专利名称：冬连中药口服制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及冬连中药口服制剂及其制备方法，属于医药技术。
背景技术：
中国目前有糖尿病患者4000万人以上，这个数字在最近10年中增长了5倍。这种因血糖紊乱造成的疾病死亡已经成为中国人死亡的主要原因之一，仅次于心脑血管疾病和癌症。中医认为糖尿病的病因主要是饮食不节；情志失调；肾阴亏虚。糖尿病是多种原因所致的一种代谢紊乱综合症，以胰岛素相对或绝对不足导致血糖、尿糖升高为特点，中医谓之消渴证，临床出现多饮、多食、多尿、消瘦疲劳等症状，尤其中年人以倦怠乏力，夜尿频多为主证，若长期西药控制，便会出现抗体，常可引发心、脑血管、肾、眼底、视网膜及神经系统病变，严重时可发生酮症酸中毒高渗性昏迷等并发症。中医认为糖尿病的病因主要是饮食不节；情志失调；肾阴亏虚。
本发明的目的根据祖国中医中药理论，结合糖尿病的药理提供一种用于降血糖中药口服制剂及其制备方法。该中药口服制剂为两种中药有效成分合用，对阴虚内热型糖尿病有清热养阴之功效，能明显减轻多饮多食多尿症状，使患者恢复理想体重；本药还具有益气功效，能有效改善乏力症状，同时活血化瘀通络，对糖尿病微血管病变导致的糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、糖尿病周围神经病变都有良好疗效；另外本方还能增加机体抵抗力，提高免疫力，具有扶正祛邪之功。因而对糖尿病并发的各种感染均有很好的作用。
发明内容
1、本发明提供冬连降血糖的中药口服制剂，其特征在于含有两种中药材中药A和中药B。中药A为麦门冬多糖，含量为50％～90％，中药B为黄连生物碱，含量为50％～90％。其组分配比(重量份)以生药计A∶B＝10∶90～90∶10。
2、本发明还提供冬连降血糖的中药口服制剂的制备方法，其特征在于中药材A活性成分和中药材B活性成分的制备方法如下中药材A活性成分制备方法取A药材，干燥茎块切碎，用微沸水煎煮两次，将煎煮后的液体浓缩，用5倍的80％乙醇回流提取3次，回收乙醇，残渣用5倍量的蒸馏水加热提取，滤液用0.1％活性炭搅匀，静置过滤，滤液通过分子量为30000的超滤膜，减压浓缩至1KG/升，加4倍量无水乙醇，静置过滤，取上清液，用无水乙醇、丙酮洗涤4次，60摄氏度真空烘干即成。
中药材B活性成分制备方法取B药材，加入酸醇溶液，回流1~2h，过滤，滤渣重复提取2次，滤液浓缩至原体积1/2后不断搅拌下加入固体工业食盐(为总体积的10％)，用生石灰调ph9~10，过滤，滤液以HCl调ph1~2，搅拌，静置；过滤干燥得粗品，经水重结晶，而获得精品。
3、本发明冬连降血糖中药口服制剂，经临床试验证实，该中药口服制剂不仅能有效改善患者多饮、多食、多尿、腰酸、五心燥热、肢凉等自觉症状，还能有效控制空腹和餐后血糖，改善各项生化指标。
4、本发明中药口服制剂为两种中药有效成分合用，对阴虚内热型糖尿病有清热养阴之功效，能明显减轻多饮多食多尿症状，使患者恢复理想体重；本药还具有益气功效，能有效改善乏力症状，同时活血化瘀通络，对糖尿病微血管病变导致的糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、糖尿病周围神经病变都有良好疗效；另外本方还能增加机体抵抗力，提高免疫力，具有扶正祛邪之功；因而对糖尿病并发的各种感染均有很好的作用。
药物作用机理本发明中药口服制剂可降低腹腔内注射链脲菌素所致的糖尿病大鼠血糖水平、提高其糖耐量、降低蛋白糖化值以及提高糖尿病大鼠胰岛素含量，且这些作用明显优于优降糖；具有降低实验性糖尿病大鼠的LPO含量、提高SOD活性，同时提高胰腺内GSH-Px的活性，从而抑制糖尿病大鼠体内的氧自由基反应；具有改善雄性和雌性糖尿病大鼠的性腺功能的紊乱状态的作用。
