专利名称：丹红冻干粉针剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种以丹参、红花提取物为原料制成的具有生物活性的药用粉针剂。
背景技术：
唇形科植物丹参Salvia miltiorrhiza Bge.的干燥根及根茎，其功能主治为法瘀止痛，活血通经，清心除烦，所含主要成分为丹参素、咖啡酰酯、丹参酮等，它们能有效改善血液循环的血流动力学，降低血液粘度，降低血脂等等，故是民间常用的中草药。以往的丹参提取物仅为脂溶性成份——丹参酮，未能全面代表丹参的功效，尤其是在活血化淤方面，用它制成的丹参注射剂虽经过不断的提取除杂，但由于没有指标跟踪，有效成分丢失较为严重。红花为菊科植物红花Carthamus tinctorius的干燥花，为药食两用植物品种。中医认为红花具有“活血通经，散瘀止痛”的功效，临床上常用于治疗多种心脑缺血、血栓形成等血液循环障碍性疾病。红花含有苷类、红花色素、脂肪酸、酮、醇等有效成分。许多研究均证实红花色素是治疗心脑血管疾病的有效成分。丹参和红花对心脑血管疾病虽有一定的治疗作用，但其综合疗效不明显，还有待于进一步提高。如八十年代开发的丹红注射液，由于受当时条件的限制，使丹红注射液存在着有效成分不清楚的问题，尤其是其中的有效成分丹参素、咖啡酰酯、红花色素等属于易氧化水解的化学活性成分，在水溶液中极易氧化水解，进而影响丹红注射液的质量和临床使用的有效性和安全性。因此，有必要对现有技术加以改进。
发明内容
为克服现有产品存在的上述不足，真正发挥丹参及红花原有的药用价值，本发明的研究者们对其进行了大量的基础研究，得出一种具有成分清楚，配方合理，且产品稳定性高的以丹参和红花有效成分为原料制成的丹红冻干粉针剂。
本发明通过以下方案实现一种丹红冻干粉针剂，其特征在于由下列质量百分比的原料制成丹参红花提取物(有效成分)15-75％注射剂用药用辅料25-85％其中，丹参红花提取物的质量百分比为丹参提取物5-95％，红花提取物5-95％。
所述丹参提取物为丹参经过50-87％乙醇浸提、处理后，得到含丹参素、咖啡酰酯、丹参酮主要有效成分为25-73％的提取物。
所述红花提取物为红花黄色素，红花红色素，或两者混合物的活性成分，并为市售产品。
所述冻干粉针剂，用于治疗或改善因血液系统或心脑血管变化而引起的疾病或功能失调，其使用方法为肌注、或静脉推注、或静脉滴注。
所述注射剂用药用辅料选用甘露醇、氨基酸、EDTA-Na、葡萄糖、山梨醇中的一种或几种。
本发明具有下列优点和效果用上述方案制得的丹参冻干粉针剂具有成分清楚，配方合理，质量易控制等特点，并真正综合了丹参的改善血液循环的血流动力学，降低血液粘度，降低血脂以及红花的活血通经，散瘀止痛等优点，尤其是产品稳定性得到意想不到的提高，是现有丹红注射液的5倍之多，且产品的工业化生产和规模应用得到极大提升。因此，是治疗或改善因血液系统或心脑血管变化而引起的疾病或功能失调，且综合疗效高的理想药物。
本发明提供的丹红冻干粉针剂，经药学研究及部分药理研究，其结果如下一、本发明之丹红粉针剂和对比组的现有丹红注射液的稳定性比较用本发明提供的丹参冻干粉针剂在室温下避光保存，分别放置1、2、4、6、8年，按时检查，外观基本不变，有效成分经检验也未发生变化。对照组丹红注射液放置1年后，变化较大，放置2年则出现不合格，因该产品的保质期是1.5年。稳定性试验结果见下表(其中的含量测定和鉴别等质量标准参照现行国标)
结果表明本发明提供的样品，经过初步稳定性考察，产品质量基本稳定，可达8年以上。
二、本发明的丹红粉针剂与现有的丹红注射液的活血化瘀作用比较1实验材料1.1药品取分别放置1年、2年、8年的本发明提供的丹红冻干粉针剂作为试验样品，再取分别放置1年、2年的现有丹红注射液作为对照样品。
