专利名称：一种药物缓释纤维及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种药物缓释纤维，尤其是具有缓释抗菌消炎类药物作用的纤维，本发明还涉及一种的制备上述药物缓释纤维的方法。
背景技术：
根据药物的性质和用途，通常将药物制成片剂、针剂、丸剂、粉剂、软膏等各种形态，这些形态的药物在使用中往往会存在着血药峰谷(突释)现象，药物作用有效时间较短且前期释放速度太快导致药物在血液中浓度过高，使得一些具有良好药效的药物临床效果不佳。
为此，许多药物缓释的技术不断发展，如用大小、形状不同的药粒和使用新的药物载体等。近年来，出现了具有药物缓释作用的一种新型药物载体——药物/超细纤维共混材料，它可以以一定速度将药物释放出来，使药物的溶出和吸收延迟，从而得到可以延长药物作用时间的制剂，减少用药次数；提供较平稳的血药浓度，避免或减轻一般制剂引起的血药峰谷现象，保证了有效血药浓度，并可减轻因血药浓度过高而引起的毒副作用。制备这类缓释纤维的方法较多，例如ZL 90108293.7，公开了为活性药剂的缓释提供一种给药系统及制作该系统的方法，该系统包含一种活性药剂和一种壁膜材料，是通过把活性药剂颗粒和壁膜材料颗粒的混合物熔融纺成纤维而形成的，其纤维有纵向尺度和横截面尺度，横截面尺度基本小于1mm，活性药剂颗粒分散于整个壁膜材料中各处，使得当该纤维与一种对该活性药剂特定的溶剂接触时活性药剂颗粒能从该纤维中逐渐释放出来，但该方法得到的纤维较粗，对药物的释放不易均匀控制。所以近年来，一个方向就是尽量减小纤维的直径以利于药物释放的速度。申请号03109880.0的中国专利提供了一种超细纤维药物剂型及其制备方法，主要是用于体内，如肿瘤手术后的化学药物的定位释放，其制备方法是将药物溶解到聚合物溶液中进行电场纺丝，但要将药物包裹在纤维的内部，对药物的释放也有一定的影响，其制备过程中纤维直径的控制要通过多个条件溶液的粘度和浓度，喷丝口直径和溶液流出数度，高压电场的强度和分布。申请号03131864.9的中国专利提供了一种抗菌纳米纤维材料和制备方法，但该方法需要将药物事先加工成20μm以下的颗粒再与高分子溶液混合后进行纺丝，即需要对药物进行前处理。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术上述的缺点，提供一种能更有效控制药物释放速度的药物缓释纤维材料，本发明的另一目的是提供该材料的制备方法。
我们通过对选用的聚合物采用溶解常数与之相近的溶剂进行溶解，然后把药物按一定比例混合到聚合物溶液中，再通过高压电场纺丝方法制成形态为无纺布、药物均匀分散到内部和表面的超细纤维；同时，通过改变所述溶剂的组成和配比来改变纤维的直径分布和直径大小，从而控制药物的释放速度(药物作用时间)，使得给药更加灵活，实现了本发明的目的。
本发明的一种药物缓释纤维，其特征在于，其组成按质量分数计为50％～99％的纤维物质和1％～50％的药物，总组成为100％；所述的纤维物质的直径在0.05～20μm，所述的药物均匀地分布在所述的纤维内部和表面，所述的纤维物质为纤维素衍生物中之一种或一种以上的物质。
所述的药物缓释纤维组成中，药物的含量可根据药物、用途和剂量不同而随意调节，其优选的组成按质量分数计为70％～95％的纤维物质和5％～30％的药物；所述的纤维物质的直径优选为平均直径0.1～2μm。所述的纤维素衍生物是甲基纤维素、乙基纤维素、醋酸纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等，以及它们的衍生物中之一种或一种以上的物质；所用药物是通常所用的药物，可以是抗菌消炎类药物、解热镇痛药物、镇静药物等，例如四环素类、青霉素类、喹诺酮类、酰胺醇类药物等，尤其优选抗菌消炎类药物。
