出副作用或血压降低上的主要差别。新药剂预防CHD的效力不能在大规模临时试验中评价。尽管相比之前的药剂，它们的成本增加且缺乏证据证明其优越性，但是在过去5到10年间，其应用(尤其是使用钙拮抗剂和CAE抑制剂)明显增多。体脂降低组分已知高胆固醇是主要的CHD风险因子，但是证明胆固醇降低使CHD降低的试验没有证明全因(all-cause)死亡率上的净降低。由于这些试验主要在中年男性中进行，也讨论年老男性和妇女的结论的外推效果。在八十年代后期，引入的HMG-CoA还原酶抑制剂提供了新的有效的体脂降低疗法，它具有很好的耐受性，并具有很少的不利影响。最近的NHLBI研究最后证实了lovastatin在年老成人中降低胆固醇的可能性和效用(ArchIntMed1994；154529-539)。ALLHAT研究的设计ALLHAT的基本原理和设计已经公开(AmJHypertension1996；9342-360)。在ALLHAT中，高血压患者在双盲试验中随机接受四种药物中的一种。没有患者接受安慰剂，并且给首选药物治疗上未控制的患者提供有限的第二步药剂选择。在第一年每3个月跟踪患者，在随后的6年跟踪调查期内平均每4个月进行一次跟踪。在抗高血压剂部分中随机选择约10,000个患者以非封闭的方式进行节食加上体脂降低，或者节食加上普通护理。随机化之后，两个试验部分的跟踪调查的频率和内容都类似。ALLHAT研究候选人·抗高血压药部分年龄55岁或以上已知的高血压患者，在治疗时BP小于或等于160/100mmHg；或未治疗时BP大于或等于140/90mmHg并小于或等于180/110至少患以下一个疾病1.在ECG和超声波心动图上出现左心室肥大2.已知的动脉粥样硬化CVD3.II型糖尿病4.HDL胆固醇＜35mg/dl5.当前为吸烟者·主要排除项目最近患MI或中风已知的充血性心脏病或心绞痛需要研究除高血压以外其它原因的用药需要两种以上的抗高血压药来控制BP严重的全身疾病高血清肌氨酸酐(2mg/dl或以上)·体脂降低部分在抗高血压药部分合格且随机的LDL胆固醇120-189mg/dl(用于患CHD的患者是100-129)·主要排除项目当前使用体脂降低药物治疗HMG-CoA还原酶抑制剂的禁忌征候已知未治疗的血脂过多的次要病因ALT＞正常上限的2倍得克萨斯州立大学-休斯顿健康科学中心周一早上2000年4月17日星期一研究显示血压药物降低心脏病的风险JackiePreston著，公共事务办公室氯噻酮(Chlorthalidone)，一种用于治疗患高血压患者的常用利尿剂，相比多沙唑嗪和α-阻断剂，它显著降低了心脏病的发病风险，如UT-休斯顿的研究者所述。所述发现由公共健康研究所记录为预防心脏病的抗高血压和体脂降低治疗试验(ALLHAT)的部分，这由国家心肺及血液研究所(NationalHeart，Lung和BloodInstitute(NHLBI))资助的八年期多中心研究。所述研究结果在出版于4月10、9日的“JournaloftheAmericanMedicalAssociation”中公布。“我们显示相比服用多沙唑嗪的人，服用多沙唑嗪(doxazosin)的研究参与者将其患心脏病的风险降低了一半”，BarryR.Davis.M.D.，Ph.D说道，他是公共健康学校的教授以及临床试验协调中心的负责人ALLHAT研究员想要知道是否更便宜的药物如利尿剂在对抗降低高血压及其不利副作用(包括心脏病和中风)方面是否会更好。所述研究跟踪了24,335名患者，年龄为55岁以上，患有高血压和几种心脏血管疾病风险因子中的至少一种，如心脏病和中风。患者随机指定服用四种高血压药中的一种，包括氯噻酮和多沙唑嗪。“相比氯噻酮组，所述多沙唑嗪组的心血管疾病风险增大25％，而心脏病的风险则翻倍”Davis提到。基于所述发现，NHLBI停止了多沙唑嗪部分的研究。Davis说所述研究为患高血压的患者提供了更好的治疗。“我们的研究结果证实了在目前，氯噻酮是治疗有心脏病风险的患高血压的老年人的首选措施”Davis说。在1993年，公共健康学校从NHLBI获得了103,20,000美元的资助，用于进行ALLHAT，是UT-休斯顿有史以来最大的合同。四百六十万以上的美国人患有心脏病，是美国导致残疾和死亡的主要病因，是年龄65岁以上的人中最常见的医院义务诊断的疾病。5千万以上的美国人患有高血压，或者高血压病。所述疾病在白种人中的流行程度比在非裔美国人中高50％。抗高血压治疗方案和改变血压对随机服用多沙唑嗪或氯噻酮的高血压患者的心力衰竭风险之间的关系进一步分析抗高血压和体脂降低治疗以预防心脏病BarryR.Davis，MD，PhD；JeffreyA.Cutler，MD；CurtD.Furberg，MD，PhD；JacksonT.WrightJr.，MD，PhD；MichaelA.Farber，MD；JamesV.Felicetta，MD；和JohnD.Stokes，MD，为ALLHAT合作研究组背景所述预防心脏病的抗高血压和体脂降低治疗试验提到，相比用氯噻酮开始治疗的情况，用多沙唑嗪开始的治疗中高危高血压患者心脏病的发病危险是前者的两倍(相对风险，2.04[95％CI，1.79-2.32])。进行多沙唑嗪治疗的患者在试验中的平均心脏收缩/舒张血压为3/0mmHg，高于服用氯噻酮的患者的血压。前一部分的患者中有68％(9061中的6167个人)以及后一部分患者有59％(15256中的9081个人)进行额外的药物治疗，使目标血压小于140/90mmHg。目的为了确定开放式标记的抗高血压药物以及产生的血压对心力衰竭的相对风险的影响。设计随机、双盲、活性-对照临床试验。设定在美国和加拿大的623个地点。患者高血压患者，55岁或以上，具有其它心脏病风险因子中的至少一个。干扰氯噻酮(12.5-25mg/d)或多沙唑嗪(2-8mg/d)，根据计划跟踪4-8年。测量血压、药物和偶然的心力衰竭数据(在医院外治疗、住院治疗或死亡)，从1994年2月到1999年12月。结果在治疗之后，将各组分为未暴露的开放式标记药物治疗(硫化物)或暴露的开放式治疗，多沙唑嗪和氯噻酮针对心脏病的相对风险分别是3.10(Cl，2.51-3.82)和1.42(Cl，1.20-1.69)。在对跟踪心脏收缩/舒张血压进行校正之后，所述综合相对风险为2.00(Cl，1.72-2.32)。结论在患高血压的高危患者中，服用多沙唑嗪时的心力衰竭发病风险比服用氯噻酮时高，这可以通过加入其它抗高血压药来削弱，但是不能消除。所述心脏收缩血压中所观察的小差别不能解释这种风险的增大。AnnintemMed.2002-137313-320至于作者情况，见文章末尾ALLHAT协调研究组的完全列表，见JAMA.20002831973-5。所述抗高血压药和体脂降低治疗预防心脏病发试验(ALLHAT)是一种随机的双盲多通道临床试验，包括623个临床诊所中的42,418名患者，并设计来确定用钙通道阻断剂(amoldipine)、血管紧缩素转化酶抑制剂(lisonopril)和α-肾上腺素阻断剂(多沙唑嗪)开始的治疗(相比用利尿剂(氯噻酮)的治疗)是否降低了高危高血压患者中致命性冠心病发作或非致命心肌梗死的几率(1).次级终点是各种原因导致的死亡率、中风和其它心脏病发事件。在10356名参与者的亚组中，体脂降低试验设计来确定用羟甲基谷氨酰辅酶A还原酶抑制剂(普伐他汀)降低胆固醇含量与普通护理相比是否能减少年老的中等高胆固醇患者的各种病因的死亡率。在2000年1月，所述试验的多沙唑嗪臂停止，这是因为相比用氯噻酮的臂主要的心血管疾病(相对风险，1.25[95％CI，1.17-1.33]；p＜0.001)，尤其是心脏衰竭(相对风险，2.04％[95％CI，1.79-2.32]；p＜0.001)显著增大。同样重要的是，存在这种低概率，即在计划研究的最后如果没有差别(相对风险，1.02[95％，CI0.90-1.17]；p＜0.001)，那么多沙唑嗪在此时显示出对主要终点的贡献超过氯噻酮。这些处理分析比较了服用氯噻酮的患者和服用多沙唑嗪的患者。在本文章中，我们分析了治疗变化可能怎样影响多沙唑嗪和氯噻酮在心力衰竭方面的比较。我们的主要目的是确定多沙唑嗪和氯噻酮的相对风险取决于如下所述条件的程度1)所述药物是否是作为单治疗剂或者和其它药剂组分组合，以及2)降低收缩和舒张血压方面的差异。方法研究设计所述ALLHAT的基本原理和设计在别处有详述(1)。简而言之，合格的参与者是年龄55岁以上的男性和女性，他们患有心脏收缩或舒张高血压(大于等于140/90mmHg，或用药物控制的高血压)加上冠心病事件中的至少一个其它风险因子。所述风险因子包括之前的(6个月以上)心肌梗死或中风，在心电图或心回波扫描图上显示的左心室肥大、II型糖尿病史、当前是吸烟者和高密度脂蛋白胆固醇含量低。排除那些有住院治疗或治疗的心脏病综合症史的人或已知的出院分数小于0.35的人。除非为了安全起见逐渐减少药物摄入，已经服用抗高血压药物的参与者要求连续进行，直到任意天数，此时它们停止服用所有以前的药物。在任意天数之后，开始进行药物研究的治疗。从1994年2月到1998年1月进行登记。所述原始记录的数量是42448参与者，改变了625个地点，这是因为要排除通知内容记载较差的30名患者(2)。参与者通过计算机随机安排的方案以1.7∶1的比例服用氯噻酮和多沙唑嗪。随机化由中心进行分级，并在一定时间内停止，由此保持所述比例。所有参与者提供书面的通知内容，所有中心都获得协会审查管理委员会的批准。成果验收在各临床访问中，研究终点的出现由临床调研员确定。各住院研究成果需要出院概要，各死亡病例需要出具死亡证明。ALLHAT将症状性心力衰竭定义为具有明显的不能归入其它病因的左或右心室功能障碍征兆或者症状。患者具有至少一种症状(突发性夜间呼吸困难、睡眠时呼吸困难，NewYorkHeartAssociation定为III类呼吸困难或其它症状[处于小于正常发作的状态]或端坐呼吸)以及一种迹象(音、踝关节浮肿、心动过速、心脏扩大症或胸腔X射线照相中的特征性肺部图案、S3奔马律或颈静脉扩张)(3)。症状和迹象由临床调研员通过患者病史、病历追踪或治疗医师的诊断来确定，但是这种数据并集中收集。以看不见的方式由ALLHAT终点小组委员会检查24名住院治疗或致命心脏病的一次性样品，24个中有20个(83％)被认为具有明确诊断的完整数据。在这20个病例中，小组委员会和临床调研员之间意见一致的比例为90％(20个中18个)。这在两个治疗组中类似。在之后的报告中提供有关心脏病诊断有效性的细节。血压的测量和治疗所述ALLHAT规程明确了用于高血压症的分步护理治疗程序。训练的观察员使用标准技术在试验(1，2)中测量血压。所有血压计算为在它们之间30秒间隔所获得的两次测量的平均值。所有四个研究臂中的血压值均小于140/90mmHg，最低可能剂量的未知第一药物获得该水平，并在达到第一药物的最大剂量之后加入第二和第三开放式标记的治疗剂。氯噻酮和多沙唑嗪在早上每天服用一次。通过设计，使所述剂量在治疗组中达到等价的血压控制。第一、第二和第三剂量水平分别为氯噻酮12.5mg/d、12.5mg/d(假滴定)和25mg/d；多沙唑嗪2mg/d、4mg/d(假滴定)和8mg/d。在第一周使用双盲的1mg多沙唑嗪和12.5mg的氯噻酮，使和多沙唑嗪有关的姿位性低血压频率最小。掩蔽各剂量水平时的药物身份，但是药物剂量不隐藏。在随机化之后，如每个规程的1月和3月所需的，对患者进行剂量滴定，但是它们可以进行得更频繁，直到达到目标血压。之后，在第一年中每3个月进行所需的观测，之后每4个月进行。按需要和容许量加入开放式标记的第二步药物。这些药物是利血平(0.05-0.2mg/d)、氯压定(0.1-0.3mg，每天两次)和阿替洛尔(25-100mg/d)。第二步药物的选择取决于临床调研员。第三步药物是肼苯哒嗪(25-100mg，每天两次)。这些药物的细节在其它地方有说明(1)。图通过研究组进行随机化并之后进行单治疗和开放式治疗分析的参与者调研员选择处方的开放式标记的抗高血压药，而不是本研究提供的药物。但是，很不鼓励在研究中使用以下药物—-噻嗪利尿剂、钙拮抗剂、血管紧缩素转化酶抑制剂和α-肾上腺素阻断剂，以避免稀释治疗组合物。当出现临床症状(不是未受控的高血压)时(例如，绞痛或心脏病)，可以使用来自任何研究类别的药物。若血压控制特定地需要步1药物，同时继续未知药物的治疗，那么将步1药物可以作为开放式标记的治疗剂，但是剂量不能超过theFifthJointNationalCommittee(4)推荐的最大剂量的一半。在大多数情况下，让患者或调研员知晓对于治疗任务分配并不必需(总之，参与者或调研员仅知道＜1％的药物身份)。在各次观测时记录9种可能开放式标记的药物类型(利尿剂、钙通道阻断剂、血管紧缩素转化酶抑制剂、α-肾上腺素阻断剂、阿替洛尔、利血平、氯压定、肼苯哒嗪和其它抗高血压药，它们包括非阿替洛尔的β-阻断剂，虽然药物名称并未标出)中的任意一种。由于利尿剂、血管紧缩素转化酶抑制剂和β-阻断剂在预防和治疗心力衰竭中具有类似的功能，我们称这些为抗高血压心力衰竭药。使用的抗高血压药的数据在研究登记之前收集，而不是通过药物类别来收集。表1.参与者的基线特征*有加/减号的值是平均值(SD统计学分析按照参与者随机的治疗分配，并且不考虑盲研究治疗的连续性，分析使用额外药物的数据。由整个群的治疗组检查所述结果“所有心脏衰竭”(在医院外治疗、住院治疗或致命的)和“住院治疗或致命心力衰竭”。之前所述“如随机化的”分析的发病时间是从随机化到第一次诊断具有结果的患者的心力衰竭的间隔，或者从随机化到有研究结束或者那些没有结果的跟踪调查损失的间隔。在这一研究中，比较未接触开放式标记药物的参与者的治疗组的结果发生率，将这种比较的结果和接触情况下各治疗组中的比率进行比较。对那些和抗高血压心力衰竭药物接触或不接触的患者也进行类似的比较。进行药剂接触分析，比较两种剂量的氯噻酮和三种剂量的多沙唑嗪对所观测的相对风险的影响(6种可能的比较)。使用Kaplan-Meier程序(5)计算累积发病率。使用成比例的危险模式(5)计算具有95％CIs和双侧P值的相对风险(危险率)。所述药物暴露和非药物暴露的分析也使用表示暴露的依赖时间的共变和表示这一条件和药物分配乘积的反应条件的Cox回归来进行。也进行了Cox回归分析，它限制于多沙唑嗪和氯噻酮各种剂量的耐久度。由于这些依赖时间的分析基于统计学和流行病学基础，因此，P值、相对风险和置信区间应作谨慎解释(6)。考虑之前所述的随机治疗组之间的收缩血压差，要进行两种类型的分析，第一，在随机分成心脏收缩血压((140mmHg或＜140mmHg)、舒张血压((90mmHg或＜90mmHg)以及这些血压组合(八组)之后，在9-12个月根据其血压将参与者分级。计算此时治疗组之间收缩血压和舒张血压的差，以及发病率、相对风险和1年以上的95％CI。第二，进行整个群组的Cox回归分析，它包括基线收缩和舒张血压固定的共变量以及跟踪收缩和舒张血压的依赖时间的共变量。在临床观测时获得跟踪血压。错过访问得出缺失的血压。记录错过访问的原因，包括未跟踪到、拒绝回馈以及并发疾病。使用所有可以获得的信息(由于缺乏数值，要减小样品规模)，并指定错过访问的跟踪血压(在后6个月没有捕捉到测量值)，使用多重归因法根据时间和治疗组来进行分析(7，8)。资金来源的重要性NationalHeart，Lung，andBloodInstitute资助了这一研究，并且涉及除直接管理研究中心以外的所有方面。这包括收集、分析和解释数据，并决定是否提交公报手稿。结论所述有效结论限制于以上公报分析(1)中设定的相同数据。所有参与者跟踪调查的治疗持久度是3.3年。在氯噻酮组中500名患者(3.3％)和多沙唑嗪组中338名患者(3.7％)失去跟踪。在试验期间，在氯噻酮组中约59％的患者和多沙唑嗪组中约68％的患者逐步服用额外的药物。所述图显示随机分配的患者数量，它随各分析中的时间而变。也显示在心脏病发作之前达到盲步骤1药物的最大剂量水平的参与者数以及那些逐步服用任意开放式标记药物或任意抗高血压心脏病开放式标记药物的参与者数。在记录心脏病发作之前接受的额外药物治疗的相对风险(多沙唑嗪对氯噻酮)是1.31(95％CI，1.27-1.35)(p＜0.001)。那些从未开始进行抗高血压心力衰竭药物治疗的患者中，大约1/4的患者用钙拮抗剂开始治疗，这些患者几乎不会出现心力衰竭发作(在氯噻酮组和多沙唑嗪组中分别为7和2)。表1显示氯噻酮组和多沙唑嗪组的基本特征，分为未接触开放式标记药物治疗和接触这些药物的情况。在各阶层中，治疗组的分布特征很类似，特例极少。在单治疗阶层中，相比氯噻酮组臂，所述多沙唑嗪臂中的黑种人患者比白种人患者多，然而，在开放式标记治疗阶层中，所述氯噻酮臂中的黑种人患者比白种人患者多。此外，在单治疗阶层中，所述多沙唑嗪臂包括更多的西班牙裔患者，和更多的患动脉粥样硬化心血管疾病的人，但是ST-T波异常的人较少。在进行研究之前已经接受抗高血压治疗的参与者中有约30％的血压小于140/90mmHg。整体来看，接受之前治疗(90.2％)和未接受之前治疗的人的平均血压分别为145/83mmHg和156/89mmHg。表2.所有心力衰竭和住院治疗或致命性心脏病的发病率和相对风险*数据表示为平均值±SE。表2显示了针对随机分配的所有患者的心力衰竭结论来比较治疗组、未接触开放式标记药物治疗的那些以及接触这种药物治疗的那些的Cox回归分析。接触开放式标记药物治疗的参与者的4-年发病率高于那些未接触所述药物治疗的参与者。对于两组结论，相比用氯噻酮治疗的风险，在未接触和接触开放式标记药物治疗的患者中用多沙唑嗪治疗的风险显著。所述单治疗组中的风险比率(在各种心力衰竭情况时为3.1，在住院治疗或致命心力衰竭情况时为2.5)大于随机组中的风险比率。接触开放式标记药物治疗的参与者的风险比率较小(约1.4)，但是在统计学上仍很显著(p＜0.001)。表示接触开放式标记治疗(或抗高血压心力衰竭开放式标记治疗)的时间依赖性共变量和暴露与治疗分配的相互作用条件的Cox回归得到基本相同的结果。当把种族、西班牙裔种族划分、存在动脉粥样硬化的心血管疾病和存在ST-T波异常作为共变量加入时，所述发现基本上就不会改变了。表3心力衰竭的相对风险，比较多沙唑嗪和氯噻酮的剂量，参与者没有接触开放式治疗表3显示了在根据多沙唑嗪和氯噻酮的剂量水平的治疗组中所有心力衰竭和住院治疗或致命心力衰竭的相对风险。这种分析限制于为接触开放式标记治疗的跟踪持续时间。在所有剂量水平的多沙唑嗪下，所述风险增大是显而易见的。对于固定剂量的氯噻酮，当多沙唑嗪剂量从2mg增至4mg(但是不是从4mg增至8mg的情况)时，发现相对风险增大。对于固定剂量的多沙唑嗪，当氯噻酮剂量从12.5增至25mg时，相对风险降低。但是，所有相对风险是显著的，和整体结论保持一致。对于跟踪血压，表2中所示整个组群的两个结论的比较是不受控的。在整个试验中，在多沙唑嗪组中的收缩血压比在氯噻酮组中的高2-3mmHg，但是在所述组之间，舒张血压不会有显著差异。错过血压测量的比例在1月时为7％，在6月时为16％，在1年时为16％，在3年时为20％，在5年时为16。表4在用多沙唑嗪或氯噻酮治疗1年之后的心力衰竭发病率和相对风险，以及在随机化之后9-12个月的血压差异表4显示了超过1年时心力衰竭治疗组的发病率和相对风险，在1年时分级成血压对照组。所述收缩或舒张血压较低的阶层的相对风险较高，在多沙唑嗪和氯噻酮中的平均收缩血压之间的差异较小。在混合组中，最佳控制的阶层(血压＜140/90mmHg)具有最大的相对风险，且只有平均收缩血压之间的差异小。在调整基线和跟随血压之后，所述所有心力衰竭(相对风险，2.04{CI，1.79-2.32}对2.00{CI，1.76-2.28}；p＜0.001)和住院治疗或致命心力衰竭(相对风险，1.83{CI，1.58-2.13}对1.80{CI，1.54-2.09}；p＜0.001)的结论基本上不会改变讨论我们发现在预防主要心血管疾病，尤其是心力衰竭发作中，多沙唑嗪的效果不如氯噻酮。因为这是活性对照试验，所以我们不能确定氯噻酮是否有益，多沙唑嗪是否有害或者两者。氯噻酮显示出可以预防和治疗心力衰竭(9)，而多沙唑嗪没有显示上述任一功效。在Elderly程序中的收缩高血压中，和安慰剂相比较，使用氯噻酮时的心力衰竭风险降低50％(9)。在ALLHAT中，并不是所有的参与者持续他们指定的治疗，逐步进行开放式标记药物治疗的原因在各随机组中不同。这些原因对心力衰竭的并发风险具有不同的影响。目前研究的主要发现是相比氯噻酮，用多沙唑嗪治疗的心力衰竭风险更高，这可以通过加入其它的抗高血压药物来缓解，但是并不能消除。目前的分析存在指示偏差和诊断偏差(10)。当调研员根据迹象和症状来提供额外药物治疗，例如用于控制血压或降低可察觉的副作用时，存在指示偏差。当调研员或患者受有关治疗知识的影响时就存在诊断偏差。在多沙唑嗪组中的参与者比在氯噻酮组中接受其它药物的参与者明显更可靠(相对风险1.31)，在多沙唑嗪组中往往更早服用其它的药物。由于在多沙唑嗪组中心力衰竭发作的时间比氯噻酮组中的短，因此在多沙唑嗪组中使用开放式标记治疗之前出现的所有心力衰竭发作的比例(46％)比氯噻酮组(34％)要高，因而导致相对风险扩大。由于没有提供开放式标记治疗，不应存在诊断偏差。由于血压和副作用已经影响为什么某些参与者要逐步进行额外药物治疗但其它的则不进行，因此可能出现指示偏差。基于这种原因，接触开放式标记药物治疗的参与者应具有削弱的相对风险。这种影响在所有心力衰竭和住院治疗的或致命性的心力衰竭中可观察到。此外，存在的其它药物会进一步影响所述差异，这是因为存在和血压相关和不相关的作用。诊断和指示偏差起到一些作用，这是因为参与者和调研员知道服用了哪一种开放式标记药物和为什么服用。该曝光后结果表明开放式标记治疗(包括抗高血压心力衰竭治疗)减小但是并没有消除所述两个治疗组中两个结论的相对风险。各治疗组中，这些结论的影响在接触其它药物之后比接触其它药物之前更大。患更难控制的高血压的参与者可能有更大的心力衰竭风险。限制于进行单治疗的参与者的剂量分析同样存在上述潜在偏差。对于固定剂量的氯噻酮，所述相对风险随多沙唑嗪剂量的增大而增大；而对于固定剂量的多沙唑嗪，所述相对风险随氯噻酮的剂量增大而减小。相对于氯噻酮剂量增大，多沙唑嗪剂量的增大和用药物治疗的持续时间较短有关。若多沙唑嗪不能预防心力衰竭，那么将服用固定剂量的氯噻酮的患者和服用固定剂量的多沙唑嗪的患者进行比较，发现心力衰竭风险更大的患者比例增大，这是因为更难控制血压。这种影响往往增大了相对风险。最后在整个试验中，氯噻酮组中的平均收缩血压比多沙唑嗪组中的低2-3mmHg。但是，在调整整个试验的血压差之后，所述相对风险改变了一些。基于Framingham心脏研究(11)中的结论，这种收缩血压中的差异导致至多降低2％相对风险，所述发现和我们的发现一致(相对风险，在调整之后2.00，从2.04减少)。此外，在1年时将参与者根据血压分类，显示较低的血压和风险的相对增大有关。很明显，在ALLHAT中，在血压中的差异程度不能解释多沙唑嗪组中的心力衰竭风险增大(相比氯噻酮组)。我们分析的可能限制包括血压的测量误差，已知和未知特征的平衡的可能损失，因为我们使用的是随机化后的变量。在心力衰竭风险很低的患者中，如具有简单高血压的年轻人或没有其它心血管疾病风险因子的人中，若不能很好地控制血压，ALLHAT的发现就不能支持也不能反驳用α-肾上腺素阻断剂进行的初期治疗，该治疗允许加入或用其它抗高血压药物类来替换。在患有良性前列腺肥大的老年男性(在他们中，α-肾上腺素阻断剂看起来是尿路疾病的最佳治疗方式)中，现有的肥大症应用另一种抗高血压药治疗。但是，我们的分析没有提供选择第二中药物的指导。简而言之，多沙唑嗪接受者比氯噻酮接受者更可能服用额外的药物，在接触额外药物治疗之前，在多沙唑嗪组中患心力衰竭的比例比在氯噻酮组中的明显更高。所述数据表明了相比氯噻酮，多沙唑嗪的剂量-响应关系。逐步服用任意药物，甚至心力衰竭预防药物，降低但是不能消除心力衰竭发作的相对风险。在接受研究过程中血压的差异明显考虑了很少的观察结果。所述基本发现坚持认为相比用氯噻酮的治疗，不论所用的剂量或加入其它药物，用多沙唑嗪的治疗为高危患者带来过度的心脏病风险。来自UniversityofTexasSchoolofPublicHealth，Houston，Texas；theNationalHeart，Lung.andBloodInstirure，Bethesda，Maryland；WakeForestUniversitySchoolofMedicine，Winston-Salem，NorthCarolina；CaseWesternReserveUniversitySchoolofMedicine，Kieseland，Ohio；PitmanInternalMedicineAssociates，Pirman，NewJersey；和CarlT.HaydenVeteransAffairsMedicalCenter，Phoenix，Arizona。