1.2实验动物雄性SD大鼠，清洁级，购自昆明医学院动物房，合格证号滇实动证第2001034号。
2方法与结果2.1对大鼠血液粘度的影响每次试验，将雄性SD大鼠60只，体重320～360g，随机分为5组，每组12只。空白组给予剂量为10ml/kg的0.5％CMC-Na，对照组给予剂量为4ml/kg的现有丹红注射液，三个试验组使用本发明样品，并给予同样剂量(每支粉针加4ml注射用水溶解)4ml/kg。各组动物按剂量每日灌胃给药一次，连续6天，给药容积均为10ml/kg。于末次给药后1h，腹腔注射40mg/kg戊巴比妥钠麻醉动物，颈动脉取血，用2.7％EDTA抗凝，全血与抗凝剂体积之比为9∶1。部份抗凝血用于测定全血粘度，部份以2000rpm离心后分离血浆测定血浆粘度。
实验结果表明大鼠分别给予放置一年的试验样品和对照样品，两者都能显著降低200-30S-1切变率下的全血粘度和全血还原粘度，并能明显缩短红细胞电泳时间，对红细胞压积和血浆粘度有一定影响。
但是，大鼠给予放置2年、8年的试验样品时，仍然有效，而给予放置2所的对照样品时，则无效，甚至出现相反的结果。
三、本发明的丹红粉针剂的安全性试验试验样品本发明的丹红粉针剂，粉1、粉2；对照样品现有的丹红注射液，液1。
配制方法用蒸馏水加入适量阿拉伯胶配成0.25g/ml样品混悬液。
试验方法取18～22g健康小白鼠，雌雄各半，分别灌胃给予样品混悬液0.4ml/10g·tw，给药后连续观察72小时，试验共三次，结果见下表
结果表明小鼠口服三个样品，急性毒性基本一致。
四、本发明的丹红粉针剂和现有丹红注射液的刺激性试验取健康家兔4只，W2.0～2.2kg，雌雄各半，分为对照和试验两个组，均分别在其左右腿股四头肌上注射本发明之粉针剂和现有注射液1ml，药后48h处死兔子，剖检股四头肌，纵向切开观察注射局部肌肉刺激反应，并按下表换算出相应的反应级
结果本发明的粉针剂和现有的注射液的刺激性均为0级，表明注射剂无刺激性。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明做进一步描述，但本发明的范围不受所举实施例的局限。
实施例1丹参提取物的制备取丹参1公斤，用8公斤85％乙醇浸泡24小时，研磨，过滤，再分别用8公斤80％、70％乙醇浸泡两次，每次12小时，合并浸泡液，过滤，用0.4％的活性炭脱色，再过一个80～140目2cm厚的短硅胶柱，25～50mmHg下减压浓缩至比重在1.1 5～1.25，进行冷冻干燥，得0.002公斤含有效成分量在48.2％以上的丹参提取物。
红花色素可由专门生产厂家购买。
实施例2丹红冻干粉针剂，配方丹参提取物125g红花色素 75g甘露醇100g工艺在1万级的条件下，将上述配料一起溶于注射用水中，经脱色处理后，加入注射用水稀释至所需体积2000ml，过滤，滤液经过滤纸及0.4μm的滤膜粗滤处理后，在100级的条件下，用0.2μm以下的滤膜过滤，精滤液送入分装机，按每支2ml分装，盖上带槽的盖子，送入冷冻真空干燥机，快速冷至-38℃～-40℃，2-3小时，逐步缓慢升温至35℃～45℃(约需10小时)，塞紧盖子，取出制品，扎盖、包装、检验、合格，制得1000支200mg之规格的丹红冻干粉针剂。
实施例3丹红冻干粉针，配方丹参提取物100g红花色素 100g氨基酸150g
采用与实施例2提供的工艺，制得1000支200mg之规格的丹红冻干粉针。