本发明的一种药物缓释纤维的制备方法如下先将聚合物溶解到溶解常数与之相近的溶剂中，然后加入一定比例的药物，混合均匀后将混合溶液经过电压5～50KV电场纺丝后就可以得到药物缓释纤维，所述的溶剂可以由一种或一种以上的溶剂组成，所述的混合溶液中所述的聚合物与所述的药物的质量比为50～99∶1～50，最好为30～70∶5～30，所述的聚合物为纤维素衍生物中之一种或一种以上的物质。
所述的纤维素衍生物是甲基纤维素、乙基纤维素、醋酸纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等，以及它们的衍生物中之一种或一种以上的物质；所用药物是通常所用的药物，可以是抗菌消炎类药物、解热镇痛药物、镇静药物等，例如四环素类、青霉素类、喹诺酮类，酰胺醇类药物等，尤其优选抗菌消炎类药物。
本发明所用电场纺丝装置如附图1所示。将聚合物与药物的混合溶液装入一个连接有电极的储料罐中，开启高压电场后(一般为正电)，溶液从喷射头喷射出飞向接地或接负电极的收集板，最后在收集板得到呈无纺布状的超细纤维，如附图2。
本发明所使用的溶剂是根据与纺丝所用聚合物“相似相容”(溶解常数接近)和“极性相近”的原则配制，所述的溶剂的组成可以是单组分或多组分的混合溶剂，混合溶剂可选用一种或一种以上溶解常数大于聚合物，一种或一种以上小于聚合物的溶剂按不同体积比配成接近聚合物溶解常数的混合溶剂，这样造成混合溶液的粘度和表面张力发生改变影响得到的电纺丝纤维的直径，例如乙基纤维素溶解在四氢呋喃和N，N-二甲基乙酰胺组成的混合溶剂中形成高分子溶液经电场纺丝后，所得纤维平均直径、溶液粘度和表面张力与溶剂中四氢呋喃含量的关系见附图3。一般在同样的纺丝条件和外界条件下，溶液的粘度和表面张力越小，其电场纺丝法所得纤维平均直径越细。由此可以通过控制溶液的组成(即混合溶剂中各组分比例)来改变电场纺丝所得超细纤维的直径。所述的溶剂可以是水，四氢呋喃(THF)，丙酮，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，N，N-二甲基乙酰胺(DMAc)，乙醇，二氯甲烷，三氯甲烷，异丙醇等，其中之一种或一种以上的溶剂。
通过实验对比发现，电场纺丝法得到的纤维直径可以通过调节溶液组成和其它条件来进行，本发明中对于药物缓释曲线影响大小依次为药物的剂量＞溶液组成＞纺丝条件(电压、极板距离)＞＞外界条件(纺丝环境温度、湿度)。
本发明采用的电场纺丝是物理过程，不会对药物产生破坏作用，因而有效地保护了药效，得到的纤维表面和内部均含有药物成分。如附图4所示，药物均匀分布在所得纤维中密度为ρ，这样纤维某一部位所含药物质量的多少与该部分的体积(V)呈线性关系(m＝ρV)。假定纤维表面壳层的厚度为一很小的定值x，纤维半径为R，根据纤维圆柱体的外形，纤维表面壳层的所含药物量与纤维所含药物总量比即是它们的体积比m壳/m总＝V壳/V总＝[4πR2-4π(R-x)2]/4πR2=(2Rx-x2)/R2≅2x/R,]]>即纤维表面壳层的含药量占总含药量的比反比于纤维的直径。纤维直径越小，纤维表面壳层体积占总体积的比值越大，壳层的含药量相对值大，相对药物释放前期速度快，只要较短的时间就可接近最大药物释放浓度；但由于纤维内部所含药物少，后期经渗透过程内部药物到达表面壳层形成的释放速度相对慢药物释放曲线表现为平稳且增长缓慢，如附图5。
本发明的纤维经收集板收集后得到的是呈无纺布形态的纤维团，这种药物释放纤维可以进一步加工成口服的片剂、丸剂、胶囊等形态的药剂也可加工成人体外敷的药物膏贴、创可贴、纱布等外敷材料。另外，通过滚筒收集的方法还可得到有一定排列的超细纤维束，用于加工其它形式的药剂。