获得的支持通过NationalHeart，Lung，andBloodInstitute的合同NO-HC-35130。研究的药物由Pfizer，Inc.(阿姆罗赫和多沙唑嗪)，AstraZeneca(阿替洛尔和赖诺普利)，和Bristol-MyersSquibb(普伐他汀)提供；Pfizer，Inc.，由NationalHeart，Lung，andBloodInstitute提供资金。潜在的经济利益冲突B.R.Davis，J.T.WrightJr.，J.V.Felicetra；HonorariaC.D.Furberg，J.T.WrightJr.，J.V.Felicerta；StockOwnershipM.A.Farber；GransReceivedC.D.Furberg，J.T.WrighrJr.，J.V.Felicerta。个别再版的要求BatryR.Davis，MD，PhD，theUniversityofTexasSchoolofPublicHeath，1200HermanPresserStreet，HoustonTX77030；e-mail，bdavis@sph.uth.rmc.edu。当前作者地址和作者的投稿可以参考www.annals.org。当前作者的地址Dr.DavisTheUniversityofTexasSchoolofPublicHealth，1200HermanPresserStreet，Houston.TX77030。Dr.CutlerTheNational，Heart.Lung，和BloodInstitute，6701Rock-ledgeDirve，Beihesda，MD20892。Dr.FurbergWakeForestUniversitySchoolofMedicine，MedicalCenterBoulevard，Winston-Saiem，NC27157.Dr.WrightCaseWesternReserveUniversitySchoolofMedicine。10900EuclidAvenue，Cleveland，OH44106。Dr.FarberPitmanInternalMedicineAssociates，410NorthBroadway，Pitman.NJ。Dr.FelicetraCarlT.HaydenVeteransAffairsMedicalCenter，650EasrIndianSchoolRoad，Phoenix，AZ85012。Dr.Stokes2323CurlewRoad，PalmHarbor，FL34683。作者投稿ConceptionanddesignB.R.Davis，J.A.Cutler，C.D.Furberg，3.T.Wright。数据的分析和解释B.R.Davis，J.A.Cutler，C.D.Furberg，J.T.Wright。文献草稿B.R.Davis，J.A.Cutler，J.T.Wright，M.A.Far-ber。重要智力成果的文献的关键修订CB.R.Davis，J.A.Cutler，C.D.Furberg，J.T.Wright，M.A.Farber，J.V.Felicerta，J.D.Stokes文献的最终证明B.R.Davis，JA.Cutler，C.D.Furberg，J.T.Wright，J.V.Felicerta。研究材料或患者的提供B.RDavis，M.A.Farber，J.D.Stokes。统计意见B.R.Davis。获得资金B.RDavis，J.A.Cutler.管理、技术或法律支持B.R.Davis，J.A.Cultler，C-D.Furberg。数据收集和整理B.R.Davis，J.V.Felicetta，J.D.Stokes。参考文献1.DavisBR.CutlerJA，GordonDj，FubergCD，WrightJTJr，CushmanWC，et，al.RarionaleanddesignfortheAntihypertensiveandLipidLoweringTreatmenttoPreventHeartAttackTrial(ALLHAT).ALLHATResearchGroup.AmJHypertens.1996；9342-60.[PMD8722437]2.Majorcardiovasculareventsinhypertensivepatientsrandomizedtodoxazosinvschlor(@alidonetheantihypertensiveandlipid-loweringtreatmenttopreventheartattacktrial(ALLHAT).ALLHATCollaborativeResearchGroup.JAMA.2000；28316967-75.[PMID10789664]3.PillerLP，DavisBR，CutlerJA，eral.Validarionofheartf@ilureeventsinALLHATpartidpancassignedtodoxazosinf，Abstracr].AmJHypertens.2001；14181A.4.ThefifthreportoftheJointNationalCommitteeonDetection，Evaluation，andTreatmentofHighBloodPressure(JNCV).ArchInternMed.1993；153154-83.(PMID8422206]5.KleinJP，MoeschbergerML.SurvialAnalysisTechniquesforCensoredandTruncatedData.NewYorkSpringer-Verlag；1997.6.JennisonC，TumbullBW.GroupSequentialMethodswithApplicationstoClinicalTrials.BocaRaton，FLChapman&amp;Hall/CRCPr；2000.7.RubinDB，SchenkerN.Multipleimputationforintervalestimationfromsimplerandomsampleswithignorablenonresponse.JournaloftheAmericanStatisticalAssociation.1986；81366-74.8.SchaferJL.Multipleimputationaprimer.Stat.MethodsMedRes.1999；83-15.IMID10347857]9.KostrisJE，DavisBR，CuderJ，GrimmRHJr，BergeKGCohenJD，etal.PreventionofheartMurebyantihypertensivedrugtreatmentinolderpersonswithisolatedsystolichypertension.SHEPCooperativeResearchGroup.JAMA.1997；278212-6.[PMID9218667]10.PeduzziP，WittesJ，DetreK，HolfordT.Analysisas-randomizedandtheproblemofnon-adherenceansamplefromtheVeteransAffairsRandomizedTrialofCoronartArteryBypassSurgery.StarIvled.1993；121185-95.[PMID8210821]11.KannelWB，D′AgostinoRB，SilbersharzH，BelangerAJ，WilsonPW，LevyD.Profileforestimatingriskofheartfailure.ArchInterntMed.1999；1591197-204.[PMID10371227]在预防心脏病的抗高血压和体脂降低治疗试验(ALLHAT)中参与者的基线特征RichardH.Grimm，Jr，KarenL.Margolis，VasiliosPapademetriou，WilliamC.Cushman，CharlesE.Ford，JudyBettencourt，MichaelH.Alderman，JanN.Basile，HenryR.Black，VincentDeQuattro，JohnEckfeldt，C.MortonHawkins，H.MitchellPerry，Jr，MichaelProschan----ALLHAT协作研究组摘要----利尿剂和β-阻断剂在长期临时试验中已经显示出可以降低高血压患者的心血管发病率和死亡率的风险。没有研究将新的更昂贵的抗高血压药(钙拮抗剂、ACE抑制剂和α-肾上腺素阻断剂)与用于在中年和老年高血压患者的不同种族组中降低心血管疾病发病率的利尿剂进行比较。所述研究是随机的、双盲、活性对照的临床试验，用于确定主要结论(致命冠心病或非致命心肌梗死)的发作在用利尿剂开始治疗和各自用其它3种抗高血压药物开始治疗之间是否不同。至少一种其它心血管疾病风险因子，年龄大于等于55岁的男性和女性患有随机分配给氯噻酮(12.5-25mg/d)、阿姆罗赫(2.5-10mg/d)、赖诺普利(10-40mg/d)或多沙唑嗪(2-8mg/d)，跟踪4-8年。这种记录说明了在预防心脏病的抗高血压和体脂降低治疗试验(ALLHAT)中参与者的基线特征。从美国、加拿大、波多黎各和美属维京群岛中625个位置随机选择总共42,448名参与者。所述平均年龄为67岁，35％年龄大于70岁。在那些随机化中，36％是黑种人，19％是西班牙裔，47％是女人。所述样品包括高比例的糖尿病患者(36％)、有心血管疾病的患者(47％)和吸烟者(22％)。在基线上随机治疗组之间没有什么重要差异。通过回答以下问题，ALLHAT将大大增加我们对高血压管理的理解新的抗高血压药是否和用利尿剂进行的常规治疗类似、比它优越或比它差？(Hypertension2001；3719-27)。关键字高血压、要素-抗高血压药-利尿剂-临床试验-体脂-------------------------------------------------------------2000年5月2日收到，2000年5月18日第一层决定，修订版于2000年6月30日接受。来自BermanCenterforOutcomesandClinicalResearchandHennepinCountyMedicalCenter(R.H.G.，K.L.M.)，Minneapolis，Minn；VeteransAffairsMedicalCenter(V.P.)，Washington，DC；MemphisVeteransAffairsMedicalCenter(W.C.C.)，Memphis，Term；UniversityofTexas-Houston(C.E.F.，J.B.，C.M.H.)，SchoolofPublicHealth，Houston；AlbertEinsteinCollegeofMedicine(M.H.A.)，Bronx，NYVeteransAffairsMedicalCenter(J.N.B.)，Charleston，SC；Rush-Presbyterian-St.Luke′sMedicalCenter(H.R.B.)，Chicago，IllLosAngelesCount，/UniversiyofSouthernCaliforniaMedicalCenterandWhiteMemorialMedicalCenter(V.D.)，LosAngeles；UniversityofMinnesotaHospitalandClinic(J.E.)，MinneapolisVeteransAfFairsMedicalCenter(H.M.P)，St.Louis，Mo；和theNationalHeart.Lung，andBloodInstitute(M.P)，DivisionofEpidemiologyandClinicalApplications，Bethesda，Md。和RichardH.Grimm，Jr，MD，PhD，Director，BetsanCenterforOutcomesandClinicalResearch，HennepinCountyMedicalCenter-865B，701ParkAveSouth，Minneapolis.MN55415联系。2001AmericanHeartAssociation，Inc。高血压可以从Http//www.hypertensionaha.org.获得。-----------------------------------------------------------------在美国，超过4千万的人高血压高(BP)，即收缩BP(SBP)≥140mmHg和/或舒张BP(DBP)≥90mmHg，或他们正在接受抗高血压药治疗。1高血压影响了半数的美国白人男性和女性(年龄60-74岁)；和超过2/3的在这一年龄组中的黑人男性和女性。在七十到八十年代，在多数患有1和2阶段高血压的中年受试者中进行了大规模的随机临床试验，证明抗高血压药物治疗将中风的比例降低了40％。但是，相比中风的发现，对冠心病(CHD)发病率的降低为10-15％。这低于流行病学资料所预计的。2随后，在Elderly程序(SHEP)实验的收缩高血压中，低剂量的噻嗪类利尿剂治疗显示出将CHD死亡和非致命性心肌梗死(MI)降低了27％(95％CI6％-43％)。3在舒张和收缩高血压的老年患者中的其它试验记录了类似的结果。4，5之前证明预计CHD降低程度的试验失败的一个可能解释就是研究药物的不利影响，尤其是高剂量噻嗪类利尿剂的影响，他们会抵消BP降低的潜在好处。这些不利影响包括利尿剂诱导的低钾血、低镁症、血尿酸过多、血脂过多、高血糖症、破损的胰岛素敏感以及可能的心室异位活动增加。但是，这些副作用在当前推荐剂量(12.5-25mg氯噻酮)时最小，最近的中间分析强调了基于低剂量利尿剂下摄入的具体CHD好处。在七十到八十年代后期，引入了更新更昂贵的抗高血压药，如钙拮抗剂、ACE抑制剂和α-肾上腺素阻断剂作为抗高血压药。但是，判断其用途优于之前药物的证据有限，且相互矛盾。仅有一些研究在平行组试验中检查了不同的抗高血压药。所述ACE抑制剂(卡普多普瑞尔)已经在2个大试验(卡普多普瑞尔预防项目(CAPPP)10和UK保护性糖尿病研究(UKDPS)11)中和利尿剂和/或β-阻断剂进行比较。没有一个研究显示了卡普多普瑞尔(captopril)在预防主要心血管终点的整体优势。一些观察研究和临床试验的结果已经逐渐怀疑钙拮抗剂，尤其是短效二氢哌啶对于预防心脏病或糖尿病的高血压患者的心血管疾病发作的功效12-15。但是，其它数据表明通常开出的钙拮抗剂对预防这些组患者中心血管疾病发病是安全有效的。16-19四个随机试验比较了3类以上药物的代表性例子。所述由DepartmentofVeterans’sAffairsCooperativeStudyGrouponAntihypertensiveAgent’20进行的1年试验，4-年HANE研究21和4.4年轻度高血压治疗研究(TOMHS)22记录了在BP控制、副作用、生活质量、生物化学作用和靶器官变化的一些差异。但是，这些差异并不存在对一类药物一直有利的模式(相比其它药物)。这些试验没有作为药物类别比较的主要结论的心血管终点事件。最近完成的对患高血压的年老患者进行的Swedish试验(STOP-2)23在6614名患高血压的患者中比较了ACE抑制剂、钙拮抗剂和利尿剂和/或β-阻断剂。在该研究中，BP降低和致命和非致命的心血管疾病发病在3组中类似。但是，STOP-2不包括黑人、1阶段高血压的人或者年老小于70岁的人。而且，这一试验的结果需要更大规模的试验来证实，所述大规模试验具有更广泛人群的高血压患者。因此，需要更多的数据来评价所述新药是否比用于降低高血压心血管综合症的比例的利尿剂更优越、相当或者较差。具体地，将所述预防心脏病的抗高血压和体脂降低治疗治疗(ALLHAT)研究设计来确定致命性CHD和非致命性MI的组合物发病率在利尿剂治疗和3种不同抗高血压生理治疗之间是否不同。为了获得大范围患高血压人群的ALLHAT结果，所述研究设计成补充高比例的具有高血压有关发病率的组老年的、女性、非裔美国人和患2型糖尿病的人。除了抗高血压试验以外，所述试验也使参与者亚组随机进行体脂降低试验，用于比较患有轻度到中度高胆固醇的患者(随机服用普伐他汀，和普通护理比较)中的总死亡率。该组的基线特征在单独的报告中说明。本报告详细说明了在ALLHAT抗高血压部分中参与者的基线特征。方法如上所述详细说明了所述双盲、随机化、活性对照的ALLHAT。24在ALLHAT中的参与者是在美国、加拿大、波多黎各和美属维京群岛中625个临床诊所补充的高危高血压患者。所述补充过程在1994年2月14日到1998年1月31日之间进行。所述试验在平均跟踪6年之后于2000年3月结束。但是，在2000年2月，所述试验的多沙唑嗪臂停止，这是因为相比氯噻酮，多沙唑嗪的4-年累积充血心脏病率高(分别为多沙唑嗪8.1％对氯噻酮4.5％)。此外，在多沙唑嗪组中存在25％高危综合心血管疾病的结论(相对风险1.25，95％CI1.17-1.33)。25BP合格的标准基于患者当前的抗高血压治疗状态和2次访问时2个封闭BP测量的平均值。对于未治疗的患者(或那些治疗时间小于2个月的)，两次访问时的BP包含标准是SBP至少为140mmHg或DBP至少为90mmHg。在两次访问中，要求SBP≤180mmHg和DBP≤110mmHg。对于那些用1到2种药物治疗2个月以上的患者，在访问1时的标准是SBP≤160mmHg，DBP≤100mmHg；在访问2时的标准是SBP≤180mmHg，DBP≤110mmHg。访问2的读数越高就可以部分撤回抗高血压治疗。那些服用两种以上治疗剂量的抗高血压药的患者是不合格的。除了满足BP合格标准以外，患者必须至少55岁，且具有至少一个额外的心血管发病率风险因子。这些额外的包含标准列于表1中，并具有试验的排除标准。所述初始设计包括补充45％女性和55％的黑人参与者。在提供通知允诺的之后，参与者随机接受1-4中双盲步骤1治疗，每天服用一次以下药物氯噻酮(第一次和第二次滴注12.5mg，第三次滴注为25mg)、阿姆罗赫(2.5、5或10g)、赖诺普利(10、20或40mg)或多沙唑嗪(2、4或8mg)。在所有剂量下，各研究的药物在外观上相同。通过临床中心中断随机化，并分级。参与者分配到各臂中的比例是1.7∶1∶1∶1，最大数量的分配给氯噻酮，以获得用于比较利尿剂臂和3个非利尿剂臂的最大统计效力。所述起始的多沙唑嗪剂量是1周内1mg，之后1个月内2mg，之后每月进行滴注，使BP最终为SBP＜140，DBP＜90mmHg。以类似的方式滴注氯噻酮、阿姆罗赫和赖诺普利，从最低剂量开始，但在1周后剂量没有变化。此外，提供开放式标记药物治疗来治疗在最大耐受剂量的盲步骤1药物治疗的情况下不能获得满意BP控制的患者。在步骤2中获得三个开放式标记药物治疗，在步骤3中获得一个。所述步骤2的药物治疗包括利血平(0.05-0.2mg/每天)、氯压定(0.1-0.3mg/每天两次)和阿替洛尔(25-100mg/每天一次)。步骤3的药物是肼苯哒嗪(25-100mg/每天两次)。在生活方式因子(钠、醇、运动和热量摄入)的影响下给所有参与者提供标准装置，在研究过程中按需要进行加强。表1.其它包含和排除的标准其它包含的标准(所列那些的任意一个)医院诊断所记载的年老的(＞6月)或年龄中等的MI或中风ECG上有Q波心回波扫描图或脑室造影照片上的失动症或动力障碍CT或MRI上的脑梗死血管的再形成步骤的历史，包括血管重建术(冠状动脉或边缘神经系统动脉)旁路手术(冠状动脉、边缘神经系统动脉、颈动脉、vertebrobasilar)大动脉瘤修复其它血管的再形成(atherectomy，扩张定位)其它记载的动脉粥样硬化患者心血管疾病，包括心绞痛史间歇的跛、坏疽或缺血性溃疡史瞬时局部缺血性发作史冠状动脉、边缘神经系统动脉或颈动脉狭窄≥50％由血管造影术或Doppler研究记载局部缺血性心脏病，由以下所述记载应力铊(可逆的或固定的局部缺血)迪普莱达莫铊(可逆的或固定的局部缺血)练习试验(ST下埳≥1mm，≥1分钟)应力心回波图(可逆的壁运动异常)霍尔德监控(ST下埳(1mm，(1分钟)踝-臂指数＜0.9超声波检查法、CT或X射线探测的腹部大动脉动脉瘤颈动脉或股动脉杂音在过去2年中ECG上的主要的ST下埳或T-波倒置在0.5mm处的J-点下埳，以及在任意导联I、II、aVL或V1-V6中的ST下埳平台和下坡在任意导联I、II、aVL或V2-V6中至少1mm的T-波倒置2型糖尿病在过去2年中禁食的血清葡萄糖(7.8mmol/l在过去2年中非禁食的血清葡萄糖(11.1mmol/l服用胰岛素或口服低血糖药当前是吸烟者在过去5年中在2个场合时HDL胆固醇＜0.90mmol/l在过去2年中在ECG和心回波扫描图上的左心室肥大V5或V6中的R振幅＞26mmV5或V6中的R振幅加上V1中的S振幅＞35mm在aVL中的R振幅＞12mm在导联I中的R振幅＞15mm在导联II或III或aVF中的R振幅＞20mm；在导联I中的R振幅加上导联III中的S振幅＞25mm在aVL中的R振幅加上V3中的S振幅＞28mm(对男性)或＞22mm(对女性)计算机化ECG机记载的左心室肥大在心回波扫描图上综合壁厚≥25mm排除标准在过去6个月内有症状的MI或中风有症状的充血心脏病左心室排出部分＜35％，若已知的话在过去6个月内有症状的心绞痛已知的肾功能不足(血清肌氨酸酐≥180μmol/L)需要噻嗪类利尿剂、ACE抑制剂、钙拮抗剂或α-肾上腺素阻断剂，用于除高BP以外的原因对任何步1药物的过敏或禁忌征候需要＞2种的抗高血压药，获得令人满意的BP≥160/100mmHg或BP＞180/110mmHg遵照医嘱的可能性低(例如痴呆、滥用药品)在研究过程中有可能导致非心血管疾病死亡的疾病在另一临床试验中的参与者表2.ALLHAT参与者的种族、种族划分、性别、在试验登记时的年龄、在试验登记时的糖尿病史以及先前存在ASCVD的频数分布括号中的值是百分数。*由于遗漏2个白种人参与者和1个黑种人参与者的性别数据，因此单元格不计入总数在基线处，为了测量血清中钾、空腹血糖、肌氨酸酐、胆固醇总量、HDL胆固醇、甘油三酯和阿拉明氨基转移酶，对参与者进行血液图形曲线作图。LDL胆固醇通过Friedewald公式来估算。当可能时，要求在过去8个小时内消耗食物或饮料较差的参与者之后再进行金属血液绘图。若去年没有ECG，要求进行ECG。然后，使用Minnesota编码标准集中读出所有的ECGs。在基线处，所述临床中心研究协调者经指导完成列出包含标准的调查问卷(表1)。检查参与者所有已知的和所记载的疾病。此外，所述问卷包括有关种族、种族划分、性别、教育年限、目前使用雌激素、目前定期使用阿司匹林、吸烟(过去或目前)和存在CHD的项目。将存在CHD定义为MI史(包括无记载的MI)、主要心脏停跳、冠状动脉血管的再形成、心绞痛、血管造影形成冠状动脉狭窄＞50％或非侵害的心脏检查时可逆的冠状动脉灌注缺陷。在基线处测量身高和体重。对于目前研究中的基线数据，若基于包含的标准列表(表1)检查2型糖尿病，则参与者被认为患糖尿病。用于诊断糖尿病的标准是在研究开始时的美国糖尿病学会的标准，当美国糖尿病协会在1997年降低了空腹血糖标准时也不改变。26按照以下定义来断定参与者患有动脉粥样硬化的心血管疾病(ASCVD)若如上所述CHD列在基线问卷中，或者若包含标准检查表注明存在老年或中年MI或中风、血管的再形成史或其它ASCVD(见表1的定义)。之前已经说明了跟踪步骤、研究终点和发病的评定标准。24-25所述主要的研究终点是致命性CHD和非致命性MI的综合发作。在考虑到治疗交叉、跟踪遗漏和多重比较之后，计算所述研究样品的大小使效力达到80％，以检测在利尿剂和其它3个药物组之间主要终点的16％的差异。结论表2提供ALLHAT随机化的参与者根据种族、种族划分、性别、登记年龄、糖尿病史和之前存在的ASVCD的频数分布。在ALLHAT中随机化的42448名参与者中，25292(59.6％)是白种人、15094名(35.6％)是黑种人。