本发明中药口服制剂对阴虚内热型糖尿病有清热养阴之功效，能明显减轻多饮多食多尿症状，使患者恢复理想体重。还具有益气功效，能有效改善乏力症状，同时活血化瘀通络，对糖尿病微血管病变导致的糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、糖尿病周围神经病变都有良好疗效。能增加机体抵抗力，提高免疫力，具有扶正祛邪之功。因而对糖尿病并发的各种感染均有很好的作用。
药理研究资料1.药效学资料为证实本发明中药口服制剂治疗糖尿病的有效性以及探讨其作用机制，我们应用链脲菌素腹腔内注射复制大鼠糖尿病模型，并对大鼠的血液及某些组织作了一系列实验。这些实验包括有糖耐量、血清胰岛素含量、血浆果糖胺含量、血红蛋白和组织蛋白的糖化值、脂质过氧化物(LPO)含量、超氧化物歧化酶(SOD)活性、谷胱甘肽氧化物酶(GSH-PX)活性、血浆睾酮和雌二醇含量。结果显示本发明中药口服制剂可降低腹腔内注射链脲菌素所致的糖尿病大鼠血糖水平、提高其糖耐量、降低蛋白糖化值以及提高糖尿病大鼠胰岛素含量，且这些作用明显优于优降糖；具有降低实验性糖尿病大鼠的LPO含量、提高SOD活性，同时提高胰腺内GSH-Px的活性，从而抑制糖尿病大鼠体内的氧自由基反应；具有改善雄性和雌性糖尿病大鼠的性腺功能的紊乱状态的作用。
表1.链脲菌素腹腔注射3天后各组大鼠血糖含量和糖耐量(X±SD，n＝10)
注a与正常对照组相比，P＜0.0001表2.各组大鼠血浆胰岛素含量、血浆果糖胺和Hb糖化值及胰腺和肾蛋白糖化值的检测结果(X±SD，n＝10)
注a与模型对照组相比，P＜0.0001；与正常对照组相比，bP＜0.0001，cP＜0.01；与优降糖组比较，dP＜0.01各组大鼠血浆LPO含量、SOD和GSH-Px活性的测定结果表3各组大鼠血浆LPO含量、SOD和GSH-Px活性的测定结果(X±SD，n＝10)
注a与模型对照组相比，P＜0.0001；与正常对照组相比，bP＜0.0001，cP＜0.01；与优降糖组比较，dP＜0.012.安全性试验资料急性毒理学研究体重18-22g昆明种小白鼠各20只、雌雄各半、给予最大容积和最大浓度胶囊剂灌胃和腹腔内注射，连续观察7天。本发明胶囊剂灌胃(总给药量为66.66g/Kg)小鼠未出现任何异常表现并无一例死亡。因此本发明胶囊剂灌胃给药LD50＞66.66g/Kg。腹腔内注射药物(总的给药量为12.5g/Kg)，连续观察7天，小鼠于给药后5-10min出现扭体反应，无一例死亡。
长期毒理学研究为了研究本发明中药口服制剂对动物的长期毒性作用，我们应用三种不同剂量的本发明胶囊剂(剂量分别为20.0/kg，10.0g/kg，5.0g/kg)连续给Wistar大鼠灌胃3个月，每周6次，正常对照组给予相同容积的生理盐水灌胃，实验期间大鼠无死亡。实验结果证实，各剂量组大鼠和正常对照组大鼠的一般状态，外观体征，行为活动、粪便性状等均无明显异常表现。各剂量组大鼠血尿常规、血液生化学及会肾功能等项指标无异常，而且与正常对照组大鼠相比统计学无显著差异。大剂量组(20.0g/kg)大鼠的主要脏器如心、肝、脾、肺、肾上腺、睾丸、子宫等脏器经肉眼和光镜下观察无明显异常，而且各剂量组大鼠的各脏器指数与正常对照组无统计学差异。实验揭示20.0g/kg.d的剂量(此剂量为临床等效剂量的100倍)为安全剂量范围。
3.临床研究资料两组治疗前中医证候积分比较
经t检验各组中医症状积分值P＞0.05，有可比性。
两组临床症侯治疗后比较