本发明的优点在于利用聚合物在不同溶剂体系(单一或混合溶剂)中形成的溶液性质和参数不同来控制电场纺丝过程，使得纺出的纤维的直径可以在一定的范围内变化，进而影响药物释放过程生产方法简单、可靠，实施方便，可以根据需要进行调节原料采用天然高分子——纤维素衍生物材料，来源丰富、成本低廉。得到的药物缓释纤维材料无毒，特别适合用于制造口服药剂及体外伤口的包覆材料。
图1为高压电场纺丝装置示意图。
图2为含四环素的甲基纤维素纤维的表面形态电镜照片。
图3为乙基纤维素溶解在四氢呋喃和N，N-二甲基乙酰胺组成的混合溶剂中形成高分子溶液经电场纺丝后，所得纤维平均直径、溶液粘度和表面张力与溶剂中四氢呋喃含量的关系图。
图4不同直径的纤维中表面壳层和内部药物分布示意图。
图5通过改变混合溶剂中成分(THF/DMAc)的体积比得到的不同直径的乙基纤维素纤维材料的四环素的释放曲线。其中平均直径为0.20μm的纤维的溶剂体积比为THF/DMAc＝20∶80，平均直径为0.6μm的纤维的溶剂体积比为THF/DMAc＝80∶20。
图6为含氧氟沙星的羟丙基甲基纤维素纤维的表面形态电镜照片。
图7为吡哌酸的乙基纤维素纤维的表面形态电镜照片。
图中标号分别为1.纺丝混合溶液，栽于容器中；2.纺出的纤维丝；3.接收装置；4.药物粒子；5.纤维内部；6.纤维表面壳层。
具体实施例方式
下面实施例是对本发明的进一步说明，不应该当作对本发明的限制。
实施例1配制质量分数15％的甲基纤维素/THF溶液(甲基纤维素重均分子质量约为150000，甲基取代度为1.8)，然后加入质量分数为溶液1.28％的四环素粉末(华南制药厂，片剂)均匀混合后进行电场纺丝，纺丝的时候外界温度为22℃，相对湿度为85％，电场纺丝的电压为12KV，喷丝头与收集板的距离为10cm，并收集得到的纤维，纤维形貌如附图2所示，经过电镜测定其平均直径为1.5μm；纤维中甲基纤维素与四环素粉末的质量比约为92∶8。通过紫外-可见光谱测定，单纯四环素在水中的释放速度很快，10分钟左右就达到了最高浓度，而含四环素的纤维材料在水中的释放曲线较为平缓达到最大浓度的时间为12小时。
实施例2分别把THF和DMAc以20∶80和80∶20的比例混合，加入乙基纤维素(重均分子质量约为190000，乙基取代度为2.1)配成质量分数为15％的溶液，然后加入为溶液质量分数2.55％四环素粉末(华南制药厂，片剂)均匀混合后进行电场纺丝，纺丝的时候外界温度为22℃，相对湿度为85％，电场纺丝的电压为12KV，喷丝头与收集板的距离为10cm。收集得到的平均直径为0.2μm和0.6μm的纤维；纤维中乙基纤维素与四环素粉末的质量比约为85∶15。药物纤维在水中的释放曲线较为平缓达到最大浓度的时间为8小时，如附图3所示。
实施例3把二醋酸纤维素(重均分子量约为100000)溶解到体积比50∶50为的丙酮和THF混合溶剂中，配制成质量分数为16％的溶液，然后加入为溶液质量分数7％的四环素粉末(华南制药厂，片剂)，混合均匀后进行纺丝，纺丝的时候外界温度为22℃，相对湿度为85％，电场纺丝的电压为12KV，喷丝头与收集板的距离为10cm。经过电镜测定收集得到的纤维平均直径为1.6μm；纤维中二醋酸纤维素与四环素粉末的质量比约为70∶30。药物纤维在水中的释放曲线平缓，达到最大浓度的时间为14小时。
实施例4配制质量分数15％的羟乙基纤维素/水溶液(羟乙基纤维素重均分子质量约为335000，羟乙基取代度为0.96)，然后加入为溶液质量分数1.28％的阿莫西林粉末(哈药集团制药总厂，胶囊)，混合均匀后进行纺丝，纺丝的时候外界温度为22℃，相对湿度为85％，电场纺丝的电压为12KV，喷丝头与收集板的距离为10cm。经过电镜测定收集得到的纤维平均直径为1.7μm；纤维中羟乙基纤维素与阿莫西林粉末的质量比约为92∶8。药物纤维在水中的释放曲线平缓，达到最大浓度的时间为8小时。