亚洲人和美洲印第安人分别占1.1％和0.2％。将他们自己归类为“其他”的参与者是第三类最大的组，总数为1503(或3.5％)，进行随机化，他们中大多数也将他们自己描述为西班牙裔。在这些中，有8100(19.1％)的西班牙裔参与者，65.6％将他们自己标为“白种西班牙裔”、17.4％为“黑种西班牙裔”、0.2％标为“亚裔西班牙裔”或“美国印第安西班牙裔”，以及16.8％为“其它西班牙裔”。男性占了ALLHAT参与者的52.3％。参与者中最大一类年龄范围是60-69岁(45.8％)。第二大的年龄亚组是70-79岁(28.6％)。在55-59岁之间有19.1％，在80随以上的有6.5％。在基线处，大比例的ALLHAT参与者具有糖尿病(36.0％)和/或ASCVD迹象(46.9％)。表3显示了随机化治疗组的基线特征。通过设计，所述氯噻酮组最大，具有15268名参与者(36.0％)。其它3个药物组刚好超过9000名参与者(21.3％)。在该表和之后所有表中，所述非西班牙裔白种人排除了5314名(12.5％)参与者，他们认为自己是“白种西班牙裔”。所述参与者已经和所述“其它”类组合。所述黑种人类包括西班牙裔和非西班牙裔黑种人。西班牙裔ALLHAT参与者的特征在单独的公布中将进行更加详细的说明。注意到在随机化治疗组中存在三个明显但是小的差异(p＜0.05)。在赖诺普利和氯噻酮组之间的血清钾存在小差异，可能是由于在一些参与者中随机化之后对空腹血糖绘图所导致的。相比氯噻酮组，对阿姆罗赫进行随机化的参与者不太可能具有CHD史，并具有稍低的肌氨酸酐含量。在表4中提供了性别和种族的基线特征。所述参与者的平均年龄为67岁，男性和女性白种人参与者比黑种人参与者更老。这种差异主要来自于大比例的黑种人(相比白种人)为55-59岁类(29.1％对15.8％)。大比例的白种人(相比黑种人)为70-79岁类(分别为32.0％对25.9％)。和男性参与者比较，小比例的女性参与者是白种人(分别为38.5％对54.6％)，大比例的是黑种(分别是41.5％对30.4％)。表3.抗高血压药治疗组的基线特征除非另有所述，值是平均值±SD。LVH是指左心室肥大；BMI是指体重指数，cLDL是指计算的LDL*其它种族包括5314个非黑种西班牙裔，78名美洲印第安人/阿拉斯加土著，和481名亚洲/太平洋岛上居民，。黑种西班牙裔包括在黑种类中。ECG仅从38955名参与者中获得，39538名参与者提供了教育程度，40126名参与者可以获得血清钾、肌氨酸酐和胆固醇含量。31255名参与者可以获得空腹血糖；37498名参与者可以获得cLDL胆固醇；在40099名参与者中测量HDL胆固醇；在31304名参与者中测量甘油三酯。p＜0.01；p＜0.05(对于各特征，进行2-比例或2-样品平均差试验，比较3个非利尿剂组和氯噻酮)在基线处，大多数的参与者(90.2％)接受抗高血压治疗。相比其它的组，接受抗高血压治疗≥2个月的黑人相比白人(分别为26.9％对29.8％)具有稍高的基线DBP，并且在基线处也具有较低的BP控制比例(SBP＜140和DBP＜90mmHg)。在白人男性(30.9％)中观察最佳的BP控制。在白人女性中BP控制水平为28.1％，黑人男性为27.6％，黑人女性为26.3％。黑人男性更可能是目前的吸烟者，并且通常黑人更可能具有糖尿病史，具有更高的静止脉搏，且葡萄糖含量更高。黑人女性具有更高的体重指数，且总体而言，相比白人，黑人在ECG上更可能具有左心室肥大的中心实验室读数(分别为8.6％和3.3％)。白人具有CHD史的可能性几乎是黑人的两倍(分别是33％和17％)。基线脂蛋白含量因种族和性别亚组而不同。黑人的胆固醇总量(LDL胆固醇、HDL胆固醇)比白人更高，且甘油三酯含量明显比白人更低。女性的胆固醇总量(LDL胆固醇、HDL胆固醇)更高，男性的甘油三酯含量更高。表4.由性别和种族分类的ALLHAT参与者的基线特征除非另有所述，值是平均值±SD。NH是指非西班牙裔，黑种西班牙裔包括在黑种中。由于由2位白种参与者和1名黑种参与者错失性别数据，因此该单元不计入总数。表5.性别和种族的登录标准黑种西班牙裔包括在黑种中。由于由2位白种参与者和1名黑种参与者错失性别数据，因此该单元不计入总数。表5列出了具有各风险因子标准的参与者比例，所述标准使参与者符合参与所述试验。基于MI和/或中风史、血管再形成或其它ASVCD，相比黑人参与者，白人参与者更可能参与该研究。黑人更能符合缺血性ECG变化、糖尿病、吸烟和ECG上左心室肥大的研究。由于事先发生的MI、中风或血管再形成，因而男性更可能进入该研究；而女性更可能进入是基于糖尿病史。定义为＜35mg/dl的低HDL胆固醇是白人男性常用的包含标准(20.2％)，但是在黑人和白人女性中更小。表6中给出了高危亚组的基线特征。患糖尿病的人占ALLHAT参与者的15294名(36.0％)。如所预计的，糖尿病参与者的体重比其它组的人更大，平均体重指数为31.1kg/m2。糖尿病人的空腹血糖更高(9.51mmol/l)，甘油三酯更高(191.1mg/dl)，和较低的HDL胆固醇(44.9mg/dl)，和其它亚组比较。在患有基线心血管疾病的参与者中，糖尿病患者的比例更低，反之亦然。在一些情况下，在达到合格之后，额外进入标准的记载可能不完全。年龄大于70岁的组和其它高危组比较具有稍高的基线收缩压和较低的舒张压，该组更可能具有左心室肥大症。在两种情况下，所述70岁以上的糖尿病组中，女性占了一半。ASCVD和目前吸烟的亚组的约60％是男性。讨论ALLHAT是在高血压患者中进行的最大的随机化双盲试验。在4年的时间内，在美国、加拿大、波多黎各和美属维京群岛的625个中心登记了42448名高危患者。高危是基于存在高血压、年龄≥55岁且至少一种其它心血管风险因子来确定的。ALLHAT中的患者随机分配到1-4个治疗组氯噻酮、阿姆罗赫、赖诺普利或多沙唑嗪。所述治疗组在基线平衡，在任何记录的变量中没有任何临床的重要差异。设计的研究包括高百分比的非裔美国人(35.6％)，且性别接近等比例(46.8％女性)。它也包括大批西班牙裔参与者(19.1％)。在登记时，35.1％的患者年龄大于70岁，36％的患有糖尿病，46.9％的具有ASCVD史(超过一半具有CHD)，22％的目前是吸烟者。由于在ALLLHAT中登记了大量的患者，因此可以在这些亚组中检查ALLHAT治疗的效果。黑人和西班牙裔在大多数之前的试验中并未充分代表。在测量心血管发病率的高血压试验中，黑人仅代表基于利尿剂的活性治疗臂试验中明显的亚组。已知黑人具有更频繁和更严重的高血压，这是在早年就形成了的。1这种发现反应在基线处的ALLHAT组中黑人参与者更年轻，且DBP更高。黑人也遭受更多的心血管综合症，并且晚期肾病的风险更高。6.27。在本研究的基线处，基于早期MI史或中风、血管再形成或ASCVD，不太可能登记黑人(相比白人)；基于糖尿病、吸烟或左心室肥大(在ECG上)，黑人更可能被登录。ALLHAT提供很好的机会来研究和评价对黑人中心血管发病率的治疗类型和BP控制的效果。ALLHAT也能解决一些其它试验中产生的问题。在CAPPP中，高血压患者以开放式标记的模式随机分配到常规治疗(利尿剂或β-阻断剂)或卡普多普瑞尔治疗中。10虽然心血管疾病的死亡率或致命或非致命性MI在2个组之间没有什么差异，但是致命和非致命性中风在用卡普多普瑞尔治疗的组中更频繁。这种发现部分归因于如下事实在整个研究中，卡普多普瑞尔组的基线SBP和基线DBP更高，比常规治疗组中的值要稍高。在ALLHAT中不存在这种基线BP差异。表6.心血管风险因子亚组的特征除非另有所述，值是平均值±SD。*其它种族包括5314个非黑种西班牙裔，78名美洲印第安人/阿拉斯加土著，和481名亚洲/太平洋岛上居民，。黑种西班牙裔包括在黑种类中。ECG仅从38955名参与者中获得，39538名参与者提供了教育程度，40126名参与者可以获得血清钾、肌氨酸酐和胆固醇含量。31255名参与者可以获得空腹血糖；37498名参与者可以获得cLDL胆固醇；在40099名参与者中测量HDL胆固醇；在31304名参与者中测量甘油三酯。最近完成的心脏成果预防评价(HOPE)研究比较了ACE抑制剂ramipril和安慰剂在具有完好左心室功能的老年高危患者中的效果。28所述研究证实了相比安慰剂，ramipril明显降低了死亡、MI、中风、血管再形成、心脏病和其它心血管综合症的比率。在HOPE中一半以下的患者患有高血压。在高血压参与者中，在现有的高血压治疗中加入研究药物治疗，使用ramipril治疗的患者中SBP和DBP更低。虽然这种少量的BP降低(2-3mmHg)预计占了ramipril有益效果的一半，但是所述HOPE研究设计仍留下了许多未回答的问题。因此，ALLHAT仍旧定位在提供主要问题的答案新的抗高血压药是否比用利尿剂进行的常规治疗优越、类似或较差。ALLHAT是正在进行的研究，审视了世纪之交时最需要解决的高血压治疗问题。ALLHAT的结果明显增加了我们对高血压控制的理解，并对未来管理指南的明确表述作出了贡献。感谢本研究由NationalHeart，Lung和BloodInstitute资助。参考文献1.BurtVL，WheltonP，RoccellaEJ，BrownC，CutterJA.HigginsM，HoranMJ，LabartheD.PrevalenceofhypertensionintheUSadultpopulation.Hypertension.1995；25305-313.2.CoilinsR，PetoR，MacMahonS，herbertP.FiebachN，EberleinK，GodwinJ，QizilbashN，TaylorJ.I-lennekensC.Bloodpressure，stroke.andcoronaryheartdisease2.′short-ternireductionsinbloodpressureoverviewofrandomiseddrugtrialsintheirepidemiclogicalcontext.Lancet.1990；335827-838.3.SHEPCooperativeResearchGroup.Preventionofstrokebyantihyper-tensivcdrugtreatmentinolderpersonswithisolatedsystolichyper-tension.IAMA.1991；2653255-3264.4.DahlofB.LindhoimLH，HanssonL，ScherstenB，EkbomT，WestcrP.MorbidityandmortalityintheSwedishTrialinOldPatientswithHyper-tension(STOP-Hypertension).Lancet.1991；3381281-1285.5.MRCWorkingParty.MedicalResearchCounciltrialoftreatmentofhypertensioninolderadultsprincipalresults.BMJ.1992304405-412.6.JointNationalCommitteeonPrevention.Detection.Evaluation，andTreatmentofHighBloodPressure.ThesixihreportoftheJointNationalCommitteeonPrevention，Detection，Evaluation，andTreatmentofHighBloodPressure.ArchInternMed.1997；1572413-2446.7.CohehL.KitzesR.Clinicalchiestomagnesiumdeficiency.IsrJMedSci.1987；231238-1240.8.FermaiP，RosmanJ，WeidmannP.Aniihypenensiveagents，serumlipoproteinsandglucosemetabolism.AmJCardiol.1991；6726B-35B.9.PsatyBM，SmithNL，SiscovickDS，KoepseilTD，WeissNS，HeckbertSR.LemaitreRN，WagnerEH，FurbergCD.Healthoutcomesassociatedwithantihypertensivetherapiesusedasfirst-lineagentsasystematicreviewandmeta-analysis.JAMA.1997；277739-745.10.HanssonL，LindholmLH，NiskanenL，LankeJ，HednerT，NiklasonA，LuomanmakiK，DahlofB，deFaireUsMorlinC，KarlbergBE，WesterPO，BjorckJE.Effectofangiotensin-converting-enzymeinhibitioncomparedwithconventionaltherapyoncardiovascularmorbidityandmoralityinhypertensiontheCaptoprilPreventionProject(CAPPP)ran-domisedtrial.Lancet.1999；353611-616.11.UKProspectiveDiabetesStudyGroup.EfficacyofatenololandcaptoprilinreducingriskofmacrovascularandmicrovascularcompJicationsintype2diabetesUKPDS39.BK.1998；317713-720.12.YusufS，HeldP.FurbergC.UpdateofeffectsofcalciumantagonistsinmyocardialinfarctionoranginainlightofthesecondDanishVerapamilInfarctionTrial(DAVIT-II)andotherrecentstudies，AmJCardiac.1991；671295-1297.13.FurbergCD，PsatyBlvl.Shouldcalciumantagonistsbefirstlinedrugsinhypertension？Fer--.1995；20365-369.14.EstacioRO.JeffersBW，HiattwR，BiggerstaffSL，GiffordN，SchrierRW.Theeffectofnisoldipineascomparedwithenaiapriloncardiovas-cularoutcomesinpatientswithnon-insulin-dependentdiabetesandhypertension.NEnglJMed.1998；338645-62.15.TattiP.PahorM，ByingtonRP，DiMauroP，GuariscoR，StrolloGStrolloF.OutcomeresultsoftheFosinoprilversusAmlodipineCardio-vasculareventsrandomizedTrial(FACET)mpatientswithhypertensionandNIDDM.DiabetesCare.1998；21597-657.16.PackerM，O′ConnorC，Ghalije，PresslerM.CarsonP，BelkinR.MillerA，NeubergG，FridD，WertheimerF，CroppA，DeMetsD.Effectofamlodipineonmorbidityandmortaliryinserverechronicheartfailure.-Vied-19963351107-1114.17.AldermanMH，CohenH，RoqueR，MadhavenS.Effectoftong-actmsandshort-actingcalciumantagonistsoncardiovascularoutcomesinhypertensivepatients.Lancet.1997；349594-598.18.StaessenJ.FagardR，LutgardeT，CelisH，ArabidzeG，BirkenhagerW，BulpittC.Randomiseddouble-blindcomparisonofplaceboandactivetreatmentforolderpatientswithisolatedsystolichypetension.Lancet.1997；350757-764.19.TuomilehtoJ，RastenyteD.BirkenhagerWH，ThijsL，AntikainenR.BuipittCJ，FletcherAE，ForeneF，GoldhaberAsPalatinP，SartiC，FagardR.Effectsofcalcium-channelblockadeinolderpatientswithdiabetesandsystolichypertension.NEnglJMed，1999；340677-684.20.MatersonB，RedaD.CushmanW，MassieB，FreisE.KocharM，HamburgerR，FyeC，LakshmanR，GottdienerJ，RamirezE，HendersonW.Single-drugtherapyforhypertensioninmen.NEnglJMed.1993；328914-921.21.PhilippT.AnlaufM，DistlerA，HolzgreveH.MichaelisJ，WellekS.Randomised；doubleblind，multicentrecomparisonofhydrochlorothia-zide，atenolol，nitrendipine，andenalaprilinantihypetensivetreatmentresultsoftheHANEstudy.BMJ.1997；315154-159.22.Neaton1.GrimmR，PrineasR，StamlerJ，GranditsG，EimerP，CutierJ，FlackJ，SchoenbergerJ，54cDonaldR，LewisC，LiebsonP，TreatmentofMildHypertensionStudyfinalresults.JMAM.1993；270713-724.23.HanssonL，LindholmLH，EkbomT，DahlofB，@ankeJ，ScherstenB，WesterPO，HednerT，deFaireU.Randomisedtrialofoldandnewhypertensivedrugsinelderlypatientscardiovascularmortalityandmor-bidityintheSwedishTrialinOldPatientswithhypertension-2study.Lancet.1999；3541751-1756.24.DavisBR，CutterJA.GordonDJ，FurbergCD，WrightJT，CushmanWC.GrimmRH，LaRosaJ，WheltonPK，PerryHM，AldermanMH，FordCE.OparilS，FrancisC，ProschanM，PresselS，BlackHR.HawkinsCM.RationaleanddesignfortheAntihypertensiveandLipidLoweringTreatmenttopreventHeartAttackTrial，(ALLHAT).AmJHypertens.1996；9342-360.25.ALLHATCollaborativeResearchGroup.Majorcardiovasculareventsinhypertensivepatientsrandomizedtodoxazosinvs.chlorthalidone.JAMA.2000；2831967-1975.26..AmericanDiabetesAssociation.ReportoftheExpertCommitteeontheDiagnosisandClassificationofDiabetesMellitus.DiabetesCare.1998；21B1-B167.27.KlagMJ，WheltonPK，RandallBL，NeatonJD，BrancatiFL，StamlerJ.End-stagerenaldiseaseinAfrican-Americanandwhitemen16-yearMRFJTfindings.JMAM.1997；2771293-1298.28.HeartOutcomesPreventionEvaluationstudyInvestigators.Effectsofanangiotensin-converting-enzymeinhibitor，ramiprilondeathfromcardio-vasculareventsinhigh-riskpatients.nEnglJMed.2000；342145-153.预防心脏病发作的抗高血压药和体脂降低治疗(ALLHAT)的基本原理和方案BarryR.Davis，JeffreyA.Cutler，DavidJ.Gordon，CurtD.Furberg，JacksonT.Wright，Jr.，WilliamC.Cushman，RichardH.Grimm，JohnLaRosa，aulK.Whelton，H.MitcheItPerny，MichaelH.Alderman，CharlesE.Ford，SuzanrreOparil，CharlesFrancis，MichaelProsckan，SaraPresseZ，HenryR.Black，和C.MortonHawkins-----ALLHAT研究组新型抗高血压药(平均来说更昂贵)在降低冠心病发作和发展中是否和利尿剂一样好或更好？降低中等高胆固醇老年个体的LDL胆固醇会降低心血管疾病和死亡率总量发作？这些重要的医疗实践和公共健康问题可以通过预防心脏病发作的抗高血压和体脂降低治疗试验(ALLHAT，一种在40,000名高危高血压患者中进行随机化双盲试验)来解决。ALLHAT设计来测定致命性冠心病(CHD)和非致命性心肌梗死的综合发作在利尿剂(氯噻酮)治疗和三种备选治疗方案(钙拮抗剂(阿姆罗赫)、血管紧缩素转化酶抑制剂(赖诺普利)和α-肾上腺素阻断剂(多沙唑嗪))的随机化患者之间是否存在差异。ALLHAT也包括随机化的开放式标记的体脂降低试验，该实验设计来确定在20,000名中等高胆固醇患者(40000名中的亚组)中，用3-羟甲基戊二酰基辅酶A(HMGCoA)还原酶抑制剂、普伐他汀降低的LDL胆固醇是否降低了各种病因的死亡率(相比接受“普通护理”的对照组)。ALLHAT的主要合格标准是1)年龄55或以上；2)收缩或舒张高血压；和3)心脏病发作的一种或多种其它风险因子(例如，动脉粥样硬化疾病或II型糖尿病的证据)。对于体脂降低试验，参与者的LDL胆固醇必须为120-189mg/dl(对于已知CHD的那些患者为100-129mg/dL)，甘油三酯含量低于350mg/dl。治疗和跟踪的平均持续时间计划为6年，而且，在本文中说明了ALLHAT的基本原理、方案、目的、治疗程序和研究组织。AmJHypertens1996；9342-360关键字高血压、血胆脂醇过多、药理治疗、临床试验、ALLHAT试验、氯噻酮、阿姆罗赫、多沙唑嗪、赖诺普利、经济学。于1995年1月9日接收，于1995年9月28日接受。