结果X2I-III＝7.65 P＜0.01 X2II-III＝4.33 P＜0.05从表中可知中药I组的中医临床症侯经过治疗后，治疗I组总有效率达90.5％，与西药II组比较，有显著性P＜0.01～0.05。
两组化验指标变化
注*P＜0.05 **P＜0.01 ***P＜0.001 Δ组间比较P＜0.05，下同以上指标表明，两组药物自身比较，对血糖、餐后2h血糖均有使其下降作用(P＜0.05～0.01)。
组间比较，I组、II组比较，在降低空腹血糖及餐后2h血糖上有显著性差异两组血生化指标变化
从表可知，经服用本发明胶囊剂后，患者在血胰岛素含量上有所提高，自身比较有显著差异，而服用优降糖组的胰岛素水平比治疗前反而有所降低。各组病人果糖胺和糖化血红蛋白的含量在实验后均有下降，有显著差异，其中本发明胶囊剂组的糖化血红蛋白的含量接近于正常。
各组男病人治疗前后血浆雌二醇及睾酮含量变化(X±S)
注自身比较*P＜0.05，**P＜0.01各组女病人治疗前后血浆雌二醇及睾酮含量变化(X±S)
由表可知各组男性病人在实验前雌二醇均高于正常组，睾酮均低于正常组，同时雌二醇与睾酮的比值(E2/T)也高于正常组；服用本发明胶囊剂后雌二醇含量明显降低，睾酮含量明显升高，因而E2/T也显著降低；然而优降糖组的病人，此三项指标在实验前后均无明显变化。
四、临床研究综述经临床试验证实，本发明中药口服制剂不仅能有效改善患者多饮、多食、多尿、腰痠、五心烦热、肢凉等自觉症状，还能有效的控制空腹和餐后血糖，改善各项生化指标。
本发明胶囊剂中医症候总有效率为90.5％，其中显效率为42.3％。对照组显效率为33.3％总有效率为66.6％。治疗I组与对照组比较，有显著性差异而单从症候角度分析，治疗组对气阴两虚证如乏力、五心烦热效果更好。
治疗糖尿病及慢性并发症临床疗效可靠。服用本发明胶囊剂病人(I组)的血浆胰岛素含量有显著升高。病人的糖化血红蛋白含量接近于正常水平。服用优降糖(II组)的病人的胰岛素水平与实验前相比反而明显降低，病人的糖化血红蛋白含量高于正常水平。
男性血浆雌二醇(E2)和睾酮(T)含量的测定结果显示，服用本发明胶囊剂后雌二醇含量明显降低，睾酮含量明显升高，；然而优降糖组的病人此项指标在实验前后均无明显变化。各组女性血浆雌二醇(E2)和睾酮(T)含量的测定结果显示，各组女性病人服用本发明胶囊剂后睾酮含含量明显降低，雌二醇量明显升高；然而优降糖组的病人此项指标在实验前后均无明显变化。
经过多年的研究试验证明，无论从动物实验还是临床疗效上，其效果均良好，无毒副作用。药物少而精，市场前景广阔，药物来源方便。
本发明一种降血糖的中药口服制剂，可以是溶液剂，混悬剂，片剂，胶囊剂，颗粒剂，丸剂，散剂，滴丸剂；优选胶囊剂，片剂，颗粒剂；更优选胶囊剂。成分A和B可以混合于合适的载体，稀释剂或者赋型剂中。具体实施例如下，包括但不限于下列实施例。
实施例1冬连降血糖中药胶囊剂，其特征在于含有两种中药材A和B，其组分配比(重量份)以生药计A∶B＝60∶40本发明冬连降血糖的中药胶囊剂的制备方法，其特征在于中药材A的活性成分和中药材B活性成分的制备方法如下中药材A的活性成分制备方法取A药材，干燥茎块切碎，用微沸水煎煮两次，将煎煮后的液体浓缩，用5倍的80％乙醇回流提取3次，回收乙醇，残渣用5倍量的蒸馏水加热提取，滤液用0.1％活性炭搅匀，静置过滤，滤液通过分子量为30000的超滤膜，减压浓缩至1KG/升，加4倍量无水乙醇，静置过滤，取上清液，用无水乙醇、丙酮洗涤4次，60摄氏度真空烘干即成。
中药材B活性成分的制备方法取B药材，加入酸醇溶液，回流1~2h，过滤，滤渣重复提取2次，滤液浓缩至原体积1/2后不断搅拌下加入固体工业食盐(为总体积的10％)，用生石灰调ph9~10，过滤，滤液以HCl调ph1~2，搅拌，静置；过滤干燥得粗品，经水重结晶，而获得精品。