实施例5把羟丙基纤维素的衍生物羟丙基甲基纤维素(重均分子质量约为190000，羟丙基和甲基的取代度分别为0.3和1.6)溶解在乙醇/丙酮(体积比95∶5)混合溶剂中配成质量分数16％的溶液，然后加入为溶液质量分数2.5％的氧氟沙星粉末(广州侨光制药厂，片剂)，混合均匀后进行纺丝，纺丝的时候外界温度为22℃，相对湿度为85％，电场纺丝的电压为12KV，喷丝头与收集板的距离为10cm。经过电镜测定收集得到的纤维平均直径为0.5μm，纤维形态如图6所示；纤维中羟丙基甲基纤维素与氧氟沙星粉末的质量比约为86∶14。药物纤维在水中的释放曲线平缓，达到最大浓度的时间为8小时。
实施例6把羟丙基甲基纤维素(如上例参数)溶解在乙醇/丙酮(体积比95∶5)混合溶剂中配成质量分数16％的溶液，然后加入为溶液质量分数2.5％的诺氟沙星粉末(浙江传奇制药有限公司，胶囊)，混合均匀后进行纺丝，纺丝的时候外界温度为22℃，相对湿度为85％，电场纺丝的电压为12KV，喷丝头与收集板的距离为10cm。经过电镜测定收集得到的纤维平均直径为0.5μm；纤维中羟丙基甲基纤维素与诺氟沙星粉末的质量比约为86∶14。药物纤维在0.9％氢氧化钠水溶液中的释放曲线平缓，达到最大浓度的时间为8小时。
实施例7配制质量分数15％的乙基纤维素/THF溶液(乙基纤维素重均分子量约为80000，乙基取代度为1.6)，然后加入为溶液质量分数15％的吡哌酸粉末(广州白云山制药股份有限公司，胶囊)均匀混合后进行电场纺丝，纺丝的时候外界温度为22℃，相对湿度为85％，电场纺丝的电压为12KV，喷丝头与收集板的距离为10cm，并收集得到的纤维，纤维形貌如附图2所示，经过电镜测定其平均直径为1.8μm，如图7所示；纤维中乙基纤维素与吡哌酸粉末的质量比约为50∶50。药物纤维材料在水中的释放曲线较为平缓达到最大浓度的时间为12小时。
实施例8配制质量分数15％的甲基纤维素/THF溶液(甲基纤维素重均分子质量约为150000，甲基取代度为1.8)，然后加入质量分数为溶液3.5％的氯霉素粉末(南昌桑海制药厂，片剂)均匀混合后进行电场纺丝，纺丝的时候外界温度为22℃，相对湿度为85％，电场纺丝的电压为12KV，喷丝头与收集板的距离为10cm，并收集得到的纤维，纤维形貌如附图2所示，经过电镜测定其平均直径为1.5μm；纤维中甲基纤维素与氯霉素粉末的质量比约为81∶19。药物纤维在乙醇中的释放曲线较为平缓达到最大浓度的时间为8小时。
实施例9把THF和DMAc以80∶20的比例混合，加入乙基纤维素(重均分子质量约为190000，乙基取代度为2.1)配成质量分数为15％的溶液，然后加入为溶液质量分数5％乙酰氨基酚粉末(广州星群股份有限公司，片剂)均匀混合后进行电场纺丝，纺丝的时候外界温度为22℃，相对湿度为85％，电场纺丝的电压为12KV，喷丝头与收集板的距离为10cm。收集得到的平均直径为0.6μm的纤维；纤维中乙基纤维素与乙酰氨基酚粉末的质量比约为75∶25。药物纤维在乙醇中的释放曲线较为平缓达到最大浓度的时间为6小时。
实施例10把THF和DMAc以80∶20的比例混合，加入乙基纤维素(重均分子质量约为190000，乙基取代度为2.1)配成质量分数为15％的溶液，然后加入为溶液质量分数0.16％布洛芬粉末(浙江康恩贝制药股份有限公司，片剂)均匀混合后进行电场纺丝，纺丝的时候外界温度为22℃，相对湿度为85％，电场纺丝的电压为12KV，喷丝头与收集板的距离为10cm。收集得到的平均直径为0.6μm的纤维；纤维中乙基纤维素与布洛芬粉末的质量比约为99∶1。药物纤维在水中的释放曲线较为平缓达到最大浓度的时间为4小时。