来自临床试验的协调中心，UniversityofTexasSchoolofPublicHealth，Houston，Texas(BRD，CEF，SP，CMH)；DivisionofEpidemiology和ClinicalApplications，NationalHeart，Lung，和BloodInstitute，Bethesda，Maryland(JAC，DJG，MP)；Department-of.PublicHealthSciences，BowmanGraySchoolofMedicine，Winston-Salem，NorthCarolina(CDF)；DivisionofHypertension，CaseWesternUniversitySchoolofMedicine，Cleveland，Ohio(JTW)；MemphisVeterans′AdministrationMedicalCenter，Memphis，Tennessee(WCC)；DepartmentofInternalMedicine，UniversityofMinnesotaMedicalSchool，Minneapolis，Minnesota(RHG)；TulaneMedicalCenter，NewOrleans，Louisiana(JL)；WelchCenterforPrevention，EpidemiologyandGlinicalResearch，JohnsHopkinsMedicalInstitutions，Baltimore，Maryland(PKW)；St.LouisVeterans′AdministrationMedicalCenter，St.Louis，Missouri(HMP)；DepartmentofEpidemiologyandSocialMedicine，AlbertEinsteinCollegeofMedicine，Bronx，NewYork(MHA)；DivisionofMedicine，UniversityofAlabamaatBir-mingham，Birrningham，Alabama(SO)；ColumbiaUniversity，NewYork，NewYork(CF)；和Rush-Presbyterian-St.Luke′sMedicalCenter，Chicago，Illinois(HRB)。在这一文章的末尾列出了参与中心和调研员。这一研究由theNationalHeart，Lung，andBloodInstitute，NationalInstitutesofHealth，USDepartmentofHealthandHumanServices，Bethesda，Maryland的HealthandHumanServices合同号(NO1-HC-35130)提供资助。见感谢章节中的额外声明。通信地址和再版可以向BarrvZDavis，MD，PhD(UniversityofTexasSchoolofPublicHealth，1200HermanPresslerStreet，Houston@TX77830)索取。----------------------------------------------------------------------估计在美国有5千万人的血压高(收缩血压[SBP]≥140mmHg或舒张血压[DBP]≥90mmHg)或正在进行抗高血压药物治疗。1，2相比白人，高血压在黑人中明显更常见，其后遗症在黑人中更常见和严重。这些黑人中综合症比率增大的建设性解释包括共存疾病如糖尿病更加流行，且部分由于获得医疗护理的途径减少，因而治疗和控制没什么效果。治疗高血压的成本变数很大程度上取决于所用抗高血压剂的成本。3给定要治疗的患者数(1988-91之间2千3百万)，药物选择具有显著的经济含义。2，3在所有其它因素保持不变的条件下，相比每名患者500的情况，用每名患者100的药物治疗2千5百万名患者所需成本的年增量为100亿美元。尽管所述已知高血压和冠心病(CHD)之间的病因学关系，但是在大量中年受试者中对轻度到中度高血压(DBP90-114mmHg)的大规模随机临床试验的结果通常并不能证明所述抗高血压药物治疗降低了CHD死亡率或非致命心肌梗死的发病率。4纵观所有的高血压试验已经显示抗高血压药物治疗可以降低CHD的发病率。5但是，所述降低的效果都不如预计外推得出的结论。6而且，所述纵观并没有考虑Elderly程序(SHEP)中最近心脏收缩高血压的明显积极效果，在其中，基于利尿剂的治疗将主要CHD的发病率降低了27％(95％置信区间，4-43％)。7在患有舒张/收缩高血压的老年患者中进行的其它试验记录了类似的结果。8.9上述试验不能得出预计的CHD降低程度的一个可能解释是所研究的药物，尤其是利尿剂具有不利作用，它会抵消血压降低的潜在好处。这些不利作用包括利尿剂诱导的低钾血、低镁症、高尿酸血、高脂血、高血糖症、破损胰岛素过敏和可能的心室异位活性增加。1.10.11.但是，这些不利作用在目前推荐的剂量下非常小。在七十年代后期和八十年代，研制了新型抗高血压药-钙拮抗剂、血管紧缩素转化酶(ACE)抑制剂和α-肾上腺素阻断剂，并证实可用于慢性抗高血压治疗。目前，这些药物平均来说更加昂贵。但是，有证据表明其用途优于老药的效果有限。仅有两个长期大型随机试验比较了所有这些药物由DepartmentofVeterans′AffairsCooperativeStudyGroup针对抗高血压药进行了1-年期试验，12以及中度高血压研究(TOMHS)的4.4年期治疗。13虽然这些试验记录了在血压控制、副作用、生活质量、生物化学效果和靶器官变化中的一些差异，但是这些差异并不没有显示一类药物相比其它药物始终保持有利。而且，这些试验没有临床终点，来作为比较药物烈性的主要结论。其它相关的数据均来自动物研究以及在患心脏病的患者上进行的临床试验。在兔子模型中，钙通道阻断剂抑制了动脉粥样硬化损害的发展，但是在发病率和死亡率上的临床试验数据却自相矛盾。在后心肌梗死(MI)的地尔硫(diltiazem)试验中，后-hoc分析显示对射血分数低的患者具有不利影响，但是对不非低射血分数的患者具有益处。总结用钙通道阻断剂进行的所有后-MI试验，发现在死亡率方面增加6％(95％置信区间，-4％-+18％)。14该总结的更新数据包括三个在患有心绞痛或心肌梗死患者中进行的额外试验，表现出了不利的结果，尤其是用二氢哌啶钙通道阻断剂的情况。15所述用硝苯吡啶和尼卡地平短效制剂导致死亡率增大主要出现在最近患MI的患者中。这些结果和长效二氢哌啶如阿姆罗赫不同。血管紧缩素转化酶(ACE)抑制剂降低了严重和不那么严重的心脏病的死亡率，并降低了无症状的左心室功能紊乱包括CHD的发病率。19记录了用ACE抑制剂提高耐胰岛素性能，观察结果尤其和II型糖尿病的患者有关。20.21而且，Chobanian和其同事已经报道了用卡普多普瑞尔治疗能预防兔子模型的冠心病损害，22这也许是由于对血管壁中的细胞增殖有影响。在人类中还没有证实ACE抑制剂具有抗高血压效果。所述α-阻断剂显示对体脂曲线具有中等有益的效果，尤其是对HDL胆固醇、LDL胆固醇和LDL/HDL比率。13.23已有报道，用α-阻断剂能提高胰岛素耐受性。24存在一些证据表明这些药剂可以降低血小板聚集，并刺激组织血纤维蛋白溶酶原激活子。25-27这些来自针对人类和动物模型的研究的数据并不能判断新型药物在治疗高血压和预防其心血管综合症中是否比老药优越、相等或较差。假设这一点对临床和公共健康很重要，那么就很需要大规模对比试验的结果来评价新的抗高血压药与老药相比在预防心血管疾病中的重要性。降低胆固醇在降低CHD发病中的效果的实验证据来自对白种、中年男性几乎完整的研究，其中缺乏对女性、少数民族和老年人的研究。观察结果的流行病学证据还表明在老年人中，胆固醇含量和CHD之间的关系并不那么强(虽然和胆固醇有关的风险在老年人中仍旧很高，这是由于其绝对发病率高)，28并且对女性和少数民族的强制性也不如男性。29尽管在这些实验的中间分析中CHD降低，但是CHD死亡率的降低已经被其它致死因的增加所抵消。30-40虽然总死亡率上的净变化往往对高危人群有利，34.40如先前患有心肌梗死的男性，30.32但它在大多数一级预防实验中没有效果。31然而，公开数据的胆固醇降低实验(有个特例)并不能具有足够的统计效力，来解决对总死亡率的影响，41尽管降低了CHD发病。而且，在大多数实验中有限的治疗持续时间或降低胆固醇的程度以及一些老的降低胆固醇的药物的可能毒性使得这些分析的解释黯然失色30，35-40。3-羟基甲基戊二酰基辅酶A(HMGCoA)还原酶抑制剂(可以将LDL胆固醇水平降低25％或以上，且几乎没有明显的副作用)的出现有利于研制更加有效的实验，从而解决这些问题。最近1-年期的中间研究(在高级程序(CRISP)中的胆固醇降低)证实了在还原酶抑制剂的安慰剂对照实验中补充和保持老年人的可能性。42以上提到的一个特例是ScaninavianSimvastatin生存研究Study(4S).41。这种研究将来自六个Scandinavian国家的4444名男性和女性进行随机分配，他们患有记载的CHD和胆固醇水平(在212-309mg/dl之间)，要用Simvastatin和安慰剂进行治疗。所述主要终点是总死亡率，跟踪时间平均值值为5.4年。所述实验的结果显示如下1)在Simvastatin组中平均LDL胆固醇降低35％；2)相比安慰剂组，所述Simvastatin组的死亡率低30％；3)在其它死因中没有偏移趋势的条件下CHD死亡率降低42％；4)非致命CHD终点类似和显著降低；5)在老年人(60-70岁)和更年轻的患者中各种病因的死亡率降低；6)对男人和女人而言，CHD发病率降低。当设计本研究时，所述4S实验结果并未报道。当结果公布时，所述Steering委员会考虑了胆固醇实验是否应该继续的问题。决定继续是基于两个原因。第一，所述4S实验和预防心脏病发作的抗高血压和体脂降低治疗(ALLHAT)处理很不同的研究人群。实际上，仅3％的随机进行了ALLHAT胆固醇实验(1994年11月)的患者满足4S实验登录标准已有CHD、年龄小于70岁，总胆固醇含量大于212mg/dl。第二，由于ALLHAT对照组进行“普通护理”，而不是安慰剂，因此并不阻止研究医师给任何认为需要的患者开出胆固醇降低药物的处方。仅有的变化是排除了患CHD和LDL高于129mg/dl的患者，所述患者很可能建议服用了胆固醇降低药物。之前，这种上限是159mg/dl。虽然一些医师也为其它ALLHAT“普通护理”的患者开出这些药物，但是Steering委员会认为在主要预防中胆固醇降低以及LDL含量低于130mg/dl的第二预防的好处仍然不能确定，即使在进行4S实验之后，并且这些类别中大多数普通护理的患者不会服用这种药物。目的和方案ALLHAT(由National，Heart，Lung，andBloodInstitute(NHLBI)以及DepartmentofVeterans′Affairs资助)是一种基于实践的随机化临床实验，在40,000名高危高血压患者中进行，年龄55岁或以上，其中约45％是女性，55％是黑人。ALLHAT具有两个部分。所述抗高血压部分是随机的双盲实验，用于确定致命性冠心病(CHD)和非致命性心肌梗死的组合发作在利尿剂(氯噻酮)治疗和三个备选抗高血压药理治疗(钙拮抗剂(阿姆罗赫)和ACE抑制剂(赖诺普利)和α-肾上腺素阻断剂(多沙唑嗪))之间是否不同。所述体脂降低部分是随机的开放式标记实验，设计用于确定在20,000名中度高胆固醇男性和女性(年龄55岁和以上(40,000名抗高血压实验的亚组))中，用HMGCoA还原酶抑制剂(普伐他汀)降低的血清胆固醇降低了各种病因的死亡率(和接受“普通护理”的对照组比较)。假定和研究效力所述抗高血压实验部分的主要假设是致命性CHD和非致命性心肌梗死的组合发作(第一次或复发)在随机分配到1)钙拮抗剂(阿姆罗赫)、2)ACE抑制剂(赖诺普利)和3)α-肾上腺素阻断剂(多沙唑嗪)作为首选治疗中的高血压患者中较低(和在随机分配到噻嗪类利尿剂(氯噻酮)作为首选治疗的高血压患者比较)。因此，所述统计方案必须靠三个主要比较。为了使抗高血压实验的统计效力最大，分配到利尿剂臂的患者是各自分配到其它三个臂的患者的1.7倍(表1)。43取样大小的基本原理在附录中列出。一个假设就是一半的ALLHAT参与者随机分配到两个实验部分，另一半仅随机分配到抗高血压实验部分。这一部分的第二假设列于表2中。所述胆固醇降低实验部分的主要假设就是在LDL胆固醇含量为120-189mg/dl(对那些已知的CHD，100-129mg/dl)的高血压患者(随机服用普他伐汀和胆固醇降低食物(NationalCholesterolEducationProgram[NCEP]StepI食谱44)亚组中的各种病因的死亡率比在接受饮食加上普通护理的那些患者中低。所述取样大小的基本原理列于附录中。这一部分的次要假设列于表2中。表1ALLHAT治疗组的预先取样大小表2.ALLHAT试验部分的第二假定抗高血压药试验-相对于接受氯噻酮的那些，在随机接受阿姆罗赫、赖诺普利或多沙唑嗪的患者中降低以下终点(或其它发作)1.总死亡率2.组合冠心病(CHD或血管的再形成或住院治疗的心绞痛)3.中风4.组合心血管疾病(CHD或中风或冠状动脉的再形成或心绞痛[住院治疗的或药物治疗的]或CHF[住院治疗的或药物治疗的]或边缘神经系统疾病[住院治疗的或药物治疗的门诊病人血管的再形成])，5.由ECG检查出的左心室肥大6.肾病a.血清肌氨酸酐的斜率和倒数b.晚期肾病(慢性肾透析或肝脏移植开始)7.与健康有关的生活质量8.医疗护理的主要成本体脂降低试验-相对于接受普通护理的那些，在随机接受普伐他汀的患者中降低以下终点(或其它发作)1.CHD死亡和非致命性心肌梗死组合发作，尤其是在某些亚组中，例如黑种人，65岁以上的患者(在SeniorsProgram[CRISP]hypothesis38)中的原始胆固醇降低，II型糖尿病和女性2.心肌梗死的二年一次研究ECG中的变化3.指定病因的死亡率(例如，癌症、肿瘤)4.所有和特定地点的癌症发作5.与健康有关的生活质量6.医疗护理的主要成本CHD、冠心病、CHF，充血的心脏病、ECG，心电图选择总死亡率作为主要终点的一个主要原因是这一实验是非盲目性。而且，这一部分中心肌梗死的评价依赖于常规中心编码心电图(ECG)，而不是研究医师的潜意识评价。虽然可以检查其它次要终点，但是可以认为其是“软数据”，可以是主要终点的最佳认证和补充。虽然在许多方式中进行盲目研究当然地是优选的，但是其它因素在ALLHAT整个研究中并不可行。当试验进行时可以监控综合症和交叉率，若实际数据指示效力不足，则停止该研究。登录和跟踪步骤招募和基线访问ALLHAT的招募依赖于各种方法，尤其是在参与临床诊所中用来辨别可能作为所述试验成员的患者的病历追踪。对ALLHAT参与者的访问计划和步骤列于表3。明确判断符合抗高血压试验部分的所需数据可以在两个预先随机的访问中获得，该访问通常间隔1天到2个月。访问1的目标是评价ALLHAT中的合格性和重要性，若需要的话，并开始停止让患者服用β-阻断剂和中枢神经系统α-拮抗剂。可以预计许多治疗的高血压患者可以通过病历追踪来辨别，并且大多数的相关信息(例如，年龄、风险因子状态和抗高血压药的数量)已经知道。β-阻断剂和中枢神经系统α-拮抗剂的患者需要额外的临时访问，以逐步进行药物治疗。只有已经随机分配到抗高血压试验部分的患者可以认为是对于胆固醇降低部分随机的，在第一次抗高血压试验的后随机化(通常是4周之后)之前，不会对后者进行随机化。表3ALLHAT患者访问安排*胆固醇总量、甘油三酯、HDL和LDL胆固醇水平。LDL由Friedewald公式计算后随机化访问ALT、丙胺酸氨基转移酶‘NCEP，国家胆固醇教育程序44；TC，胆固醇总量用于抗高血压试验的血压合格标准列于表4中，其基于患者的目前治疗状态以及两次访问中两次就坐血压测量的平均值。对于未治疗的患者，所用的标准是舒张和收缩高血压的目前JNCV定义(阶段I-II)。对于治疗的患者，所述标准是合理的血压控制程度，即在访问1中，≤160mmHg(收缩)和≤100mmHg(舒张)；在访问2中，≤180mmHg(收缩)和≤110mmHg(舒张)(当药物治疗已经部分撤离时)。用于抗高血压和体脂降低试验的其它包含和排除标准列于表5中。表4.ALLHAT血压合格标准*在访问1和访问2中必须满足SBP或DBP的下限+在访问1和访问2中必须满足SBP或DBP的上限仅访问1§仅访问2表5.主要的ALLHAT包含和排除标准抗高血压药试验1.包含a)动脉粥样硬化心血管疾病的一种或多种表现的行为1)老年(＞6月)或中年心肌梗死或中风；2)血管的再形成史；或3)记载的动脉粥样硬化心血管疾病b)II型糖尿病[血浆葡萄糖＞140mg/dL(禁食)或200mg/dL(非禁食)或胰岛素或口服低血糖药]c)HDL胆固醇＜35mg/dL(在过去5年内≥2次决定的情况下)d)在心电图或心回波扫描图上的左心室肥大e)局部缺陷的ST-T波心电图变化指示f)目前吸烟2.排除a)在过去6个月内有症状的MI或中风b)有症状的充血心脏病，或左心室排出部分＜35％，若已知的话c)在过去6个月内有症状的心绞痛d)血清肌氨酸酐≥2mg/dLe)需要噻嗪类利尿剂、ACE抑制剂、钙拮抗剂或α-肾上腺素阻断剂，用于除高BP以外的原因f)需要＞2种的抗高血压药，获得令人满意的BP控制g)对任何步1药物的过敏或禁忌征候h)遵照医嘱的可能性低的因素，例如计划过度迁移或旅行i)在研究过程中有可能导致非心血管疾病死亡的疾病j)血压收缩血压＞180mmHg，舒张血压＞110mmHg，基于筛分或逐步降低过程中两个单独读数体脂降低试验1.包含a)在抗高血压试验中登记b)LDL胆固醇为120-189mg/dl(100-129mg/dl，对于已知充血性心脏病患者)，甘油三酯含量≤350mg/dl2.排除a)目前使用了开出的体脂降低药剂或者大剂量(≥500mg/天)的未经医生处方可以买到的尼克酸b)对肝羟基甲基戊二酰基辅酶A(HMGCoA)还原酶抑制剂的禁忌征候(例如，明显的肝病、正在进行免疫抑制治疗、已知的敏感症或研究药物的不耐性)c)高血脂的已知的未治疗的第二病因(例如，甲状腺机能减退，肾病综合病症)d)丙胺酸氨基转移酶(ALT)＞2.0×正常上限-----------------------------------------------------------------随机化满足ALLHAT合格标准的患者可以安全地停止服用以前的抗高血压药，并随机分配到四个ALLHAT治疗臂的一个中，并提供可以进行访问2研究的通知承诺书。这一访问通常在访问1之后的1天到8周之间进行，这取决于从预先研究的药物治疗逐步减少所需的时间长短；或确定的高血压状态。在访问1之后不久就可以将开始没有服药或者在一种药物上能作为很好对照的患者进行随机分配，而其它患者在完成访问2之前需要较长的逐步减少的过程(通常小于2个月)。由于许多不能很快地停止预先研究的摄入法的患者也很难在试验过程中保持单一摄入法，因此并不鼓励更长的逐步减少的时间。在试验过程中，可以为所有随机化的患者提供合适的卫生学建议(减少钠和醇、运动、若超重的话进行热量限制)，同时按需进行加强。已经满足抗高血压试验部分的所有访问1的合格要求或已经同意开始逐步减少预先研究的抗高血压药物的患者也被通知进行ALLHAT的胆固醇降低试验部分。那些在进行访问1的2个月内表示有兴趣且没有用体脂降低药物治疗的患者被认为是这一试验的潜在候选人。在访问2中将获得禁食体脂群(胆固醇总量、甘油三酯、HDL胆固醇、计算的LDL胆固醇44)和血清丙氨酸转移酶(ALT，之前为SGPT)。在这一访问中，通过电话通知那些显示有兴趣且LDL胆固醇为120-189mg/dl(对于已知HCD的，为100-129mg/dl)，金属甘油三酯≤350mg/dl的患者符合胆固醇降低试验部分，并告知进行访问3的禁食。若他们符合参与访问3时的ALLHAT部分，所述调研员电话通知所述临床试验中心，并接收患者进行普他伐汀或普通护理的随机指定(患者也可以在访问4时随机进入试验)。各个随机服用普他伐汀的患者要求服用合适量的20mg药片，并在每晚服用两次。指定普通护理的患者以及指定普他伐汀的患者建议遵照NCEP步骤I饮食(来自脂肪的热量＜30％；来自饱和脂肪的热量＜10％；胆固醇/天＜300mg)。研究医师保留降低那些不能耐受所述全剂量的患者剂量的观点。在访问2时对所有ALLHAT患者进行体脂曲线测定，在访问3时对在胆固醇试验中的所有患者进行体脂曲线测定。在普他伐汀组中，在访问4以及所有每年访问时也测量胆固醇水平；以随机选择10％人群的方式进行全体脂曲线测定。在普通护理组中，在第二、第四和第六年度的访问时测量胆固醇水平，以随机选择5％人群的方式进行全体脂曲线测定。治疗程序抗高血压介入在所有四个臂中血压目标是＜90mmHg(舒张)，＜140mmHg(收缩)。所述治疗目的是在最低可能剂量的首选药物下获得血压控制。在追求这些目的时开出的研究药物的数量和剂量受患者耐受性和临床判断的影响，尤其是在使用2两种以上药物的情况下。各种药物可接受的剂量水平列于表6中。表6.ALLHAT第一(盲)，第二和第三线(开放式标记)抗高血压药*四种首选药剂的来源氯噻酮OgdenBiosu-ices，Inc.，Rock-oille，Maryland；阿姆罗赫Pfizer，Inc.，NewYork，Ne-wYork；赖诺普利ZenecnPhamracmticnlsGroup，YViImirrgton，Delawure；和多沙唑嗪Pfizer，Inc.，NewYork，newYork+所有剂量以毫克计。将各剂量水平下的药物身份隐去。仅在随机化之后第一周使用起始剂量水平，使多沙唑嗪的潜在第一剂量血压过低最小。对于其它三种药物，所述起始剂量和步骤1的剂量相同。而且，为了使三种剂量的其它药物保持盲目性，剂量1和2的氯噻酮均为12.5mg。患者通常每1-月返回以增加剂量，直到达到目标收缩和舒张压。若不能耐受起始剂量的盲目药物，则停止服用。之后尝试再次用该药物治疗，但是由于需要提供足够的血压控制，患者要用开放式标记的药物进行治疗，并在研究中继续。对于四个治疗臂中任意一个在最大容许剂量的首选药物下仍不能达到满意的血压控制的患者，以开放式标记形式选择使用除(不代替)所述首选药物以外的第二和第三药物(表6)，除非并不耐受首选药物。二线药物的选择是由治疗研究调研员来判断。由于所述研究调研员不知道给患者服用的首选药物的身份，所以在四个治疗臂中使用各二线药物的频率很可能类似。虽然在具体情况下，调研员可以选择与研究中提供的那些不同的处方二线抗高血压药，但是要避免使用噻嗪类利尿剂、钙拮抗剂、ACE抑制剂和α-肾上腺素阻断剂，除非已经试过三种药物的最大容许剂量，并且不能成功控制血压。胆固醇降低介入所述ALLHAT的胆固醇降低部分可以在参与研究的抗高血压部分的患者亚组中将HMGCoA还原酶抑制剂(普他伐汀)加上饮食与普通护理加上饮食进行随机比较。普他伐汀的剂量可以是40mg，在晚上服用。在ALLHAT部分中的所有参与者将在随机进入研究时接受由NationalCholesterolEducationProgram43推荐的步骤I饮食中的建议。随机进入这一试验部分可以在随机进入ALLHAT抗高血压部分之后至少4周到至多90天进行。结论的判断终点确认研究终点的出现可以由各跟踪访问完成的清单来记载，并在需要时由中间记录来补充。这些诊断可以由死亡证明的复印件和出院摘要来支持。在表7中列出了在研究阶段中得到和制表的结论。所述死亡原因可以在临床诊所由医师-调研员来进行分类。国家死亡指数(NDI)调查将在研究即将结束时进行，辨别和记载在失去跟踪的患者中出现的死亡情况。由于NDI中固有时间滞后，私人跟踪服务也可以用于选择参与者。表7.ALLHAT成果1.死亡a明确的心肌梗死b.明确的冠心病c.可能的冠心病d.中风e.充血性心脏病f.其它心血管疾病g.癌h.意外事件、自杀或杀人i.其它非心血管病因j.未知病因2.心肌梗死3.中风4.绞痛(住院治疗或治疗)5.充血性心脏病(住院治疗或治疗)6.边缘神经系统疾病(住院治疗或治疗)7.新癌症诊断(住院治疗或治疗)8.意外事件或试图自杀(住院治疗或治疗)9.左心室肥大(两年一次研究，心电图)10.肾功能a.血清肌氨酸酐含量对时间的倒数的斜率b.晚期肾病(从慢性肾透析或肝移植开始)11.生活质量12.医疗护理所述研究调研员要求完成对在常规访问时或之间辨别的研究终点出现的短终点问卷调查，并提交给临床试验中心。对于涉及死亡或住院的各终点，所述调研员也获得并提交了死亡证明和诊断所基于的出院摘要的复印件。对于随机(10％)住院治疗(致命和非致命的)心肌梗死和中风的亚组，临床试验中心要询问更多的细节信息。对于这一亚组，住院ECG和酶水平(对于心肌梗死形成)和神经学者的报告和计算机化X线断层摄影术(CT)或核磁共振成像(MRI)报告(对中风)将由研究终点委员会来评价，并评价出院诊断的精确性。数据分析ALLHAT的抗高血压部分的主要终点是综合的致命性CHD和非致命性MI。所述主要的响应变量是从随机化到发病的时间。所述Log级试验46将用于比较非利尿剂治疗组和利尿剂组。