按配方比例混合均匀装入胶囊，再装入瓶中密封。
实施例2冬连降血糖中药颗粒剂，其特征在于含有两种中药材A和B，其组分配比(重量份)以生药计A∶B＝60∶40本发明冬连降血糖的中药胶囊剂的制备方法，其特征在于中药材A的活性成分和中药材B活性成分的制备方法如下中药材A的活性成分制备方法取A药材，干燥茎块切碎，用微沸水煎煮两次，将煎煮后的液体浓缩，用5倍的80％乙醇回流提取3次，回收乙醇，残渣用5倍量的蒸馏水加热提取，滤液用0.1％活性炭搅匀，静置过滤，滤液通过分子量为30000的超滤膜，减压浓缩至1KG/升，加4倍量无水乙醇，静置过滤，取上清液，用无水乙醇、丙酮洗涤4次，60摄氏度真空烘干即成。
中药材B活性成分的制备方法取B药材，加入酸醇溶液，回流1~2h，过滤，滤渣重复提取2次，滤液浓缩至原体积1/2后不断搅拌下加入固体工业食盐(为总体积的10％)，用生石灰调ph9~10，过滤，滤液以HCl调ph1~2，搅拌，静置；过滤干燥得粗品，经水重结晶，而获得精品。
按配方比例混合均匀，加入辅料，以乙醇适量制软材，制颗粒，低温干燥，整粒后，分装成袋。
实施例3冬连降血糖中药片剂，其特征在于含有两种中药材A和B，其组分配比(重量份)以生药计A∶B＝60∶40本发明冬连降血糖的中药胶囊剂的制备方法，其特征在于中药材A的活性成分和中药材B活性成分的制备方法如下中药材A的活性成分制备方法取A药材，干燥茎块切碎，用微沸水煎煮两次，将煎煮后的液体浓缩，用5倍的80％乙醇回流提取3次，回收乙醇，残渣用5倍量的蒸馏水加热提取，滤液用0.1％活性炭搅匀，静置过滤，滤液通过分子量为30000的超滤膜，减压浓缩至1KG/升，加4倍量无水乙醇，静置过滤，取上清液，用无水乙醇、丙酮洗涤4次，60摄氏度真空烘干即成。
中药材B活性成分的制备方法取B药材，加入酸醇溶液，回流1~2h，过滤，滤渣重复提取2次，滤液浓缩至原体积1/2后不断搅拌下加入固体工业食盐(为总体积的10％)，用生石灰调ph9~10，过滤，滤液以HCl调ph1~2，搅拌，静置；过滤干燥得粗品，经水重结晶，而获得精品。
按配方比例混合均匀，加少量硬酯酸镁及其他辅料，压制成片，分装成袋。
实施例4冬连降血糖中药软胶囊剂，其特征在于含有两种中药材A和B，其组分配比(重量份)以生药计A∶B＝60∶40本发明冬连降血糖的中药胶囊剂的制备方法，其特征在于中药材A的活性成分和中药材B活性成分的制备方法如下中药材A的活性成分制备方法取A药材，干燥茎块切碎，用微沸水煎煮两次，将煎煮后的液体浓缩，用5倍的80％乙醇回流提取3次，回收乙醇，残渣用5倍量的蒸馏水加热提取，滤液用0.1％活性炭搅匀，静置过滤，滤液通过分子量为30000的超滤膜，减压浓缩至1KG/升，加4倍量无水乙醇，静置过滤，取上清液，用无水乙醇、丙酮洗涤4次，60摄氏度真空烘干即成。
中药材B活性成分的制备方法取B药材，加入酸醇溶液，回流1~2h，过滤，滤渣重复提取2次，滤液浓缩至原体积1/2后不断搅拌下加入固体工业食盐(为总体积的10％)，用生石灰调ph9~10，过滤，滤液以HCl调ph1~2，搅拌，静置；过滤干燥得粗品，经水重结晶，而获得精品。
按配方比例混合均匀，加入辅料，制成软胶囊，分装。
实施例5冬连降血糖中药滴丸剂，其特征在于含有两种中药材A和B，其组分配比(重量份)以生药计A∶B＝60∶40本发明冬连降血糖的中药胶囊剂的制备方法，其特征在于中药材A的活性成分和中药材B活性成分的制备方法如下中药材A的活性成分制备方法取A药材，干燥茎块切碎，用微沸水煎煮两次，将煎煮后的液体浓缩，用5倍的80％乙醇回流提取3次，回收乙醇，残渣用5倍量的蒸馏水加热提取，滤液用0.1％活性炭搅匀，静置过滤，滤液通过分子量为30000的超滤膜，减压浓缩至1KG/升，加4倍量无水乙醇，静置过滤，取上清液，用无水乙醇、丙酮洗涤4次，60摄氏度真空烘干即成。