实施例4丹红冻干粉针，配方丹参提取物75g红花色素 125gEDTA-Na 200g工艺在1万级的条件下，将合格的药物和辅料一起溶于注射用水中，经脱色等处理后，加入注射用水稀释至所需体积3000ml。过滤，滤液经过滤纸及0.4μm的滤膜粗滤等处理后，在100级的条件下，用0.2μm以下的滤膜过滤。精滤液送入分装机，按每支3ml分装，盖上带槽的盖子，送入冷冻真空干燥机，快速冷至-38℃～-40℃，2～3小时，逐步缓慢升温至35℃～45℃(约需12小时)。塞紧盖子，取出制品，扎盖、包装、检验、合格。可制得1000支200mg之规格的丹红冻干粉针。
实施例5丹红冻干粉针，配方丹参提取物30g红花色素 40g葡萄糖100g工艺同前，可制得1000支70mg之规格的丹红冻干粉针。
实施例6丹红冻干粉针，配方丹参提取物10g红花色素 8g山梨醇50g工艺在1万级的条件下，将合格的药物和辅料一起溶于注射用水中，经脱色等处理后，加入注射用水稀释至所需体积1000ml，过滤，滤液经过滤纸及0.4μm的滤膜粗滤等处理后，在100级的条件下，用0.2μm以下的滤膜过滤，精滤液送入分装机，按每支1ml分装，盖上带槽的盖子，送入冷冻真空干燥机，快速冷至-38℃～-40℃，2-3小时，逐步缓慢升温至35℃～45℃(约需10小时)，塞紧盖子，取出制品，扎盖、包装、检验、合格，制得1000支18mg之规格的丹红冻干粉针剂。
实施例7丹红冻干粉针，配方丹参提取物5g红花色素 10g甘露醇100g工艺工艺基本同前，可制得1000支15mg之规格的丹红冻干粉针。
实施例8丹红冻干粉针，配方丹参提取物 87g红花色素 5gEDTA-Na30g工艺工艺基本同前，可制得1000支92mg之规格的丹红冻干粉针。
实施例9丹红冻干粉针，配方丹参提取物 9g红花色素 182g葡萄糖 100g工艺工艺基本同前，可制得1000支200mg之规格的丹红冻干粉针。
本发明提供的丹红冻干粉针剂的，本发明经实验证明一、稳定性好在常温下丹红冻干粉针剂放置8年(注射液保质期1.5年)，产品稳定可靠，各项指标均合格，完全符合要求；二、活血化瘀效果稳定可靠丹红粉针剂和注射液比具有更好、更稳定的活血化瘀作用；三、安全急性毒性证明丹红粉针和注射液的毒性相当。
权利要求
1.一种丹红冻干粉针剂，其特征在于由下列质量百分比的原料制成丹参红花提取物(有效成分) 15-75％注射剂用药用辅料 25-85％其中，丹参红花提取物的质量百分比为丹参提取物5-95％，红花提取物5-95％。
2.根据权利要求1所述的丹红冻干粉针剂，其特征在于所述丹参提取物为丹参经过50-87％乙醇浸提、处理后，得到含丹参素、咖啡酰酯、丹参酮主要有效成分为25-73％的提取物。
3.根据权利要求1所述的丹红冻干粉针剂，其特征在于所述红花提取物为红花黄色素，红花红色素，或两者混合物的活性成分，并为市售产品。
4.根据权利要求1所述的丹红冻干粉针剂，其特征在于所述注射剂用药用辅料选用甘露醇、氨基酸、EDTA-Na、葡萄糖、山梨醇中的一种或几种。
全文摘要
本发明提供一种丹红冻干粉针剂，其特征在于由下列质量百分比的原料制成丹参红花提取物(有效成分)15－75％，注射剂用药用辅料25－85％，其中，丹参红花提取物的质量百分比为丹参提取物5－95％，红花提取物5－95％。它真正综合了丹参的改善血液循环的血流动力学，降低血液粘度，降低血脂以及红花的活血通经，散瘀止痛等优点，且成分清楚，配方合理，质量易控制等，尤其是产品稳定性得到意想不到的提高，是现有丹红注射液的5倍之多，因此，是治疗或改善因血液系统或心脑血管变化而引起的疾病或功能失调，且综合疗效高的理想药物。
文档编号A61P3/00GK1836688SQ20051001070
公开日2006年9月27日 申请日期2005年3月23日 优先权日2005年3月23日
发明者任杨帆 申请人:云南一尧科技开发有限公司