对于各种病因的死亡率、中风、综合冠心病和心血管结论以及晚期肾病的次要终点，也可以使用Log级试验。对于通过ECG得出的左心室肥大(LVH)以及与健康有关的生活质量，可以使用比例比较来看治疗组中是否存在差异。对于肾病的结论，获得在基线、3个月和第2、4和6年时参与者肌氨酸酐值的倒数。使用治疗组作为固定的影响，时间作为随机的影响，使用Laird和Ware47的纵向模型评估随时间相互作用影响的治疗情况。ALLHAT的体脂降低部分的重要终点是各种病因的死亡率。所述主要响应变量是从随机化到发病的时间。所述Log级试验46将用于比较普他伐汀加上饮食的组和普通护理加上饮食的组。对于组合致命CHD和非致命MI、致命和非致命癌症以及具体病因的死亡率的次要终点，也可以使用Log级试验。此外，所述Log级试验可以用于比较在以下组合致命CHD和非致命MI的各亚组中进行的治疗男性、女性、≥65岁，＜65岁、黑人、非黑人、糖尿病和非糖尿病。对于ECG和健康有关的生活质量的结论，可以使用比例比较来看治疗组中是否存在差异。临时监控集中在患者服用总量以及在各临床中心、中心遵照规程、治疗组的基线可比较性、取样大小假设(就发病率而言)、交叉率、竞争风险和错过跟踪、不利影响数据以及在主要和次要研究结论上的治疗效果。临时分析与数据和安全监控委员会(DSMB)的会议保持一致。可以使用随机的缩短来监控抗高血压和体脂降低研究中的治疗差异。48.49组织结构ALLHAT具有和普通NHLBI支持的临床试验明显不同的组织结构。当施加以下条件时，这种所谓“大的简单试验”模式(之前在InternationalStudyofInfarctSurvival(ISIS)试验中进行，由Oxford大学的调研员50整理，并由数值调查组试验中的NHLBI第一次使用51)是合适的1)需要很大的取样大小，2)可能是流线型的规程，3)在临床实践中常遇到目标疾病，以及4)临床医师中研究的问题很感兴趣。所述试验由大量(400-500个)实践医师-调研员来进行，根据固定的支付方案基于患者的人数分配来补偿他们。DepartmentofVeterans′Affairs(DVA)的高血压临床门诊预计要招募约15-20％的研究患者。所述临床试验中心(除了其常规数据处理和监控责任)要负责辨别这些医师-调研员并支付他们费用，用于募集区域医师和护士研究协调员，来监控招募和遵医嘱，并提供和监控药物分发中心、中心实验室和ECG编码中心的转包合同。相关项目中管理委员会的专家也由NHLBI任命。根据随机分配到各试验部的患者以及完成各后续研究访问给予执业者固定费用的补偿。这一费用预计可以填平上述数据收集(逐步减少和滴注观察、问卷调查、血液绘图、ECG记录)所产生的费用。所述费用不包括所需试验工作和ECG编码的成本，这些由中心机构进行，并直接由临床试验中心直接支付，或者记载研究终点的成本单独支付。所述临床试验中心对训练和质量控制负有整体的责任。所有临床诊所都要求参加训练章节。所述训练章节包括研究规程的取向、血压测定的训练和证明、ECG和试验步骤的取向以及参与者的补充和保持的训练，以及研究表格的完成和转移。周期性的进修训练可以和常规安排研究调查员会议结合进行。这些进修章节包括对正确血压测量步骤的追踪或者通过追踪常规监控活动来识别任何问题。所述临床试验中心有关质量控制的义务包括1)为了保证完整和精确，在数据登录之前追踪所有表格，2)通过和临床诊所通电话或传真联系来解决问题，3)提供表格的双数据登录；4)辨别遗失表格和步骤的交叉表格，5)监控研究部分的进行以及及时提供摘要报告给程序办公室和管理委员会，6)在会议上给DSMB提供研究进程的细节和日日更新的统计报告。所述DSMB有义务监控研究的所有方面，包括获得盲目数据的那些。所述DSMB及其主席由NHLBI的领导任命，他们是和所述研究没有关系的人员。在活动的招募阶段，所述DSMB将监控超目的进程(尤其是黑人参与者)，随机将参与者安排到各治疗臂中，并在没有达到研究方案的目的时，在一个或两个研究部分中推荐修改(或终止)。在研究过程中管理委员会推荐的规程出现任何其它的显著改变也需要得到DSMB的认可。在研究过程中，DSMB在发现以下任一基础的条件下建议停止各研究部分的任意治疗臂1)来自该试验或另一试验的强制性证据表明研究治疗明显不利，足以推翻有关CHD的任何潜在好处，并排除在目标人群中进一步使用的可能；2)来自该试验或另一试验的强制性证据表明研究治疗明显不利，足以对其它研究组的继续否定在伦理学上是站不住脚的；3)在可行的时间范围内成功解决研究的假设的可能性很低，这是因为补充不足、遵医嘱的程度、药物反应、发病率或其他关键性能标准。NHLBI的领导将对是否接受DSMB停止研究任何部分的建议作出最终的决定。总结高血压是在美国人，尤其是老年个体和黑人中常见的健康问题。它涉及发病率和死亡率风险的显著增大。在高血压个体中进行长期临床试验中，仅有利尿剂和β-阻断剂已经显示出可以降低这一风险。仍然不知道更昂贵的新型抗高血压药是否提供增多的好处，也不知道是否降低心血管疾病的发病。也不知道就冠心病发作降低和死亡率而言，用HMGCoA-还原酶抑制剂治疗中等高胆固醇老年男性和女性的潜在好处。ALLHAT的结论在直到2002年就可以获得，应有助于解决医疗实践和公共健康主要重要性的这些问题。感谢本研究是由National，Heart，Lung，andBloodInstitute资助。所述ALLHAT调研员指导研究药物的供应来源Panzer，Inc.(阿姆罗赫和多沙唑嗪)；Zeneca(阿替洛尔和赖诺普利)，和Bristol-MyersSquibb(普伐他汀)，并且由Pfizer向NHLBI提供资金支持。作者很感谢TeriManolio博士(以前的NHLBI设计师)在ALLHAT的计划和先驱研究阶段的具体贡献。参考文献1.TheFifthReportoftheJointNationalCommitteeonDetection，Evaluation，andTreatmentofHighBloodPressureCJNCV).ArchInternMed]993；153154-183.2.ButtVL，WheltonP，RocellaEJ，etahPrevalenceofhypertensionintheU.S.adultpopulationresultsfromtheThirdNationalHealthandNutritionExaminationsurvey，1988-1993.Hypertension2995；25305-313.3.ManolioTA，CutlerJA，FurbergCD，etalTrendsinthepharmacologicmanagementofhypertensionintheUnitedStates.ArchInternMed1995；15829-837.4.MacMahonSW，CutlerJA，FurbergCD，etalTheeffectsofdrugtreatmentforhypertensiononmorbidityandmortalityfromcardiovasculardiseaseareviewoirandomizedcontrolledtrials.ProgCardiovascDis1986；29(3，suppl1)99-119.5.CollinsR，PetoR，MacMahonS，etalBloodpressure，stroke，andcoronaryheartdisease.Part2.Short-termreductionsinbloodpressureoverviewofrandomizeddrugtrialsintheirepidemiologicalcontext.Lancet1990，-335827-838.6.MacMahonS，PetoR，Cutler]，etalBloodpressure，stroke，andcoronaryheartdisease.Part1.Prolongeddifferencesinbloodpressureprospective，observationalstudiescorrectedfortheregressiondilutionbias.Lancet1990；335765-774.7.SHEPCooperativeResearchGroupPreventionofstrokebyantihypertensivedrugtreatmentinolderpersons-withisolatedsystolichypertensionfinalresultsoftheSystolicHypertensionintheElderlyProgram(SHEP).JAMA1991；2653255-3264.8.DahlofB，LindholmLH，HanssonL，etalMorbidityandmortalityintheSwedishTrialinOldPatientswithHypertension(STOP-Hypertension).Lancet1991；3381281-1285.9.MRCWorkingPartyMedicalResearchCounciloftreatmentofhypertensioninolderadultsprincipalresults.BtMedJ1992；304-.405-412.10.CohenJD，NeatonJD，PrineasRJ，DanielsKA，fortheMRFITResearchGroupDiuretics，serumpotassium，andventriculararrhythmiasintheMultipleRiskFactorInterventionTrial.AmJCardiol1987；60548-554.11.FerrariP，.RosmanJ，WeidmanPAntihypertensiveagents，serumlipoproteins，andglucosemetabolism.Am/Cardiol1991；6？r；26B-35B.12..MatersonBJ，RedaDJ，CushmanWC，etal，fortheDVACooperativeStudyGrouponAntihypertensiveAgentsSingle-drugtherapyforhypertensioninmenacomparisonofsixantihypertensiveagentswithplacebo.NEnglJMed1993；328914-921.13.NeatonJD，GrimmRHJr，PrineasRJ，etal，fortheTreatmentofMildHypertensionStudyResearchGroupTreatmentofMildHypertensionStudyfinalresults.JAMA1993；270713-724.14.HeldPH，YusufS，Furberg.CDCalciumchannelblockersinacutemyocardialinfarctionandunstableanginaanoverview.BrMedJ1989；2991187-1192.15.YusufS，HeldP，FurbergCUpdateofeffectsofcalciumantagonistsinmyocardialinfarctionoranginainlightofthesecondDanishVerapamilInfarctionTrial(DAVTT-II)andotherrecentstudies-AmJCardiol1991；671295-1297.16.TheSOLVDInvestigators；Effectofenaiaprilonsurvivalinpatientswithreducedleftventricularejectionfractionsandcongestiveheartfailure.NEnglJMed1991；325293-302.17.PfefferMA，BraunwaldE，MoyeLA，etalTheeffectofcaptoprilonmorbidityandmortalityinpatientswithleftventriculardysfunctionfollowingmyocardialinfarction.NEnglJMed327678-684，1992.18.TheAcuteInfaretionRamiprilEfficacy(AIRE)StudyInvestigatorsEffectsoframiprilonmortalityandmorbidityofsurvivorsofacutemyocardialinfarctionwithclinicalevidenceofheartfailure.Lancet2993；342821-828.19.TheSOLVDInvestigatorsEffectofenalaprilonmortalityandthedevelopmentofheartfailureinasymptomaticpatientswithreducedleftventricularejectionfractions.NEngl}Med1992；327685-691.20.PollareT，LithellH，BerneCAcomparisonoftheeffectsofhydrochlorothiazideandcaptoprilonglucoseandlipidmetabolisminpatientswithhypertension.NEnglJMed1989；321868-873.21.PaolissoG，GamhardellaA，VerzaM，etalACEinhibitionimprovesinsulin-sensitivityinagedinsulin-resistanthypertensivepatients.JHumHypertens1992；6175-179.22.ChobanianAV，HaudenschildCC，NickersonC，etalAnri-atherogeniceffectofcaptoprilintheWatanabeheritablehyperlipidemicrabbit.Hypertension1990；15327-331.23.PoolJLEffectsofdoxazosinonserumlipidsAreviewoftheclinicaldataandmolecularbasisforalteredlipidmetabolism.AmHeartJ1991；121251-259.24.LithellHEffectsofantihypertensivedrugsoninsulin，glucoseandlipidmetabolism.DiabetesCare1991；14203-209.25.HernandezRH，Carvaja}AR，GuerreroPJ，etalEvidenceofanantiplateletaggregationinnormotensivesubjectsandpatients″withhypertensionanin-vitrostudy.AmHeart/7991；121389-394.26.HemandezRH，GuerreroPJ，CarvajalAR，etalEvidenceofanantiplateletaggregationactionofdoxazosininpatientswithhypertensionanex-vivostudy.AmHeartJ1991；121395-401.27.JanssonJHEffectsofdoxazosinandatenololonthejEbrinolyticsysteminpatientswithhypertensionandelevatedserumcholesterol.EurJGin′Pharmacol1991；40321-326.28.GordonDJ，RifkindBM3-Hydroxy-3-methyglutarylcoenzymeA(HMGCoA)leductaseinhibitorsanewclassofcholesterol-loweringagents.AnnInternMed1987；1D7759-761.29.JacobsD，EiackbumH，HigginsM，etalReportoitheconferenceonlowbloodcholesterolmortalityassociations.Circulation1992；861046-1060.30.HolmeIAnanalysisofrandomizedtrialsevaluatingtheeffectofcholesterolreductionontotalmortalityandcoronaryheartdiseaseincidence.Circulation1990；S21916-1924.31.MuldoonMF，ManuckSB，MafhewsKALoweringcholesterolconcentrations.andmortalitya.quantitativereviewofprimarypreventiontrials.BrMedJ1990；301309-314.32.RoussovJE，LewisB，RifkindB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thyM.Rice.WadeParkVAMC，Cleveland，OHEleni1.Pelecanos，MD，MPH(PI)；DorothyHerd，CNP.MemphisVAMC，Memphis，TNGaleH.Rutan，MD，MPH(PI)；RogerG.Smith，MD；AnitaW.McKnight，BSN，RN.MiamiVAMC，Miami，FLBarryJ.Materson，MD，MBA(PI)；GustavoGodoy，MD；RichardPreston，MD；MaryHealySmith，ARNP-CS，BSN，MS.ManhattanVAMC，NewYork，NYLoisAnneKatz，MD(PI)；MaryKeary，RN.DallasCountyHealthDepartment，Selma，ALSherriNichols，RN(PI)；JoanStewart，RN.TheWellnessPlan，Detroit，MIMarcKeshishian，MD＜Pl)；RichardMiller，MD；MarleneVaughn，RN.RUSHPrudentialHMO，VanBurenOffice，Chicago，ILVanceLauderdaIe，MD(PI)；TereseBerrucci，RN，MS.RUSHPrudentialHMO，ColemanOffice，Chicago，ILHowardMartin，MD(PI)；SandyGibson，MD；MarieBosley，RN；DonnaLeePatterson，RN.UniversityofSouth′Carolina，Columbia，SOG.PaulEleazer，MD(PI)；CarltonA.Hornung，PhD(PI)；DavinderLally，MD(PI)；MyaD.Kline.UniversityofSouthCarolinaMedicalSchool，Columbia，SClisaBefhea，MD；SharrnSfeadman，PAarmD；MyaD.Kline.People′sHealthCenters，St.Louis，MOKellyD.～Gage，MD(PI)；BettyKenyMA，PNP；ElaineFeehan，RN；CJaraScott.UT-HHSC/MS，Houston，TXCarlosHenera，MD(PI)；TinaCoriiiier，ResearchAssistant.WestAlabamaHealthServices，Inc.，Euiau)，AhSandra]Hullett，MD(PJ)；GlennHughes，PhD；VonceliaHall，LPN.WestAlabamaHealthServices-GreensboroCenter#2，Greensboro，ALSandralHullett，MD(PI)；GlennHughes，PhD；VonceliaHal]，LPN.WAHS-LivingstonHealthCenter，Livingston，ALSandralHullett，MD(PI)；GlennHughes，PhD；VonceliaHall，LPN.WorksiteTreatment，NewYork，NYKarenM.Johnston，MD(PI)；KarenFuller，BSN.Sloreworkers′Local#3，NewYork，NYKaTenM.Johnston，MD(PI)；KarenFuller，BSN.UniversityofNVSchoolofMedicine，LasVegas，NVStephenNewmark，MD(PJ)；GailVranesh，RN.WestGastroenterologyGroup，Ingltnoood，CATimothyC.Simmons，MD(PI)；FredGlet-ten，MD；DonaldHenderson，MD；AdebamboOjuri，MD；BisratYirgou.NewarkCommunityHealthCenter，Newark，′N]JonathanN.Tobin，PhD(PI)；AnitaVaughn，MD(PI)；Praba]Ray，MD；JudithQuiles，RN.Bedford-StuyvesantFamilyHealthCenter，Brooklyn，NYM.MonicaSweeney，MD(PI)；JonathanN.Tobin，PhD(PI)；MariaJaime，RPA.LyndonB.JohnsonHealthComplex，Inc.，Brooklyn，NYJonathanN.Tobin，PhD(PI)；MarieThereseDeCastro，MD；SheilaHood，RN.OsteapathicHealthCareCenter.Philadel-phia，PAGeorgeD.Vermeire，DO(PI)；ShirleyCombs.PCOMCambriaStreetHealthcareCenter，Philadelphia，PAPatriceTaylor，DO(PI).Jackson-HindsCampHlthCareCenter，Jackson，MSEvelynR.Walker，MD(PJ)；AdonnaJames，RN.UCLA-King/DrewMedicalCenter，LosAngeles，CAHarryJ.Ward，MD(PI)；BenjaminScott；Sed-oniaV.Prets.MobileMedicalandDiagnosticCenter，Mobile，ALRaymondL.Bell，MD(PI)；BeverlyK.Johnson，KN.OakhurstCommunityHealthCenter，Decalur，GARobertKimbrough，MD(PI)；RobertJ.Anderson，PharMD；BetsyRedmond，RD-KaiserPsrmanenteofGeorgia，Tucker，GAJoshuaBarzilay，MD(PI)；JeanneJordan，RN，BSN.CandlerMedicalGroup，Savannah，GAPaulS.Bradley，MD(PI)；RayR.Maddox，PharmD.ForestHillFamilyPractice，Richmond，VABenjaminF.Zambrana，PhD，″MD(PI)；KayZambrana.AHECFamilyPracticeCenter，PineBluff，ARHerbertF.Fendley，MD(PI)；JulianEddieMaples，Jr.，RN，RR.T.CardiovascularPhysicians，Ltd.，Milwaukee，WIBin-tonJ.Friedman，MD(PI)；BarbaraUllsperger.AlbertEinsteinHospital，Bronx，NYWilliamH.Frishman，MD(PI)；SuzanneE.Furia，RN，BSN.TheMedicalResearchCenter，Inc.