实施例11配制质量分数15％的乙基纤维素/THF溶液(乙基纤维素重均分子质量约为80000，乙基取代度为1.6)，然后加入为溶液质量分数3.5％的苯巴比妥粉末(海南制药厂有限公司，片剂)均匀混合后进行电场纺丝，纺丝的时候外界温度为22℃，相对湿度为85％，电场纺丝的电压为12KV，喷丝头与收集板的距离为10cm，并收集得到的纤维，纤维形貌如附图2所示，经过电镜测定其平均直径为1.8μm，如图7所示；纤维中乙基纤维素与苯巴比妥粉末的质量比约为81∶19。药物纤维材料在乙醇中的释放曲线较为平缓达到最大浓度的时间为9小时。
权利要求
1.一种药物缓释纤维，其特征在于，其组成按质量分数计为50％～99％的纤维物质和1％～50％的药物，总组成为100％；所述的纤维物质的直径在0.05～20μm，所述的药物均匀地分布在所述的纤维内部和表面，所述的纤维物质为纤维素衍生物中之一种或一种以上的物质。
2.根据权利要求1所述的一种药物缓释纤维，其特征在于，所述的纤维素衍生物是甲基纤维素、乙基纤维素、醋酸纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素，以及它们的衍生物中之一种或一种以上的物质。
3.根据权利要求1所述的一种药物缓释纤维，其特征在于，所述的药物为抗菌消炎类药物。
4.根据权利要求1中所述的一种药物缓释纤维，其特征在于，其组成按质量分数计为30％～70％的纤维物质和5％～30％的药物，总组成为100％。
5.根据权利要求1～4中所述的任一种药物缓释纤维，其特征在于，所述的纤维物质的直径为平均直径0.1～2μm，所述的纤维为无纺布。
6.一种药物缓释纤维的制备方法，步骤如下先将聚合物溶解到溶解常数与之相近的溶剂中，然后加入一定比例的药物，混合均匀后将混合溶液经过电压5～50KV电场纺丝后就可以得到药物缓释纤维，所述的溶剂可以由一种或一种以上的溶剂组成，所述的混合溶液中所述的聚合物与所述的药物的质量比为50～99∶1～50，所述的聚合物为纤维素衍生物中之一种或一种以上的物质。
7.根据权利要求6所述的一种药物缓释纤维的制备方法，其特征在于，所述的纤维素衍生物是甲基纤维素、乙基纤维素、醋酸纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素，以及它们的衍生物中之一种或一种以上的物质。
8.根据权利要求6所述的一种药物缓释纤维的制备方法，其特征在于，所述的药物为抗菌消炎类药物。
9.根据权利要求6所述的一种药物缓释纤维的制备方法，其特征在于，所述的溶剂可以是水，四氢呋喃，丙酮，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，乙醇，二氯甲烷，三氯甲烷，异丙醇中之一种或一种以上的溶剂。
10.根据权利要求6～9中所述的任一种药物缓释纤维的制备方法，其特征在于，所述的混合溶液中所述的聚合物与所述的药物的质量比为30～70∶5～30。
全文摘要
本发明涉及一种药物缓释纤维及其制备方法，其特征在于通过对选用的聚合物采用溶解常数与之相近的溶剂进行溶解，然后把药物按一定比例混合到聚合物溶液中，再通过高压电场纺丝方法制成形态为无纺布、药物均匀分散到内部和表面的超细纤维；同时，通过改变所述溶剂的组成和配比来改变纤维的直径分布和直径大小，使本发明的药物缓释纤维的平均直径控制在0.1～2μm最佳值，从而控制药物的释放速度(药物作用时间)，使得给药更加灵活，其生产方法简单、可靠，实施方便，可以根据需要进行调节；原料采用天然高分子——纤维素衍生物材料，来源丰富、成本低廉；而且得到的药物缓释纤维无毒，特别适合用于制造口服药剂及体外伤口的包覆材料。
文档编号A61K9/00GK1628635SQ20041005130
公开日2005年6月22日 申请日期2004年9月1日 优先权日2004年9月1日
发明者王林格, 吴晓辉, 黄勇 申请人:中国科学院广州化学研究所