中药材B活性成分的制备方法取B药材，加入酸醇溶液，回流1~2h，过滤，滤渣重复提取2次，滤液浓缩至原体积1/2后不断搅拌下加入固体工业食盐(为总体积的10％)，用生石灰调ph9~10，过滤，滤液以HCl调ph1~2，搅拌，静置；过滤干燥得粗品，经水重结晶，而获得精品。
按配方比例混合均匀，加入辅料，制成滴丸，分装。
权利要求
1.冬连中药口服制剂及其制备方法，其特征在于含有两种中药材中药A和中药B。中药A为麦门冬多糖，含量为50％～90％，中药B为黄连生物碱，含量为50％～90％。其组分配比(重量份)以生药计A∶B＝10∶90～90∶10。
2.权利要求1的中药A和中药B，其组分配比(重量份)以生药计，还在于A∶B＝20∶80～80∶20。
3.权利要求1的中药A和中药B，其组分配比(重量份)以生药计，还在于A∶B＝30∶70～70∶30。
4.权利要求1的中药A和中药B，其组分配比(重量份)以生药计，还在于A∶B＝40∶60～60∶40。
5.权利要求1的中药A和中药B，其组分配比(重量份)以生药计，还在于A∶B＝50∶50～50∶50。
6.权利要求1的一种降血糖的中药口服制剂的制备方法，其特征在于中药材A活性成分和中药材B活性成分的制备方法如下中药材A活性成分制备方法取A药材，干燥茎块切碎，用微沸水煎煮两次，将煎煮后的液体浓缩，用5倍的80％乙醇回流提取3次，回收乙醇，残渣用5倍量的蒸馏水加热提取，滤液用0.1％活性炭搅匀，静置过滤，滤液通过分子量为30000的超滤膜，减压浓缩至1KG/升，加4倍量无水乙醇，静置过滤，取上清液，用无水乙醇、丙酮洗涤4次，60摄氏度真空烘干即成。中药材B活性成分制备方法取B药材，加入酸醇溶液，回流1~2h，过滤，滤渣重复提取2次，滤液浓缩至原体积1/2后不断搅拌下加入固体工业食盐(为总体积的10％)，用生石灰调ph9~10，过滤，滤液以HCl调ph1~2，搅拌，静置；过滤干燥得粗品，经水重结晶，而获得精品。
7.权利要求书1的冬连降血糖的中药口服制剂，为溶液剂，混悬剂，片剂，胶囊剂，颗粒剂，丸剂，散剂，滴丸剂；优选胶囊剂，片剂，颗粒剂；更优选胶囊剂。
全文摘要
本发明涉及冬连中药口服制剂及其制备方法，其特征在于含有两种中药中药A和中药B。中药A为麦门冬多糖，含量为50％~90％。中药B为黄连生物碱，含量为50％~90％。二药均为植物药的有效部位。其制备方法是称取A药材，干燥茎块切碎，用微沸水煎煮两次，将煎煮后的液体浓缩，用5倍的80％乙醇回流提取3次，回收乙醇，残渣用5倍量的蒸馏水加热提取，滤液用0.1％活性炭搅匀，静置过滤，滤液通过分子量为30000的超滤膜，减压浓缩至1KG/升，加4倍量无水乙醇，静置过滤，取上清液，用无水乙醇、丙酮洗涤4次，60摄氏度真空烘干即成；取B药材，加入酸醇溶液，回流，过滤，滤液浓缩后不断搅拌下加入固体工业食盐，用生石灰调pH，过滤，滤液以HCl调pH，搅拌，静置；过滤干燥得粗品，经水重结晶，而获得精品，制备成B药材的活性成分。该口服制剂对阴虚内热型糖尿病有清热养阴之功效，能明显减轻多饮多食多尿症状，使患者恢复理想体重；本药还具有益气功效，能有效改善乏力症状，同时活血化淤通络，对糖尿病微血管病变导致的糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、糖尿病周围神经病变都有良好疗效。
文档编号A61K31/715GK1657055SQ20041003959
公开日2005年8月24日 申请日期2004年2月19日 优先权日2004年2月19日
发明者高普 申请人:高普