，Washington，DC；BruceN.Garrett，MD(PI)；PatriciaSullivan，RN，BS.OutreachHealthServices，Shubuta，MSJamesCGraham，MD(PI)；CathyDuvall，LPN.UniversityHealthAssociates，Charleston，WVStephenR.Grubb，MD，FACT(PI)；VickieCruz.OschnerClinic-Perkins，BatonRouge，LAAlokK.Gupta，MD(PI)；HelenPenfield，RN.MidDeltaFamilyPracticeClinic，Cleveland，MSNateBrown，MD(PI)；EvelynPeggy，FNP-C；SarahCooks.Westm′ewClinic，WestSt.Paul，MNMarvinA-Heuer，MD(PI)；SusanHassing；JulieUnlenkott.CookCountyHospital，Chicago，1LArthurHoiiman，MD，MPH(PI)；JudyStatsinger.RidgeviewResearchCenter，Chanhassen，MNJamesE.Carra-″bre，MPE，MD，CCFP(PI)；KarenM.Long，RN，MSN，CFNP；YancySchafer，LPN.LJCL4SchoolofMedicine，LosAngeles.CAKaKitP.Hui，MD，FACP(PI)；JagodaPask，MD，PhD；ElainePang.UniversityofMississippiMedicalCenter，Jackson，MSDanielW.Jones，MD(PI)；CatherineAdair，RN.AugustaHypertension，PC，Augusta，GAWayne-H.Kaesemeyer，MD(PI)；PamelaM.Boiter，RN.HamiltonHealthCenter，″Harrisburg，PADavidK.Kelley，MD(PI)；KimMyers，PA.LehighValleyHospital，Alkniown，PANel-■sonKopyt，DO(PI)；YehiaYMishriki，MD；MaryAnneGergits，RN.MS，CCRC.PalomarMedicalGroup，Escondido，CAEmmetW.Lee，MD(PI)；ElaineA.Murphy，CRC.NorthHillsFamilyPractice，NorthRichlandHills，TXLeoL.Altenberg，MD(PI)；CarolDvorak，RN，BSN.PrimaryCareInternalMedicine，Detroit，M.AnitaMoncrease，MD(PI)；AnnEdwards.TheJamaicaHospital，Jamaica，NYRobertI.Mendelson，MD(PI)；KennethNordlicht，MD；RobertI.Mendelson，MD.BowdoinStreetHeslthCenter，Boston，MAJosephA.Ingelfinger，MD(PI)；AliceChan.OhioStateUniversityGeneralInternalMedicine，Columbus，OHRobertA.Murden，MD，FACP(PI)；LoriMcCollough，BA.Aft.SinaiOutpatientClinic，Hartford，CTEllenOlarshNestlerMD(PI)；NellieMedina，RN.WakeForestUniversityFamilyPhysicians，Winston-Salem，NCKevinA.Pearce，MD，MPH(PI)；JohnSummerson，MS.JohnPeterSmithHospital，′FortWorth，TXStephenE.Piwinski，MD(PI)；JuliaMeaders，RN.HarlemHospitalCenterNewYorfc，NYVelvieAnnePogue，MD(PI)；DonnaDowie，MD.TrinityDiagnosticAssociates.Carrollton，TXHenryA.Funzi，MD，FACIP(PI)；LolaHussey，RN，CCRN.JohnD.Stokes，MD，PA，PalmHarbor，FL；JohnD.Stokes，MD(PI)；CatherineRousseau，MedicalAssistant.MedicalParameters，Martinez，GARobertB.Rhoades，MD(PI)；ShirleyK.Wiley，MA.GouldMedicalGroup，Modesto，CAGeorgeChao，MD(PJ)；CarlK-.Sufit，MD；RuthBright，RN，CCRC；DoraDarJeenJohnson，RN，CRC.NorthPacificInternalMedicineGroup，Portland，ORFrankD.McBarron，MD(PI)；KathyLRoot.RichardFowler，MD，PC，Mesa，AZRichardF.Fowler，MD(PI)；DianneWoods，RN.UniversityofIllinoisCollegeofMedicine，Peorin，ILJamesF.Graumlich，MD(PI)；StevenBelknap，MD；SusanCole，MD；NancyL.Smith，RN，MS.CarverFamilyHealthCenter，Peoria，ILJamesF.Graumlich，MD(PI)；JamesBarnett，MD；NancyL.Smith，RN，MS.TheClevelandClinicFoundation，Cleveland，OHDonaldG.Vidt，MD(PI)；DavidLitaker，MD；FTanYanik，NurseCoordinator.SinaiHospitalofBaltimore；Baltimore，MDMichaelD.Freedman，MD(PI)；RalphWeber，MD；KarynHeagy，RN.ClinicforDigestiveandNutritionalDisorders，Tallabassee，FLJosephLeeWebster，Sr.，MD(PI)；ThelmaJ.Caldwell，RN.AHECofSouthArkansasFamilyPracticeClinic，ElDorado，ARMarkK.Buck，MD(PI)；ReneeMcCafferry，MS.ALL-HATClinicalCenter067A，Danville，ILBisratHaileineskel，PharmD(PI)；T.Halloran，MD；R.Sadiq，MD；LeeDing，RPH.DanvilleCarleClinic，Danville，ILBisratHailerneskel，.PharmD(PI)；T.Halloran，MD；LeeDing，RPH.CommunityHealthcareClinic，Houston，TXAdmerleHall-Hoskins，DO(PI).MercyDiagnosticandTreatmentCenter，Chicago，ILCharlesG.Terzian，MD，MPH(PI)；CharPiotrowski，RN.ALLHA7′ClinicalCenter071A，Hinesville，GAR.GlennCarter，MD(PI)；LariAnnS.Thomas，MSN，RNCS.UniversityofOklahomaCollegeofMedicive-Tulsa，Tulsa，OKMartinaJ.Jdley，MD，MSPH(PI)；TracyLawson，RN.BronxNephrol-ogyHypertensionPC，Bronx，NY.MarioA..Henriquez，MD，FACP(PI)；AnaSilviaHenriquez，MPH.WilsonHealthCenter，Rochester，NYFrederickJ.Zugibe，MD(Fl)；RobertL.VonBuskirk，BSN.EastAlbanyMedicalCenter，Albany，GAPhillipR.Poulos，MD(PI)；RonMalcolm，PA；Madeline(Madge)Holm，BSN.BrookdaleHospitalMedicalCenter，Brooklyn，NYSamuelSpitalewitz，MD(PI)；AlbaCorrsa，RN.ClearwaterCardiovascularConsultants，Largo，FLJorgeP.Navas，MD(PI)；KayLivingston，RN.BaylorCollege-ofMedicine，Houston，TXCarlosVallbona，MD(PI)；GloriChauca，MD；ValoryPavlik，PhD.LomaLindaFacultyMedi-oilOffices，LomaLinda，CAGregoryWise，MD(PI)；DeniseJackson，MD；LeslieAlbert，RN.′UnitedHospital，GrandForks，NDRichard].Gray，MD(PI)；KellyHagen，RN.ALLHATClinicalCenter084A；PineBluff，ARMarthaAnnFlowers，MD(PI)；StacyeD.McLemore.UTSouthwesternMedicalCenter，HypertensionDivision，Dallas，TXNormanKapJan，MD(PI)；PatsyHargrave.ALLHATClinicalCenter086A，Gahanna，OHAlbertM-Salomon，DO(PI)；MarjorieA.Considine.PulsiferMedicalAssociatesPC，Rochester，NY；DavidDobrzynski，MD(PI)；JoyceHackemer，RPA-C.TheMedIPedsManagedCareClink，WBAMC，ElPaso，TX；；An-drewC.Quint，MD(PI)；ElisabethMarcus.ValleyMedicalGroup，Bakersfield，CACarlosA.Alvarez，MD(PI)；LaurieMitchell，RN.SouthCarolinaHenriCenter，Columbia，SCWilliamLawrenceSchoolmeester，MD(PI)；JacquelineSheriod，BSN.TlieMt，SinaiMedicalCenter，Cleveland，OHJosephP.Frolkis，MD，PhD(Pl)；RobertL.Haynie，MD，PhD；PamelaSuhan，RN.BeavertonMedicalClinic，Bever-ton，ORScottW.FaJley，MD(PI).MayoClinic，DivisionofHypertension，Rochester，MNDanielJ.Wilson，MD(PI)；VincentJ.Canzanello，MD；LoisKlein.CardiologyFoundationofLankenau，Wyrmewood，PAJamesF.Burke，MD(PI)；HeatherL.Horton，MD；BettyeBriggs，BSN.DekalbMedicalSpecialtyCenter，Decatur，GACharlesA.Gilbert，MD(PI)；ElaineFuika，RN，CCRN.VAMCAugusta，Augusta，GAThomasJ.Hartney，MD(PI)；NanciMcPhaiI，.MD；ThomasJ.Hartney，MD.VAMCBaltimore，Baltimore，MDBruceP.Hamilton，MD(PI)；MaryDangleis，RN，CRNP.VAMCKansasCity，KansasCity，MOThomasB.Wiegmann，MD(PI).VAMCBronx，Bronx，NYCliveRosendorff，MD，PhD(PI)；StevenA.Atlas，MD，PhD；CliveRosendorff，MD，PhD.VAMCBrooklyn#3，Brooklyn，NYDonaldF.Kreuz，MD(PI)；StacyRobinson，RN.VAMCBuffalo，Buffalo，NYJamesLohr，MD(PI)；PeggyGugliuzza，RN.VAMCEastOrange，EastOrange，NjSithipornSastrasinh，MD(PI)；VickyJohnson.VAMCHouston，Houston，TXGabrielB，Habib，MD(PI)；FlorenceChodkiewicz.VAMCIndianapolis，Indianapolis，INJ.HowardPratt，MD(PI)；JerrlynJones，MSN.VAMCLouisville，Louisville，XT″VastiL.Broadstone，.MD(PI)；EloiseCampbell，RN.V-AMCMilwaukee，Milwaukee，WLMahendrS.Kochar，MD(PI)；GlorriaKoteeki，LPN.VAMCNewOrleans，NewOrleans，LAVecihiBatuman，MD(PI)＞PatriciaWillhoit，RN，NP.VAMCKansasCity，MO，KansasCity，MOSantoshSharma，MD(PI)；CherylHolt，RN.VAMCSt.Louis，St.Louis，MODavidW.Moskowitz，MD(PI)；SharonCarmody.VAMCWashington，DC，Washington，DCVasfliosPapademetriou，MD(PI)；BarbaraGregory，RN.VAMCAlexandria，Alexandria，LAJeromeM.Sampson，MD(PI)；EveretW.WirzeJ，MD；JanetSchmitt，PharmD.VAMCBattleCreek，BattleCreek，MI；DavidHallegua，MD(PI)；MichaelJ.Underwood，MA.VAMCBayPines，BayPines，FLRamonLopes，MD(PI)；DebbieWilliams，RN.VAMCBrooklyn#2，Brooklyn，NYWilliamL.Green，MD(PI)；AmalFara-g，MD；EstelitaAnteola，RN.VAMCCharleston，Charleston，SCJanN.Basile，MD(PI).VAMCDayton，Dayton，OHMohammedSaldayen，MD(PI)；AnilKumarMandal，MD；HelenJ.Neff，RN.′VAMCDublin，Dublin，GAAvinashC.Pradhan，MD(PI)；DianneK.Harrison，RN.VAMCLakeCity，LakeCity，FLGirishBhaskar，MD(PI)；UtVanTran，MD；GloriaDuren.VAMCJackson，Jackson，MSC.AndrewBrown，MD(PI)；ArdelTHinton，MS.VAMCNorth′LittleRock，NorthLittleRock，ARWilliamJ.Carter，MD(PI)；MiriamRoseOakum，MD；KathrineHolland，RNP.VAMCLomaLinda，Loma′Linda，CAPaulG.St.JohnHammond，MD(PI)；JanScott，RN.VAMCLongBeach，LongBeach，CAMichaelA.Weber，MD(PI)；DeannaG.Cheung，MD；GaurangShah，MD；EricBowes.VAMCMinneapolis，Minneapolis，MNJordanHoltzman，MD(PI)；DeniseFinley，RN.VAMCMurfreesboro，Murfreesboro，TNRimdaGupta，MD(PI)；ReginaCassidy，PharmD.VAMCNashville，Nashville，TNGhodratA.Sia′mi，MD，PhD(PI)；WalterWilkins，RN.VAMCNorthportMedicalServices，North-port，NYJoanneHolland，MD(PI)；ChristineSpiller，RN.VAMCPhoenix，Phoenix，AZJamesV.Felicefta，MD(PI)；KarenBowen，RN.VAMCRichmond，Richmond，VAPramodMo-hanty，MD(PI)；EdieEarley，RN.VAMCSalisbury，Salisbury，NORonaldD.Smith，′MD(PI)；ValeriaShipp，RN，VAMC-1SanFrancisco，SanFrancisco，CABarryMassie，MD(PI)；ElaineDer，RNP.VAMC-2SonFranciscorSanFrancisco，CAMarvinSiperstein，MD(PI)；EdwardJai，PharmD.VAMCSan}iian，SanJuan，PRJoseLuisCian-chini，MD(PI)；JeanDaMore，RN.VAMCColumbia，SC，Columbia，SCAlbertoSaenz，MD(PI)；DeliaC.Hart，RN，BSN；WendyNicholson，RN，BSN.VAMCNorthChicago，NorthChicago，ILSantP.Singh，MD(PI)；Jen-ChiehCheng，MD；LauraKirkham，RN.VAMCLenvenwarih，Leav-enworth，KSDonaldL.Courtney，MD(PI)；MarieCook.VAMCShreveport，Shrevepori，LAArthurGhausmer，MD，PhD(PI)；ArmLeitz，RN，MSN.VAMCPittsburgh，Pittsburgh，PAMelissaMcNeil，MD(PI)；CatherineKelley，PharmD.VAMCTampa，Tampa，FLRaquelRosen，MD(PI)；NancyRolbiecki，LPN.CamdevInternalMedicineAssociates，PA，Camden，SCJohnB.DuBose，III，MD(PI)；DaleS.Banvick，MSN，RN，CS.RaleighInternalMedicineAssociates，PA，Raleigh，NCChristopherM.Perkins，MD(PI)；JamesO′Rourke，MD；LyndaE.Seal，RN.MorehovseSchoolofMedicine，Atlanta，GAEdwardF.Parrish，III，MD(PI)；TimBriscoe，PharmD.MorehouseMedicalAssociates，Atlanta，GAElizabethOfiii，MD(PI)；VictoriaM.Calhoun，BSN；MarionChancellorRN.￡.O.FamilyHealthCenter，Inc.，Miami，FLFatimaA.Zafar，MD(PI)；PatriciaA.Sea-brooks，ARNPC，DNSc.FamilyPracticeGroup，Pocatello，IDMichaelS.Baker，MD(PI)；TrishBerghmd..PA-C.NewBritainGeneralHospital，NewBritain，CTSandraRaff，MD(PI)；James-Bernene，MD；LawrenceKoch，MD；AnthonyLachman，MD；ElizabethSolano，MD；DianeBemene，RN；LindaCiartia，RN.ALLHATClinicalCenterU7B，Unionville，CTSandraRaff，MD(PI)；JamesBernene，MD；JohnLawson，MD；DianeBernene，RN；LindaGarcia，RN.ALLHATClinicalCenter148A，Shreveport，LAByronAndraM.Jackson，MD(PI)；VanCleary，MD；ByronAndraM.Jackson，MD.MarshfkldClinic，Marshfield，WIRichardDart，MD(PI)；DawnDavid.LakelandCenter-MarshfieldClinic，Minocqua，WIRichardDart，MD(PI)；LindaPowers，MD；JaneCarl.MediQueslResearchGroup，Ocala，FLRobertL.Feldman，MD(PI)；LynnCraggs，BS；VetaPage，RN；MaryStandley，RN，BS；Sh′ariStrickland，LPN.Black-stoneCardiologyAssociates，Pawhickei，RI；KennethA.La-Bresh，MD(PI)；ElizabethBums.ChinatownServiceCenter，LosAngeles，CADianaJ.Lee，MD(PI)；JinSinKhoo，MD；PraphaphoneInsbdengmay，MPH.KoryoHealthFoundation，LosAngeles，CADianaJ.Lee，MD(PI)；SangLee，MD；PraphaphoneInsbdengmay，MPH.T.H.E.Clinic，Inc.，LosAngeles，CA；DianaJ.Lee，MD(PI)；MarilynZNorwood，RNP；PraphaphoneInsixiengmay，MPH.AsianPacificHealthCareVenture，Inc.，LosAngeles；CADianaj.Lee，MD(PI)；PraphaphoneInsixiengmay，MPH.Th′eMaryImogeneBassettHospital，Cooperstown，NYAnneN.Nafziger，MD，MHS(PI)；RobertaL.Steere，RN.2199WorksiteHypertensionProgram，NewYork，NYGeoffreyGibson，PhD(PI)；CelizShmukler，MD；NormaMartinez，RN.UniversityofSouthDakota，SiouxFalls，SDAngelinaTrujillo，MD(PI)；RapidCity，SDAngelinaTrujillo，MD(PI)；CindyNeed-ham.OgdcnResearchFoundaiiori，Ogden，UTC.BasilWilliams，MD(Tl)；CynthiaL-Slot，CRC.SouthernDrugResearch，Inc.，Birmingham，ALBarryK.McLean，MD(PI)；MelindaLWaiuwright；GailWingo.NorthwesternMedicalFacultyFoundation，Chicago，1LMartiiiJ.Arron，MD(PI).ErizksonMedicalClinic，ParkRapids，MNVernE.Erickson，MD(PI)；KarenBensen.CentroCardiovasculardeCaguas，Caguas，PRPedro}.Colon，MD，FACC(Pl)；Nivea1.Vaz-quez，BBA.\Nood\andAvevueHealthCenter，Philadelphia，PAPaulD.Donnan，MD(PI)；MichelleFiolkowski，PA-QTColumbiaMedicalPlan，Columbia，MDGeorgeGroman，MD(PI)；MichaelKelemen，MD；EileenBrighrwell，BS.UniversityofArkansasMedicalCenter，LittleRock，ARStephanieL.Lawhom，MD(PI)；CarolDavison，RN.SouthwestMedicalAssociates，LasVegas，NV；JamesW.Snyder，MD(PI)；BarbaraAdelman，RN；JaniceChristopher，LPNII，CCRC.CardiovascularInstituteoftheSouth，LakeCharles，LAJoseA.Silva，MD(PI)；NairnMahmoudAdli，MD；LuisFelipeTami，MD，FACC，FCCP，JFACA；CatherineMaryTami，RN，BSN.CardiologyClinicofMuskogee，Inc.，Muskogee，OKYeeSeC.Ong，MD(PI)；ViolaChristy，RN.EastSideInternists，Inc.，Providence，RlRichard].Ruggieri，MD(PI)；SusanRuggieri.Sigurdsfanners，MD，PC，Hancock，MlSigurds]anners，MD(P5)；CandaceE.KoskiJan-ners，RN，BSN.UniversityofKansasMedicalCenter，KansasCity，KSBrianFriedman，MD(PI)；LindaGerrond，MD；DavidB.Wilson，MD；LeighAnnPrice，BS.CardiologyAssociates，For！Charlotte，FLLouisD.RosenSeld，MD(PI)；TerraMcDonald.ChristHospitalCardiovascularResearchCenter，Cincinnati，OHRobertToltzis，MD{Tl)；LindaMartin，RN，BSN，MBA.TrumanMedicalCenterUMKCSchoolofMedicine，KansasCity，MONathanielWiner，MD(Pi)；CarolJ.Tudor.AtlanticCardiologyAssociates，Exeter，NHMarlI.Jacobs，MD(PI)；JenniferM.Doane，RN.UABIMontgomeryInternalMedicineResidencyProgram，Montgomery，ALStephenS.Brady，DO(PI)；TheresaLDoj-miney.HowardS.Ellison，MD，PC，Conyers，GAHowardS.Ellison，MD(PI)；JamieD.Ellison.MaimonidesPrimaryCare，Brooklyn，NYAndrewConti，MD(PI).TatumFamily.HealthClinic，Gary，INDavidE.Ross，MD(PI)；HenedinaW.Macabaliraw，MD；BarbaraJohnson；RN，NNP-MedicalDiagnosticsCenter，Indianapolis，INJohnHowardPratt，MD(PI)；JerrlynJones，MSN.TheHealthAssociates，Baltimore，MDBorisKerzner，MP(PI)；SusanE.Childs，BS，BSN，MS.WinonaMemorialHospital，India-napolis，INJackH.Hall，MD(PI)；DortieFausset，MBA，RN；PamLinden，RN.Faculty-ResidentGroupPractice，MichaelReeseHospital，Chicago，TLKevinE.Hunt，MD(PI)；RosemaryDawkins，RN.MaricovaMedicalCenter，Phoenix，AZWilliamDachnian，MP(PI)；MariaDachman，RN.UniversityofCaliforniaDavisMedicalCenter(UCDMC)，Sacramento，CACharlesWhitcomb，MD，FACC(PI)；Jean-nieRobertson.ColoradoFamilyMedicine，PC，DenverCOConstanrineJ.Tsamasfyros，MD(PI)；LauraClayton.Mon-iefioreMedicalCenter，Bronx，NYJanetU.Goricin，MD(PI)；MarkMenegus，MD；LauriePosner，MD；LindaSolomon.CardiovascularMedicalSpecialists，PA，Hollywood.FL-JonathanR.Jaffe，MD(PI)；LisaNitzberg，MD.lnter？nedicHealthCener，PortCharlotte，FLTerenceP.Connelly，MD.(PI)；DeniseEckstein，BSN.Domi-Med，Inc.，Chamblee，GADonaldJ.Weidler，MD，PhD(PI)；MayraBaez.MorehouseFamilyPracticeCenter，Atlanta，GADonaldJ.Weidler，MD，PhD(PI).LutheranGeriatricCareServices，FortWayne，INJeraldL.Andrew，MD(PI)；ChristyCobbum，MA；BethMolnar，RN，NPUniversityofLouisvilleHypertensionSection，Louisville，KYGurdarshanS.ThindjMD，MS，-FACT，FACC；CathyFaughn，CMA.TroverClinic-Madisonville，Madisonville，KYAbiV.Rayner，MD(PI？；ConnieR.Tyler，KN.TroverClinic-Earlington，Earlingion.KYAbiV.Rayner，MD(PI)；ConnieR.Tyler，RN.WymanParkMedicalAssociates，Baltimore，MDNaomiR.Feldman，MD(PI)；LorettaVogtman，LPN.GoodSamaritanHospital，Inc.，Balti-more，MDDuncanSalmon，MD，FACC(PI).HealthSpanHealthSystemsCorporation-UnitedFamilyHealthCenter，Minneapolis，MNKatherineF.Guthrie，MD(PI)-ALLHATClinicalCenter203A，SilverSpring，MDRaviPassi，MD(PI)；AnitaPassi.KennethH.WilliamsandAssociates，Baltimore，MDKennethH.Williams，MD(PI)；BarbaraSocha，MD；KennethH.Williams，MD.DeaconessCentralHospital，St.Louis，MOMadanChilappa，MD(PI)；DannieDeCor-boy，PhannD；CherylMiller，PharmD.BellevueHospitalCenter-AmbulatoryCarePractice，NewYork，NYRichardI.Levin，MD，FACP，FACC(PI).NewYorkDowntownHospital，NewYork，NYIraC.Schulman，MD(PI)；WilliamJ，Cole，MD；KellyAnnMele，RN.BellevueHospitalCenter-MetPlan，NewYork，NYStuartA.Didcermar，MD(PI)；AndreNeusy，MD；KellyAnnMele，RN.ValleyMedicalCenter，Ketiering，OHMeenakshiPatel，.MD(PI)；.7113Blum，RN.RingroseClinic，Inc.，Guthrie，OKRobertE.Ringrose，MD(PI)；LauraParham.AltvsMedicalandSurgicalClinic，Altus，OKJoeLeverett，MD(PI)；SharonVanPelt，LPN.CardiologyAssociatesofJohnstown，Johnstown，PACharlesJ.Oschwald，MD，FACC(PI)；AmandaBoring，EMT.LancasterHeartFoundation，Lancaster，PASethJ.Worley，MD，FACC(PI)；LindaBurkhardt，RN.FamilyMedicine，BrentClark，MD，Pittsburgh，PABrentClark，MD(PI).SanfRamMedicalAssociates，WestGrove，PADeepaJcSantRam，MD(PI).FamilyMedicalCenter，Johnstown，PAMichaelTa-tarko，St.，MD(PI)；JeanneSpencer，MD；LorettaNagy，LPN.VincoMedicalCenter，Conemaugh，PAMichaelTe-tarko，St.，MD(PI)；PattyAllbaugh，RN.EbandfieffMedicalCenter，NantyGlo，PAMichaelTatarko，Sr.，MD(FT)；JeanMarieKoh，MD.AssociatesinDiagnosticInternalMedicine，Pittsburgh，PAPeterP.Tanzer，MD(PI)；RobertaA.Mueller，RN.CardiologyOutpatientClinic-UniversityofPittsburgh，Pittsburgh，PA；GalalM.Ziady，MD(PI)；DeborahDongilli，BSN.ExcelsiorMedicalClinic，Sumter，SCJosephC.Williams，MD(PI)；BeverlyHill，MedicalAssistant.MemphisMedicalSpecialists，Inc.，Memphis，TNHowardW.Marker，MD(PI).UniversityofTexasHealthCenteratTyler，Tyler，TXDavidR.Shafer，MD(PI)；BarbaraHUtscher，RN.ConsultantsinMedicine，Inc.，PS，Bdlingham，WAGrantE.Deger，MD(PI).UniversityofArkansasforMedicalSciencesDiabetesClinic，LittleRock，ARVivianA.Fonseca，MD，MRCP(PI)；JanetHinson，RN.HowardUniversityHypertensionandLipidClinic，Washington，DCTarn-ratM.Ketta，MD，PhD(PI)；OteJioS.Randall，MD；ShichenXu，MD；TamratM.Retta，MD，PhD.InternalMedicineAssociates，Washington，DCJerryM.Earll，MD(PI).HypertensionCenter，MedicalCenterofDelaware，Wilmington，DEWilliam-E.Miller，MDCPI)；MatthewBurday，DO-PalmBeachCenterforClinicalInvestigation，WestPalmBeach，FLLeeA.Fischer，MD(PI)；HollyHadley，MD；PearlieSingleton.UchennaA.Okoronkwa，II，MD，PC，Oakland，CAUchennaA.Okoronkwo，II，MD(PI)；JerryannDunmore.LSUClinics，NewOrleans，LA-HenryRothschild，MD，PhD(PI).LSUHypertensionResearchClinic，NewOrleans，LAM.EileenCook，MD(PT)；NancyBark，BS.AcadianCardiology，Lafayette，LAVernonA.Valentino，MD(PI)；TraciQuails，RN，BSN.AndroscogginCardiologyAssociates，Auburn，MERobertJ.Weiss，MD，FACC，FACP(PI)；CarolRidley，RN.HahnemannUniversityHospital，Philadelphia，PAStevenP.KutaJeic，MD，FACC(Pi)；ChristinaAnnBaess-ler，RN.ChapelHillInfernalMedicine，ChapelHillNCPaulaF.Miller，MD(PI).UnitedHospitalsMedicalCenter.Newark，N]AloysiusB.Cuyjet，MD，FACC(PI)；ThelmaAllenStich，MS，RNC，CS，CDE.FamilyPracticeCenter，Columbus，GAMichaelF.Walsh，MD(PI)；S.TroySmith，PharmD.MSU-KCM.SInternalMedicine，Kalamazoo，MlAnneCava-r.agh，MD(PI)；KathyS.Church，BSN，CEN.；DannyM.Anderson，MD，Inc.，Sonora，CADannyM.Anderson，MD(PI)；JudithJoyBoggess，MD；LindaB.Johnson，LVN.St.ThomasMedicalCroup，Nashville，TNMarkC.Houston，.MD(PI)；LaurieKays，RN.HeartCenterofSaltLate，SaltLakeCity，UTJ.JosephPerry，MD(PI)；WendySchvanev-eldt，RN.CentralNorthAlabamaHealthServices，Inc.，Hunts-ville，ALRonaldM.Wyatt，MD(Pi′)；DeborahDegree，RN，BS.BernardM.SklarMD，Inc.，Alameda，CABernardM.Sklar，MD(PI)；MaileC.Matier，IAS，FNP.KnoxvilleCardi-ofogyAssociates，Alcoa，TNAlanLeeSmuckler，MD(PI)；JamieE.Etherton，RN.KnoxvilleMedicalGroup-Knoxville，Knoxville，TNLeeR.Dilworth，MD(PI)；JamieE.Etherton，RN.TalladegaInternalMedicine，PC，Tallodega，ALSimonGebara，MD(PI)；GitiaBliss，RN.ClinicalHypertensionCenter，LosAngeles，CAVincentDeQuattro，MD(PI)；L.JulianHayward，MD；DePingLee，MD.BrevardCardiologyGrovp，MerriHIsland，FLKhalidH.Sheikh，MD，FACC(PI)；EugeneKilleavy，MD，FACC；TerriHenegen，RN.WashingtonCountyInternalMedicine，PC，Sandersville，GAWilliamRawlings，MD(PI)；WentzelleKimKitchens，MD；JeanRawlingsSumner，MD；JessicaHeldreth，LPN.FamilyPracticeCenterComprehensiveMedicalCorporaiion，Indianapolis，INDavidL.Fryman，MD(PI)；NeetaO′Mara，PharmD.GoelMedicalCorporation，Merrillville，INHarishA.Shah，M～D(PI)；ArunGoel，MD；T.Nguyen，MD；KariSmith，RMA.TheHeartClinicPA，KansasCity，KSNaliniG.Premsingh，MD(PI)；KiritMasrani，MD；RitaBrown，PA.KaiserLandoverCenter，Landover，MDJohnS.Golden，MD(PI)；ValerieWalls.ALLHATClinicalCenter256A，Bridgeioaler，NJAlexanderB.Kudryk，MD(PI)；FredM.Tepper，MD.ALLHATClinicalCenter257A，MountHolly，N)R.BruceDenniston，MD，FACP(PI)；AnnetteFagano，RN.UniversityofWashington，Seattle，WAAllanJ.Ellsworth，PharmD(PI).DenmarkMedicalCenter，Denmark，SCMonniequeSingleton，MD(PI)；BarbaraBoineau，MOT.FamilyMedicalCenter，Charleston，SCC.WayneWeart，PharmD，FASP，BCPS(PI)；TeresaPrice.TheFristClinic，Nnshville，TNByronHaitas，MD(PI)；CynthiaA.Borum，BSN.IllinoisCenterforClinicalTrials，Chicago，1LGlenA.Sussman，PhD(PI)；SethTarmenbautn，MD；LeslieZun，MD，MBA，FACEP；KathleenColombo，BSN.NorthGeneralHospital，NewYork，Nit′MyoMaw，MD(PI)；KarenAdam-son，MD.CharlesF.Scott，MDPC，EastPoint，GACharlesF.Scott，MD(PI)；CymanthiaCrowley，MA.MemorialMedicalCenter，Savannah，GALloydS.Goodman，MD(PI)；TheodoraL.Gongaware，MD；NasserMikhail，MD；DonnaTuten，RN.Simon-WilliamsonClinic，PC，Birmingham，ALRichardFuller，MD(PI)；MariaHarper，RN；JamesRichardKilgore，PA.IndianapolisCardiovascularResearchOffice，Indianapolis，IN&amp;radleyA.VVeinberg，MD(PI)；DavidQuinn，CCRN.EastCarolmaUniversitySchoolofMedicine，Greenville，NCMarkD.Danrow，MD(PI)；ElizabethA.Mahoney，PA.SelmaMedicalAssociates，Winchester，VARandolphH.Renzi，MD(PI)；LindaStoilings，RN.NavalMedicalCenterSanDiego，SanDiego.CAHoIIaceD.Chas-tain，II，MD(PI)；KerBoyce，MD.ThomasAMcKnight，MD，PC，Fremont，NEThomasA.McKnight，MD(PI)；JeanK.Schafersman，CMA.ALLHATClinicalCenter275A，Philadelphia，FA′PasqualeF.Nestico，MD(PI)；AmySignell.MobileDiagnosticCenter，Mobile，ALThomasA.Kesslcr，MD(PI)；NancyP.Wettermark.TrumanMedicalCenter-East，KansasCity，MODianeM.Harper，MD(PI)；Robertah.O′Kelly，BA.GngMedicalCenter，OxonHill，MDStephenT.Ong，MD，MPH(PI)；DebbieClements，ClinicalSupervisor.St.]ohnFamilyPractice，St.Petersburg，FLHugoA.St.John，MD(PI)；TeresaSt.John，BSN.InternalMedicineCenterofAkron，Akron，OHJosephA.Finocchio，MD(PI)；IreneChenowith，MD；NormaDurbin，RN，BSN.UMDNJ-NnoJerseyMedicalSchool，Newark，NJMayaP.Raghuwan-shi，MD(PI)；LesterMuhammad.BeaumontInternalMedicineAssociatesPA，Beaumont，TXCarlosArroyo，MD(PI)JudyFreeman.VAMCEastOrange，EastOrange，NJSuatAkgun，MD(PI)；EileenMoser，MD；LindaCondit，RN.VAMCDanville，Daiiville，IV.WilliamMarshall，MD(PI)；RichardJones，PA.VAMCLasVegas，LasVegas，NVGopalDas，MD(PI)；CarolA.King，DrPH.VAMCAlbany，NY，Albany，NYJamesT.Higgins，MD(PI)；RobertGarris，PharmD；J.B.Goss，RPh；KerryJohnston，.RPh；MichaelLevin，MD；MarcStem，MD；JulieHassenfeld，BA.VAMCProvidence，Providence，RISatishSharma，MD(PI)；ElizabethCoccio；RN.VAMCBatavia，Rochester，NYThomasPingree，MD(PI)；RebekahLoy，PhD.VAMCMarion，Marion，ILMohammedMansuri，MD(PI)；ShahedaMansuri，MD；MelissaGuess，RN.VAMCDesMoines，DesMoines，IARusseUGlynn，MD(PI)；BethHargens，RN.VAMCSaltLakeCity，SaltLakeCity，UTRajatKaul，MD(PI)；JeanieO′Donnell，MSN.VAMCFargo，Fargo，ND；KushalHanda，MD，BSc(PI)；TwilaXeim，BS.VAMCDecatur，Decatnr，GAW.VirgilBrown，MD(PI)；AnhLe，MD；M.Martinez-Maldonado，MD；LuisPimentel，MD；MaryEllenSweeney，MD.ClevelandClinicFlorida，Ft.Lauderdale，FLJerry6.Ciocon，MD，FACP，FACA，AGSF(PI)；GregoryCohn，MD；LoriBlanco，RN.SinaiHospital，CenterforCardiovascularResearch，Detroit，MlNicholasZ.Kerin，MD(PI)；KathyFaitel/RN，BSN.DiabetesandMetabolismAssociates，APMC，NewOrleans，LAJonathanK.Wise，MD，FACP(PI)；SkyeN.Noble，LPN.IB.Price，MD，PA，Qvincy，FLIraB.Price，MD(PI)；PatriciaWalden.FamilyPracticeCenter，Ottiimwa，IARobertH.Schneider，MD(PI)；VeronicaButler，MD；LindaHoffman；JoyceHoran，LPN.FamilyPracticeResidencyFloridaHospital，Orlando，FLDavidGPocock，MD(PI)；-KarenL.Kundinger，RN，BSN.MarcS.Posner，MD，PA，Baltimore，MDMarcS.Posner，MD(PI)；CyndyComp-ton.ALLHATClinicalCarter302A，Portsmouth，VADorisM.Rice，MD(PI)；BonnieStadtlerDeaconessResearchInstitute，Billings，MTStuartJ.Ruben，MD(PI)；ConnieD.Hamilton，RN.MedicineHClinicE.A.ConwayHospital，Monroe，LABarbaraBeard，DO(PI)；TammyV.Jones，DO；RegenaTrichell.SpringfieldMedicalCenter，PanamaCity，FLMisalKhan，MD(PI)；SandraFenandez.CardiologyConsultants，Pensacola，FL-BrentD.Videau，MD(PI)；ElizabethStock；TerriWilcox，RN.TheBowlingGreenStudyCenter，BowlingGreen，QHWilliamE.Feeman，Jr.，MD(PI)；GvvendaSueSchroeder.ComprehensiveAdultRiskEvaluation(CARE)，Oakland，CAGeneralK.HOliard，MD(PI)；BarbaraHolmes，MA.DavidA-Jolivet，MD，PA，Houston，TXDavidA.Jolivet，MD(PI)；MonicaBrizuela.TempleUniversitySchoolofMedicine，Philadelphia，.PADavidS.Kountz，MD，FACP(PI)；MargotBoigon，MD；MichaelJacobs，PharmD；NancyMoffatt，MSN，CRNP.HealthCarePlanInc.，WestSeneca，NYBrianD-Snyder，MD(PI)；Kelly_Thomas，RN.EastwickMedicalAssociates，Philadelphia，PADonaldFox，MD(PI)；RobertA.Centrone，DO；StevenA.′Feinstein，MD；HarveyA.Soifer，DO；MarieT.Cipollone，MT.AndreK.Artis，PC，Gary，INJamesE.Carter，Jr.，MD(PI)；MaryHutchinson.WarriorFamilyPractice，Tuscaloosa，ALH.JosephFritz，MD(PI)；CarolynS.Buford，LPN.ALLHATClinicalCenter318A，NewYork，NYMahshidAr-faniaAssadi，MD，FACP(PI)；CyrusAssadi，MD.UnionDiagnosticClinic，St.Louis，MOFrancoisR.Charles，MD(PI)；MaryL.Gregory，DA.UniversityofArizona，Tucson，ATCharlesY.Lui，MSc，MD，FACC′FACA(PI)；.SharonSnvder，RN，MS.FamilyMedicineClink，PC，Onawa，IACurtisA.Mock，MD(PI)；RhondaR.Gibson，RN，BS；Mac-Nea！CenterforClinicalResearch，Berwyn，JLCharlesj.Bar-eis，MD(PI)；RobertJ.McNally，jr.，RN，BSN；TeresaFlegel，RN，BSN.GunnarMedicalGroup，Chicago，TLCharlesJ.Bareis，MD(PI)；PeterP.Mayock，MD；RobertJ.McNally，Jr.，RN，BSN.Tri-CouniyEmergencyMedicalServicesInc，Hartville，OHJeanA.Lang，DO(PI)；ThomasA.Gibbs，DO；PamelaBlankenship，MA，CPT.HermanRose，MD，PA，FortWorth，TXHermanRose，MD，FACP(PI)；MaxinePickard.Drs.SamuelsandHuddlesionAPMC，Chal-mette，LABruceS.Samuels，MD(PI)；AndreG.Smith，LPN.AthensInternalMedicine，Athens，ALNaumanQure-shi，MD(PI)；TheresaTucker，RN.DoctorsDiagnosticCenter，Minneapolis，MNDavidA.Berman，MD(PI)；DianeCrimmins，RN，CCRN.ALLHATClinicalCenter328A，Buffalo，NYJosephL.Maddi，MD(PI)；JohannaCanney，RN.SummitCardiologyAssociates，Inc.，CuyahogaFalls，OHAlfredI.Narraway，DO，FACC(PI)；StephenL.DiBlasi，DO；KarenS.Kurojoski，DO；MaryL.′Hughes，RN，PA-C.BethesdaFamilyPractice，Cincinnati，OHJohnG.O′Hand-Jey，MD(PI)；BethAkridge，RT.Lawrence].Misko，MD，Inc.，Glendom，CANeilE.Doherty，III，MD(PI)；VivianDoherty，RN，MSN.EastBayCardiologyMedicalGroup，SanPablo，CAGaryB-Marcus，MD，FACC，FACP(PI)；BrendaPerry，RN，MS，NP.FalmouthCardiologyAssociates，PC，Falmovth，MAThomasSbarra，MD(PI)；CatherineM.Geary，MSN，RN，CS.UCIHeariDiseasePreventionProgam，Irvine′，CANathanD.Wong，PhD(PI)；DavidAbrahamson，MB，BCh，FACC；JuliusM.Gardin，MD，FACC；JonathanM.Tobis，MD；RichardWill-ner，MD；SheilaDeakin，RN.NapaValleyCardiology，Napa，CADaleR.Stemple，MD，FACC(PI)；DanLyle，RN.Easihnd.MedicalPrimaryCare，Bloomington，JLGalenF.Weaver，MD，FACP(PI)；KarenNenne，RN.BenTaubGeneralHospital，Houston，TXHoradoJ.Adrogue，MD(PI)；DebbyS.Verrett.CardiovascularLaboratory，RyderMemorialHospital，Hwnacao，PRMariaL.Rios，MD(PI)；MarisolRios.PrimaryHealthCarePracticesPC，Maam.GAWilliamE.May，MD，FACP(PI)；CarolineD.Martin，BA，MBA.MichiganMedicalSpecialistsPC，GrandRapids，MlMarianE.Oleszkowicz，MD(PI)；KyleA.Rasikas，MD；BarbFritsma，LPN.LionelB.Katchem，DO，PC，Ontario，CALionelB.Katchem，DO(PI)；ArleneJ.(Penny)Katchem.ALLHATClinicalCenter346A，NewYork，NYEdu-ardoL.Pignanelli，MD(PI)；MinuchaFerxeira-Montesino.CenterforFamilyMedicine，Greenville，SCPalmiraS.Snape，MD(PI)；EvaG.Darr，PharmD，BCPS-RichmondAreaHighBloodPressureCenter，Richmond，VADeanC.Williams，MD(PI)；BrianRojas，NREMT-P；LindaCampiong，BA，MPH.HoioardS.Yager，MDPC，Atlanta，GAHowardS.Yager，MD(PI)；FayeYager.StevensCardiologyGroup，Edmonds，WAStephenR.Yamall，MD，FACC(PI)；AngelikaMicketti，CMA.GoshenMedicalCenter-PlainviewSite，RoseHill，NCFranciscoBecerra，MD(PI).SUNY-HSCatSyracuse，Syracuse，NYGunnarH.Anderson，Jr.，MD(PI)；NancyD.Blakeman，BSN.NewYorkMethodistHospital，Brooklyn，NYC.V..RamanaReddy，MB，BS(PI)；ThayyuJlathilBhararhan，MD；Muthus-wamyKrishnamurthy，MD，FACP；ManoharR，Angirekula，MD.UHSCOM，KansasCity；MOAnthonyDekker，DO(PI)；J.LewisAlderman，PhD；MattFurman，BA.UHSCOM-ExcelsiorSprings，MO，ExcelsiorSprings，MOAnthonyDekker，DO(PI)；JamesLaSalle，DO.PitmanInternalMedicineAssociates，Pitman，NJMichaelA.Farber，MD(PI)；LewisJohnDeEugenio，MD；BruceJ.McGann..MD；SandraDrebes，LPN.PitmanInternalMedicineAssociates-Swedesboro，Swedesboro，N]MichaelA.Farber，MD(PI)；LewisJohnDeEugenio)MD；BruceJ.McGann，MD；BrendaLocantora，LPN.UniversityofIowaHos-pitals，IowaCity，IAWilliamLawton，MD(PI)；DeloresKuebrich，RN.MercerUniversity，Macon，GAPaulH.VA-mato，MD(PI)；DavidC.Parish，MD，MPH，FACP；BobbyeM.Wieman，RN.PavillionMedicalAssociates，Baltimore，MDJamesMersey，MD(PI)；NancyWaligorski，RN，CDE.ElliottN.Schxaariz，MD，PC，Oakland′，CAElliottN.Schwartz，MD(PI)；PatriciaEllenSchwartz，RN，CoMedPro，NorthAndover，MAAlbertSobrado，MD(PI)；JanetPellegrino，FNP.VAMCHampton，Hampton，VADonaldRichardson，MD(PI)；DonaldRichardson，MD.ALLHATClinicalCenter367A，NewRoads，LADonaldW.Doucet，MD(PI)；MadelineL.Doucet.RussellW.Simpson，MDandAssociates，PC，Denver，CORalphP.Ec-cles，DO(PI)；RussellW.Simpson，MD；MarilynM.Wilson.MedicalArtsClink，Corsicana，7X；KentE.Rogers，MD(FI)；PriscUlaA.Hutchins，MedicalAssistant.NavarroPrimaryHealthCareClinic，Corsicana，TXKentE.Rogers，MD(PI)；BillieJ.Conger，RN.San]oaauinGeneralHospital，FrenchCamp，CARameshDharawar，MD，FACC(PI)；AliUsman，MD；RameshDharawar，MD，FACC.TheBrooklynHospitalCenter，Brooklyn，NYKennethOng，MD(PI)；SamuelChan，MD；WalterJ.Pierce，MD；Joann.Varvatsas.KaiserPermanente，HarborCity，CASuzanneBarrett，-PAC(PI).SuffolkCommunityHealthCenter，Suffiok，VAVanessaA.Blowe，MD(PI)；CathyR.Gordon，RN，BSN.WayneSlateUniversity，Sou′thfield，MlGaryW.Edelson，MD(PI)；MohamedS.Siddique，MD；AnnPawluszka，RN.PatuxeniMedicalGroup，Inc，Annapolis，MDLouisKofiEssandoh，MD(PI)；KimBurroughs.CentralPlaiusClinic，SiouxFalls，SDBarryJ.Lankhorst，MD，FACP(PI)；PamelaJoRogers，LPN.DonaldR.StemmuUer，MD，SC，LakeForest，1LDonaldR.Steinmuller，MD(PI)；MaryW.SteinmuUerBSN.CommunityServiceClinic，LaGrange，GAJosephMinore，MD(PI)；WilliamM.McQellan，Jr.，MD；JudyW.McCuUough，RN.LipidClinic/NewEnglandMedicalCenter，Boston，MAErnst].Schaefer，MD(PI)；LeoSernan，MD，PhD；PatriciaM.Wedge.UniversityofSouthFlorida，DivisionofCardiology，Tarn-pa，FLLoftyL.Basta，MD(PI)；RuthKallai，AKNP；ElizabethA.Ford，RN，BSN.FerndaleClinic，Ferndale，MlMichaelS.Doyle，MD(PI)；JoanSegler，KN，BSN.￡./.ClinicalResearch，Inc./GrandValleyCardiologySpecialists，GrandRapids，MI].RobertGrove，MD(PI)；ElaineL.Johnson，RN，CCRC.MilwaukeeCardiologyAssociates，S.C.，Milwaukee.，WIAnitaM.Arnold，DO(PI)；TimothySommers，RN.SuburbanHeightsMedicalCenter，S.C.，ChicagoHeights，ILJairoB.Cruz，MD(PI)；TheresaGarzelloni，RN；SusanMouritzen，RN.AHEC′FamilyMedicalCenter，FortSmith，ARJimmvD.Acklin，MD(PI)；CharlesC.Marsh，PharmD.NHLBI项目办公室，Bethesda，MDJeffreyCutler，MD，项目经理；GeraldH.Payne，MD，项目官员；DavidGordon，MD，PhD，项目副官员；DebraEgan，MPH，MSc，项目副官员；ChukeNwachuku，MA，项目助理官员；MichaelProschan，PhD，Biostatistician；KristeeM.CamiUetti，合同官员。ALLHAT临床试验中心，Houston，TXCMortonHawkins，Sc.D，首席研究员；BarryR.Davis，MD，PhD，联合首席研究员；CharlesE.Ford，PhD，联合研究员；DavidGoff，MD，PhD，联合研究员；RobertJ.Hardy，PhD，联合研究员；DarwinR.Labarthe，MD，PhD，联合研究员；SaraPressel，MS，项目经理；ChristineMirvillo，项目助理经理；BeverlyLearner，项目助理经理。ALLHAT药品流通中心，Rockville，MDMaryMease，RPh，主席；GregBerezuk，RPh，联合主席。ALLHAT中心实验室，Minneapolis，MNJohnEckfeldt，MD，PhD，主席；MarenNowicki，BS，医疗技术专家；JeanBucksa，实验室经理。ALLHATECG读数中心，Minneapolis，MNRichardS.Crow，MD，主席；MarshaMcDonald，MA，联合主席。Pfizer，Inc.，NewYorkNYMargaretM.Cobb，MD，PhD，首席助理医学主席；PatriciaWalmsley，MD，首席助理医学主席；TonyWhitehead，MD，助理医学主席。Zeneca，Wilmington，DEOrysiaTresznewsky，MD，主席，心肾研究；MichaelD.Dugan，MD，助理主席，临床和医疗事务。Bristol-MyersSquibb，Princeton，NJMarkE.McGovern，MD，临床研究主席；MargotMellies，MD，主席，临床代谢研究。ALLHAT管理委员会MichaelH.Alderman，MD；HenryR.Black，MD；WilliamC.Cushman，MD；CharesK.Francis，MD；CurtD.Furberg，MD，PhD(Chair)；RichardH.Grimm，MD，PhD；C.MortonHawkins，ScD；JohnLaRosa，MD；SuzanneOparil，MD；GeraidH.Payne，MD；H.MitchellPerry，Jr.，MD；JeffreyL.ProbstSeld，MD；PaulK.Whelton，MD，MSc；JacksonT.Wright，Jr.，MD，PhD(Vice-Chair)。ALLHAT区域医师和研究协调员MichaelH.Alderman；MD；LillianCarroll，RN；HenryRBlack，MD；TracyLucente，MPH；JulieHynes，MS，RD；WilliamC.Cushman，MD；SandraM.Walsh，MA；RichardH。Grimm，MD，PhD；CarlaYunis，MD；LeslieHolland；SuzanneOparil，MD；AngelaJ.Williard，RN，BSN；PamelaRugasa，RN；JeffreyL.Probstfield，MD；KimDammann，RN；RebeccaLetterer，RN；SusanRoss，RN；PaulK-Whelton，MD，MSc；JeffWilliamson，MD，MHS；GailLouis，RN；JacksonT.Wright，Jr.，MD，PhD；RobertA.Pospisil，RN。ALLHAT数据和安全监控委员会WilliamB.Applegate，MD；JulieS.Buring，ScD；RichardCarleton，MD(Chair)；EdwardCooper，MD；KeithC.Ferdinand，MD，FACC；MarianFisher，PhD；RaymondW.Gifford，Jr.，MD；SheldonSheps，MD.权利要求1.一种缓解危险个体心血管疾病的方法，该方法包括每天给予所述个体有效量的利尿剂，其中所述利尿剂在该个体内缓解心血管疾病的治疗效果强于仅用β-肾上腺素能阻断剂治疗的效果。2.一种缓解危险个体心血管疾病的方法，该方法包括每天给予所述个体有效量的利尿剂，其中所述利尿剂在该个体内缓解心血管疾病的治疗效果强于仅用钙通道阻断剂治疗的效果。3.一种缓解危险个体心血管疾病的方法，该方法包括每天给予所述个体有效量的利尿剂，其中所述利尿剂在该个体内缓解心血管疾病的治疗效果强于仅用血管舒张剂治疗的效果。4.一种缓解危险个体心血管疾病的方法，该方法包括每天给予所述个体有效量的利尿剂，其中所述利尿剂在该个体内缓解心血管疾病的治疗效果强于仅用中枢神经激动剂治疗的效果。5.一种缓解危险个体心血管疾病的方法，该方法包括每天给予所述个体有效量的利尿剂，其中所述利尿剂在该个体内缓解心血管疾病的治疗效果强于仅用利血平治疗的效果。6.一种缓解危险个体心血管疾病的方法，该方法包括每天给予所述个体有效量的利尿剂和ACE抑制剂，其中所述利尿剂和ACE抑制剂在该个体内缓解心血管疾病的治疗效果强于仅用这种利尿剂治疗的效果。7.一种缓解危险个体心血管疾病的方法，该方法包括每天给予所述个体有效量的利尿剂和ACE抑制剂，其中所述利尿剂和ACE抑制剂在该个体内缓解心血管疾病的治疗效果强于仅用血管舒张剂、中枢神经激动剂、钙通道阻断剂、α1-阻断剂、β-肾上腺素能阻断剂、利血平治疗的效果。8.如权利要求1、2、3、4、5、6或7所述的方法，其中所述的利尿剂是氯噻酮(chlortahlidone)。9.如权利要求6或7所述的方法，其中所述的利尿剂是氯噻酮。10.如权利要求6或7所述的方法，其中所述的ACE抑制剂是雷米普利。11.如权利要求6或7所述的方法，其中所述的ACE抑制剂是雷米普利拉。12.如权利要求6或7所述的方法，其中所述的利尿剂是氯噻酮，所述的ACE抑制剂是雷米普利。13.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13所述的方法，其中所述的心血管疾病是心力衰竭。14.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13所述的方法，其中所述的个体是高血压个体。全文摘要本发明涉及用于在具有患高血压的风险的个体内缓解和/或预防包括心力衰竭在内的心血管疾病发作的方法和剂型。本发明的治疗和剂型涉及施用一种利尿剂，如Thalitone文档编号A61K31/18GK1731996SQ200380107976公开日2006年2月8日申请日期2003年12月16日优先权日2002年12月16日发明者杰佛逊·J·格里高利,维多利亚·克里斯蒂,罗伯特·M·卡里弗,雷蒙德·J·里佩奇申请人:国王制药有限公司